트라벡테딘

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 화학요법 사용 경험이 있는 의사의 감독 하에 투여되어야 한다. 이 약의 사용은 세포독성 약물 투여에 전문성이 있는 의료진에 국한되어야 한다.

이 약의 권장용량은 1.5 mg/m 2 체표면적으로, 24시간 동안 정맥주입한다. 중심정맥을 통한 투여가 강력히 권장된다. 1회 투여를 1주기로 정의하고, 각 주기 당 3주의 간격을 둔다.

모든 환자는 이 약 투여 30분 전, 구토 예방 및 간 보호 효과를 위하여 코르티코스테로이드제(예, 덱사메타손 20 mg 정맥투여)로 전처치 한다. 항구토제를 추가적으로 투여하는 것이 필요할 수 있다.

이 약의 투여를 위해서는 다음 기준이 요구된다:

­ 절대호중구수 ≥ 1500/mm 3

­ 혈소판수 ≥ 100000/mm 3

­ 빌리루빈 ≤ 정상상한치 (ULN)

­ 알칼리성 포스파타제 (Alkaline phosphatase) ≤ 2.5xULN (증가가 뼈에 의한 것일 수 있다면, 간의 동종효소 5-뉴클레오티드가수분해효소 또는 GGT를 고려한다).

­ 알부민 ≥ 25 g/l

­ 알라닌 아미노기전이효소 (ALT) 및 아스파르트산 아미노기전이효소 (AST) ≤ 2.5xULN

­ 크레아티닌 청소율 ≥ 30 ml/min

­ 크레아틴 포스포키나제 (Creatine phosphokinase : CPK) ≤ 2.5xULN

­ 헤모글로빈 ≥ 9 g/dl

위와 같은 기준은 다음 주기를 시작할 때에도 충족되어야 한다. 그렇지 않으면, 기준이 충족될 때까지 투여를 최대 3주까지 연기해야 한다. 3주 이후에도 기준이 만족되지 않을 경우, 치료의 중단을 고려하여야 한다.

혈액학적 변수인 알칼리성 포스파타제, 빌리루빈, CPK 및 아미노기전이효소(AST, ALT)의 추가적인 모니터링은 치료의 처음 2주기 동안은 매주, 이후 주기 동안은 치료 사이에 적어도 1회 실시해야 한다.

등급 3-4의 이상반응이 나타나지 않고 환자가 재치료 기준을 만족한다면 모든 주기 동안 같은 용량을 투여해야 한다.

치료 중 용량 조절

재치료 시, 환자들은 위에서 정의한 치료 전 기준에 적합하여야 한다. 주기 사이에 다음 이상반응들 중 한 가지라도 나타날 경우, 이후 주기부터는 용량을 1.2 mg/m 2 으로 감소시켜야 한다:

­ 500/mm 3 미만이 5일 이상 지속되거나 열 또는 감염이 동반된 호중구감소증

­ 25000/mm 3 미만의 혈소판감소증

­ 정상상한치(ULN) 초과의 빌리루빈의 증가 및/또는 2.5xULN 초과의 알칼리성 포스파타제

­ 21일까지 회복되지 않는 2.5xULN 초과의 AST 또는 ALT의 증가

­ 기타 등급 3 또는 4의 이상반응 (예, 오심, 구토, 피로 등)

한번 이상반응으로 인해 용량을 감소시키면, 이후의 주기에서는 용량 증가가 권장되지 않는다. 만약 임상적인 치료효과를 나타내는 환자에서 이후 주기에 이와 같은 이상반응이 재발한다면, 용량을 1 mg/m 2 으로 더 감소시킬 수 있다. 용량 감소가 더 요구되는 경우에는 치료 중단이 고려되어야 한다.

정맥 내 주입을 위한 준비

적절한 무균 기술을 이용해야 한다. 이 약은 주입 전에 세포독성 약물의 취급에 대한 적절한 절차에 따라 조제되고 희석되어야 한다. 아래 안내된 의약품 외에는 조제 및 희석에 사용하지 않는다.

1 mg의 이 약을 함유한 각 바이알을 20 ml의 멸균 주사용수로 조제한다. 얻어진 용액의 농도는 0.05 mg/ml이고, 단회 사용만 가능하다.

조제방법

주사기를 이용하여 20 ml의 멸균 주사용수를 바이알에 주입한다. 완전히 용해될 때까지 바이알을 흔든다. 조제된 용액은 투명하고, 무색 또는 약간 황색을 띠는 용액이며, 본질적으로 눈에 보이는 입자가 없어야 한다.

이 조제된 용액은 0.05 mg/ml의 이 약을 함유하고 있으며, 추가적인 희석이 필요하고, 단회 사용만 가능하다.

희석방법

조제된 용액은 0.9% 염화나트륨주사액 또는 5% 포도당주사액으로 희석해야 한다. 필요한 주입량은 다음과 같이 계산한다:

BSA = 체표면적(body surface area)

투여가 중심정맥으로 이루어지는 경우, 적절한 양의 용액을 바이알에서 취한 후, 500 ml 희석액(0.9% 염화나트륨주사액 또는 5% 포도당주사액)이 들어있는 주입백 (infusion bag)에 가한다.

중심정맥접근이 불가능하고 말초정맥을 사용해야 하는 경우에는 조제된 용액을 1000 ml 이상의 희석액(0.9% 염화나트륨주사액 또는 5% 포도당주사액)이 들어있는 주입백에 가해야 한다.

투여 전에 주사액을 육안으로 살펴서 입자가 있는지 본다. 주입할 준비가 되면, 즉시 주입을 시작한다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 간장애

환자들은 이 약으로 치료를 시작하기 위해 간기능 변수에서 특정 기준을 만족해야 한다. 간장애에 의해 이 약에 대한 전신노출이 증가되고 따라서 간독성의 위험이 증가될 수 있기 때문에, 임상적으로 유의한 간질환을 갖고 있는 환자들은 철저하게 모니터링하고 필요한 경우 용량을 조절해야 한다. 주기를 시작할 때에 빌리루빈 수치가 증가된 환자는 이 약으로 치료해서는 안 된다.

2) 간기능 검사 이상

아스파르트산 아미노기전이효소(AST)와 알라닌 아미노기전이효소(ALT)의 가역적인 급성 증가가 이 약을 투여한 환자에서 보고되었다. 주기 중간에 AST, ALT 및 알칼리성 포스파타제가 증가된 환자는 용량감소가 필요할 수 있다. 주기를 시작할 때에 빌리루빈 수치가 높은 환자에서는 이 약으로 치료해서는 안 된다.

3) 신장애

치료 전과 치료 중, 크레아티닌 청소율을 모니터링해야한다. 이 약은 크레아티닌 청소율이 30 ml/min 미만인 환자에서는 사용할 수 없다.

4) 골수억제

이 약을 투여받는 환자를 대상으로 한 임상시험에서 3-4 등급의 혈액학적 검사이상(호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈)이 보고되었다.

감별계산과 혈소판계산을 포함한 전혈구수(full blood cell count)는 치료 전과 처음 두 주기 동안은 매주, 그 이후로는 주기 사이에 1 회 수행되어야 한다. 필요할 경우 적극적인 보조치료법을 즉시 시작해야 한다. 혈액학적 독성 발생시 집락자극인자(Colony stimulating factors)가 투여될 수 있다.

5) 횡문근융해증과 중증의 CPK 증가(> 5 x ULN)

신부전, 횡문근융해증 및 기타 근육 관련 독성(근염, 근무력증)과 관련한 중증의 CPK 수치상승(Grade 3-4)이 보고되었다. 이러한 환자들 중, 횡문근융해증과 신부전으로 인해 치명적인 결과가 있었다.

횡문근융해증은 보통 골수독성, 중증의 간기능 검사 이상 또는 신부전과 함께 나타난다. 따라서, 치료기간과 재치료 전에 치료지침을 엄수하여 CPK 를 주의 깊게 모니터링 해야 한다. 이 약은 CPK 가 정상상한치의 2.5 배를 초과하는 환자에서는 사용하면 안 된다. 횡문근융해증이 발생하면, 지시된 바에 따라 비경구적 수분공급, 소변 알칼리화, 투석과 같은 보조치료를 즉시 시행해야 한다. 이 약의 투여는 환자가 완전히 회복될 때까지 중단해야 한다. 횡문근융해증과 관련된 약물(예, 스타틴류)을 이 약과 동시에 투여하면, 횡문근융해증의 위험이 증가될 수 있기 때문에 주의해야 한다.

6)알레르기 반응

시판 후 경험 중, 이 약의 투여와 관련하여 아주 드문 사망 사례의 발생을 포함한, 과민 반응의 사례들이 드물게 보고되었다.

2.다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 임부, 수유부

2) 이 약의 성분에 과민성인 환자

3) 활동성인 중대한 감염 또는 조절되지 않는 감염이 있는 환자

4) 황열백신과 함께 투여하는 경우

3.이상반응

아래 보고된 이상약물반응은 유효한 이상반응 정보를 종합적으로 평가하여 이 약의 사용과 타당하게 연관되었다고 판단된 이상반응이다. 각각의 사례와 이 약과의 인과관계를 충분하게 규명할 수는 없다. 또한 임상연구는 다양한 조건 하에 수행되었기 때문에, 본 임상연구에서 관찰된 이상약물반응의 비율을 또 다른 약물의 임상연구에서 관찰된 비율과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 사용될 때 나타날 비율을 의미하지 않을 수 있다.

매우 흔한 이상반응 (≥20%) 은 빈혈, ALT/AST의 증가, 백혈구감소증, 호중구감소증, 오심, 피로, 혈중 알부민 감소, 혈중 알칼리성 포스파타제 증가, 혈소판감소증, 구토, 혈중 크레아티닌 증가, 변비, 식욕감소, 혈중 크레아티닌 포스포키나제 증가, 설사, 호흡곤란, 두통, 발열이었다. 치명적인 이상반응은 환자의 2.3 %에서 발생하였다. 그들은 때때로 골수억제 및 발열성 호중구감소증 (일부는 패혈증을 수반), 간 기능 장애, 신장 또는 여러 장기 부전, 횡문근융해증을 포함한 반응들이 복합적으로 나타난 결과였다.

표 1-임상시험(2 상 및 3 상) 에서 추천된 용법 [1.5 mg/m 2 , 3 주마다 24 시간 주입 (24-h q3wk)]으로 투여했을 때 1% 이상의 환자에서 보고된 이상반응

신체기관계모든등급독성등급

이상반응N=755 %3등급 %4등급 %3-4등급 %

혈액 및 림프계 장애

빈혈* (N=754)96.316.3016.3

백혈구감소증* (N=648)77.927.611.038.6

호중구감소증* (N-709)73.826.422.448.8

혈소판감소증* (N=753)50.57.210.017.1

발열성호중구감소증3.83.40.33.7

림프구감소증4.51.90.12.0

검사수치이상

알라닌아미노전이효소 증가* (N=754)92.634.93.438.3

아스파르트산 아미노전이효소 증가* (N=753)89.023.21.925.1

혈중 알칼리성 포스파타제 증가* (N=753)62.91.901.9

혈중 알부민 감소* (N=669)62.84.304.3

혈중 크레아티닌 증가* (N=752)42.43.20.84.0

혈중 크레아티닌 포스포키나제 증가* (N=597)31.32.82.85.7

혈중 빌리루빈 증가* (N=754)19.41.70.11.9

체중감소8.10.100.1

감마-글루타밀전이효소치증가1.91.10.11.2

위장관 장애

오심73.87.00.17.2

구토44.46.40.56.9

변비35.90.70.30.9

설사26.21.301.3

복통16.23.30.33.6

소화불량6.2000

구내염6.10.100.1

상복부통증5.00.300.3

일반적인 장애 및 투여부위 상태

피로65.08.50.89.3

발열20.40.40.30.7

말초부종19.60.800.8

무력증8.61.501.5

투여부위 반응8.50.900.9

부종3.60 …

전문의약품 (처방 필요) (1)