티사젠렉류셀

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 치료에 적합한 의료기관에서만 투여되어야 한다. 이 약은 혈액암의 치료에 경험이 있고 이 약의 투여 및 치료 환자 관리에 대해 교육을 받은 의사의 지시 하에 투여가 시작되고 감독되어야 한다. 사이토카인 방출 증후군이 발생할 경우 사용하기 위한 환자 당 최소 2회 용량의 토실리주맙 및 응급 장비가 이 약의 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료 센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구비할 수 있어야 한다.

• 반드시 환자 본인에게만 사용해야 한다.

• 정맥 내 투여만 가능하다. 백혈구 제거 필터는 사용되지 않아야 한다.

• 단회 치료이다.

이 약은 제조 및 출하에 보통 3-4주 정도 소요된다.

1. 권장 용량

이 약은 단회 치료로서 제공된다.

<B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)>:

• 50 kg 이하 환자: 체중(kg) 당 0.2 - 5.0 x 10 6 CAR-양성 생존 T세포

• 50 kg 초과 환자: (체중 비보정) 0.1 - 2.5 x 10 8 CAR-양성 생존 T세포

<미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL) 및 소포성 림프종 (FL)>:

• (체중 비보정) 0.6 - 6.0 x 10 8 CAR-양성 생존 T세포

2. 치료-전 전처치 (림프구 제거 화학요법)

림프구 제거 화학요법을 시작하기 전에, 이 약을 투여하는 것이 가능한지 반드시 확인해야 한다.

B세포 ALL 및 DLBCL 환자의 경우, 림프구 제거 화학요법을 완료하고 2-14일 후에 이 약을 주입하는 것이 권장된다. FL 환자의 경우, 림프구 제거 화학요법을 완료하고 2-6일 후에 이 약을 주입하는 것이 권장된다.

주입 전 1주일 이내에 백혈구 수가 1,000 cells/ L미만을 보이는 등 환자가 상당한 혈구감소증을 경험하는 경우 림프구 제거 화학요법이 생략 될 수 있다.

만일 림프구 제거 화학요법 완료와 이 약의 투여 사이의 간격에 4주 이상의 지연이 있고 WBC 수가 >1,000 cells/ L인 경우, 환자는 이 약을 투여 받기 전에 림프구 제거 화학요법을 재 실시해야 한다.

림프구 제거 화학요법의 권장 요법은 다음과 같다.

<B 세포 급성 림프성 백혈병 (ALL)>:

• 플루다라빈 (30 mg/m 2 4일간 매일 정맥내 투여) 및 시클로포스파미드 (플루다라빈 첫 용량투여와 함께 시작하여 500 mg/m 2 2일간 매일 정맥내 투여)

만일 환자가 이전에 시클로포스파미드 투여 시 4등급 출혈성 방광염을 경험하였거나 림프구 제거 화학요법 직전에 실시된 시클로포스파미드 포함 요법에 불응성으로 확인되었을 경우에는 다음의 요법을 사용해야 한다:

• 시타라빈 (500 mg/m 2 2일간 매일 정맥내 투여) 및 에토포시드 (시타라빈 첫 용량 투여와 함께 시작하여 150 mg/m 2 3일간 매일 정맥내 투여)

<미만성 거대 B세포 림프종 (DLBCL) 및 소포성 림프종(FL)>:

• 플루다라빈 (25 mg/m 2 3일간 매일 정맥내 투여) 및 시클로포스파미드 (플루다라빈 첫 용량투여와 함께 시작하여 250 mg/m 2 3일간 매일 정맥내 투여)

만일 환자가 이전에 시클로포스파미드 투여 시 4등급 출혈성 방광염을 경험하였거나 림프구 제거 화학요법 직전에 실시된 시클로포스파미드 포함 요법에 불응성으로 확인되었을 경우에는 다음의 요법을 사용해야 한다:

• 벤다무스틴 (90 mg/m 2 2일간 매일 정맥내 투여)

3. 주입 전 안전성 모니터링

이 약의 치료와 관련된 위험으로 인해, 환자가 주입 전 다음의 상태일 경우, 회복될 때까지 이 약의 투여를 보류해야 한다.

• 선행 화학요법에서 해소되지 않은 중대한 약물이상반응 (특히, 폐 반응, 심장 반응, 또는 저혈압)

• 조절되지 않은 활동성 감염

• 활동성 이식편대 숙주 질환(GVHD)

• 림프구 제거 화학요법 실시 후, 백혈병 부담의 유의한 임상적 악화 또는 림프종의 급격한 진행

4. 투여 방법

1) 예비 투약: 잠재적 급성 주입 반응을 최소화하기 위하여 이 약 주입 전 약 30-60분 이내에 아세트아미노펜 및 디펜히드라민 또는 다른 H1 항히스타민제를 예비 투약하는 것이 권장된다. 전신 코르티코스테로이드의 예방적 사용은 이 약의 활성을 간섭할 수 있으므로 투여하지 않아야 한다.

2) 주입 전 임상적 평가

안전성 위험 요인이 있는 특정 환자에서는 이 약의 치료를 미루어야 한다.

3) 주입 후 모니터링

• 환자에게 이 약 주입 후, 사이토카인 방출 증후군, 신경계 사건, 및 기타 독성의 징후 및 증상에 대해 최소 첫 일주일 동안2-3회 모니터링해야 한다. 사이토카인 방출 증후군 및/또는 신경계 사건의 첫 징후 및 증상이 나타나면 의사는 환자의 입원을 고려해야 한다.

• 환자에게 이 약 주입 후 최소 4주 동안은 적합성을 승인 받은 치료 센터 인근 (2시간 거리) 에 머무를 것을 권고해야 한다.

4) 주입 준비

환자 신원 확인: 이 약 주입 전, 환자의 신원이 주입백에 기재된 환자 신원 정보와 일치하는지 반드시 확인하여야 한다.

주입백 점검 및 해동: 이 약의 해동시점 및 주입 시점은 잘 조절되어야 한다. 주입 시작 시간을 먼저 확정하고, 환자가 준비되었을 때 이 약을 주입할 수 있도록 해동 시간을 조절해야 한다. 주입백은 누출 시 유출을 방지하고, 해동 중 포트 오염을 막기 위해 두 번째 백 안에 넣어져 있어야 한다. 해동 전에 주입백들이 깨지거나 균열이 있는지 점검한다. 이 약은 수조 또는 건식 해동 방법을 이용하여 주입백 안에 얼려져 있는 상태가 보이지 않을 때까지 37° C에서 해동해야 한다. 주입백을 해동 장치에서 즉시 꺼내야 하며, 해동이 완료된 후에는 37°C에 보관하면 안 된다.

이 약이 해동되고 상온 (20 - 25°C)에 있게 되면, 제품의 생존율(viability)을 최대로 유지하기 위하여 주입 도중 중지 시간을 포함해 30분 이내에 주입해야 한다. 치료 용량으로 1개 이상의 주입백이 필요한 경우, 첫 번째 백의 내용물이 안전하게 주입될 때까지 두 번째 백을 해동해서는 안된다. 이 약의 주입백에 파손 또는 누출이 있는 것으로 보이는 경우, 이를 주입해서는 안되며, 절차에 따라 폐기해야 한다.

해동된 주입백에 세포 덩어리가 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 사이토카인 방출 증후군 (Cytokine Release Syndrome, CRS)

생명을 위협하는 사건 또는 치명적 사건을 포함하여 사이토카인 방출 증후군이 이 약 주입 후 빈번히 발생하였다. 거의 모든 경우에, 사이토카인 방출 증후군의 발생 시기는 소아 및 젊은 성인 B세포 급성 림프성백혈병 환자에서 이 약 주입 후 1 – 10일 (중앙값 3일) 사이, 성인 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서는 이 약 주입 후 1 – 9일 (중앙값 3일) 사이였으며, 성인 소포성 림프종 환자에서는 이 약 주입 후 1 – 14일 (중앙값 4일) 사이였다. 사이토카인 방출 증후군의 해소에 걸린 시간의 중앙값은 B 세포 급성 림프성백혈병 환자에서 8일이었고 거대 B세포 림프종 환자에서 7일, 소포성 림프종 환자에서 4일이었다.

사이토카인 방출 증후군의 징후 및 증상에는 고열, 저혈압, 저산소증, 호흡곤란, 빈호흡, 빈맥, 피로, 두통, 경직, 근육통, 관절통, 오심, 구토, 설사, 발한, 발진 및 식욕부진이 포함된다. 심장 기능부전 및 신장 기능부전, 그리고AST 상승, ALT 상승또는 총 빌리루빈 상승을 동반한 간 손상을 비롯한 장기 기능이상 또한 관찰될 수 있다. 추가로, 사이토카인 방출 증후군이 있는 상황에서 낮은 피브리노겐 수준을 동반한 파종성 혈관내 응고(DIC), 모세관 누출 증후군(CLS), 대식세포 활성화 증후군(MAS), 및 혈구 탐식성 림프조직구증(HLH)이 발생할 수 있다. 발열을 포함한 이들 사건의 징후 또는 증상에 대해 환자를 면밀히 모니터링해야 한다.

<사이토카인 방출 증후군(CRS)의 관리>

이 약으로 치료받은 환자는 CRS 합병증의 위험을 줄이거나 관리하기 위해 코르티코스테로이드 기반 요법 병행 또는 단독 항인터루킨-6 기반 치료(예, 토실리주맙)를 받을 수 있다. CRS 관리 전략은 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 시행될 수 있다. 환자 당 최소 2회 용량의 토실리주맙이 이 약 주입 전에 현장에 반드시 준비되어 있어야 한다. 치료 센터는 토실리주맙 추가 용량을 적시에 구할 수 있어야 한다. 티사젠렉류셀은 토실리주맙 및 코르티코스테로이드 투여 후에 계속하여 확장 및 지속된다. 의학적으로 유의한 심장 기능이상이 있는 환자는 중환자 기준으로 관리되어야 한다; 심초음파 검사 등의 조치가 고려되어야 한다. 이 약과 관련된 사이토카인 방출 증후군의 관리에 종양 괴사 인자 길항제(항TNF약제)는 권장되지 않는다.

중증 CRS 위험 요인: 소아 및 젊은 성인 B세포 급성림프성백혈병 환자에서 중증 CRS의 위험요인은, 이 약 주입 전 높은 종양 부담이 있거나, 림프구 제거 화학요법 이후 조절되지 않거나 가속화된 종양 부담, 활동성 감염, 또는 이 약 주입 후 조기 발생한 발열 또는 CRS이다. 이약 주입 전 높은 종양 부담은 성인 DLBCL 환자에서도 중증 CRS 발생의 위험 요인으로도 확인되었다.

소아 및 젊은 성인 B세포 ALL 환자에서 이 약을 투여하기 전에, 환자의 종양 부담을 낮추고 조절하기 위해 노력해야 한다.

모든 효능 효과 적응증에서, 감염에 대해 적절한 예방 및 치료적 처치가 제공되어야 하며, 기존 감염 모두에 대해 완전히 해소되어야 한다. 감염은 CRS 도중 발생할 수도 있으며 치명적 사건의 위험을 증가시킬 수 있다.

2) 신경계 독성

이 약 사용 시 신경계 독성 (면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(ICANS)으로 알려진), 특히, 뇌병증의 징후 및 증상, 혼돈 상태, 또는 섬망 등이 발생할 수 있으며, 중증이거나 생명을 위협할 수 있다. 기타 증상으로 의식 수준 저하, 발작, 실어증, 및 발화 장애가 있다. 신경계 독성 대다수가 이 약 주입 후 8주 이내에 발생하였으며 일시적이었다. 이 약 주입 후 첫 번째 신경계 사건 발생에 걸린 시간의 중앙값은 B세포 ALL에서 8일이었고 DLBCL에서 6일, FL에서 9일이었다. 해소에 걸린 기간의 중앙값은 B세포 ALL에서 7일이었고 DLBCL에서 13일, FL에서 2일이었다.

신경계 사건은 CRS와 동시에 발생하거나, CRS 해소 후에 발생하거나, CRS 없이도 발생할 수 있다.

신경계 사건에 대해 환자를 모니터링해야 한다. 이 약으로 치료받은 환자는 ICANS를 포함하는 신경계 독성의 위험을 줄이거나 관리하기 위해 가장 최신의 적절한 가이드라인에 따라 지지요법을 받을 수 있다.

3) 이차 악성 종양

이 약으로 치료받은 환자에서 이차 악성종양이 발생할 수 있다. 이 약을 포함한 BCMA 및 CD19 유도 유전자 변형 자가 T세포 면역요법으로 혈액암을 치료한 후 T세포 악성종양이 발생했다. CAR 양성 종양을 포함한 성숙 T세포 악성종양은 주입 후 몇 주 내에 나타날 수 있으며 치명적인 결과를 초래할 수 있다. 환자는 T세포 기원을 포함한 이차 악성종양에 대해 평생 모니터링 되어야 한다. 이차 악성종양이 발생한 경우, 담당 의사에게 알려 검사를 위한 샘플 수집 등 안내를 받아야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분(디메틸설폭시드 또는 덱스트란40)에 과민반응이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염 및 열성 호중구 감소증

조절되지 않는 활동성 감염이 있는 환자는 감염이 해소되기 전까지 이 약의 치료를 시작해서는 안된다. 이 약의 주입 전에 감염 예방 치료는 이전의 면역억제 정도에 기반하여 표준 진료지침을 따라야 한다.

생명을 위협하는 감염 또는 치명적 감염을 비롯하여 중대한 감염이 이 약 주입 후 발생하였다. 감염의 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 적절히 치료해야 한다. 적절하게, 이 약 치료 전과 치료중에 예방적 항생제 투여를 실시하고 추적 검사를 이용해야 한다. 감염은 병발한 CRS의 경과 및 관리를 복잡하게 하는 것으로 알려져 있다. 면역억제 환자에서 중추 신경계의 기회 감염이 보고되었으며, 일부 사례에서는 늦게 발병하는 경우(존 커닝햄 바이러스(John Cunningham virus) 재활성화로 인한 진행 다초점 백색질 뇌증 포함)도 보고되었다. 신경학적 이상사례를 보이는 환자에게 적절한 진단 평 …

전문의약품 (처방 필요) (1)