페메트렉시드이나트륨2.5수화물

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 항암 화학 요법에 대한 자격을 갖춘 의사의 감독 하에 투여되어야 한다. 이 약은 사용상의 주의사항의 8.적용상의 주의 항에 따라 준비하여야 한다

1. 시스플라틴과 병용요법

비소세포폐암 및 악성 흉막 중피종 : 이 약의 권장 용량은 500mg/m 2 (체표면적)으로 각 21일 주기 중 제1일에 10분 동안 정맥내 주입으로 투여한다. 시스플라틴의 권장 용량은 75mg/m 2 (체표면적)으로 각 21일 주기중 제1일에 이 약의 주입을 완료하고, 약 30분 후 2시간에 걸쳐 정맥내 주입으로 투여한다. 환자들은 시스플라틴 투여 전 및/또는 후에 적절한 항구토 치료와 수액 보충(hydration)을 받아야 한다.

2. 단독요법

비소세포폐암 : 이 약의 권장 용량은 500 mg/m 2 (체표면적)으로 각 21일 주기중 제1일에 10분 동안 정맥내 주입으로 투여한다.

3. 투여전 주의사항 (premedication regimen)

1) 피부 반응의 발생과 중증도를 줄이기 위해, 이 약 투여 전일, 당일, 다음 날 코르티코스테로이드를 투여한다. 코르티코스테로이드는 1일 2회 경구투여 하는 덱사메타손 4 mg과 동등해야 한다.

2) 독성을 줄이기 위해, 이 약으로 치료를 받는 환자는 비타민 보충제도 투여 받아야 한다. 경구용 엽산 또는 엽산(350-1000 마이크로그램)을 함유한 종합 비타민을 매일 투여해야 한다. 이 약 초회 투여 전 7일 동안 최소한 5회 엽산을 복용해야 하며, 치료 전체 기간과 이 약 최종 투여 후 21일 동안 복용을 지속해야 한다.

3) 이 약 초회 투여 전 1주 이내에 1회, 그 후로는 매 3주기마다 1회씩, 비타민 B 12 (1000 마이크로그램) 근육 주사를 맞아야 한다. 3주기마다 맞는 비타민 B 12 주사는 이 약 투여와 같은 날 주사할 수 있다.

4. 모니터링

이 약을 투여하는 환자는 투여 전에 differential white cell count (WCC)와 혈소판 수치를 포함하여 전혈구 수(complete blood count)를 모니터링해야 한다. 각각의 화학요법을 투여하기 전에 혈액 화학 검사를 수집하여 신기능과 간 기능을 평가해야 한다. 어떤 화학 요법 주기든지 시작하기 전에는 환자는 다음 조건을 만족해야 한다.

절대 호중구 수(Absolute Neutrophil Count (ANC))≥ 1500 cells/mm3

혈소판≥ 100,000 cells/mm3

크레아티닌 클리어런스≥ 45 ml/min

총빌리루빈≤ 정상 상한의 1.5배

Alkaline phosphatase (AP), aspartate transaminase (AST 혹은 SGOT), alanine transaminase (ALT 혹은 SGPT)≤ 정상 상한의 3배 ≤정상 상한의 5배* (* 간종양이 있는 경우)

5. 용량 조절

그 다음 주기를 시작할 때, 용량 조절은 이전 주기의 최저 혈액학 수치 또는 최대 비혈액학 독성에 기초해야 한다. 충분한 회복 시간을 갖기 위해 치료를 연장할 수 있다. 환자가 회복되면 페메트렉시드 단독 요법 혹은 시스플라틴과 병용요법에 적용할 수 있는 표 1, 2, 3 지침을 사용하여 치료를 다시 시작한다.

표 1 – 페메트렉시드(단독 요법 혹은 병용요법)와 시스플라틴을 위한 용량 조절표 – 혈액 독성

최저 ANC < 500 /mm3 및 최저 혈소판 ≥ 50,000 /mm3이전 용량의 75 % (페메트렉시드와 시스플라틴 모두)

최저 ANC와 상관 없이 최저 혈소판 < 50,000 /mm3이전 용량의 75 % (페메트렉시드와 시스플라틴 모두)

최저 ANC와 상관 없이 최저 혈소판 < 50,000 /mm3 및 출혈a이전 용량의 50 % (페메트렉시드와 시스플라틴 모두)

a 이러한 기준은 CTC 2등급 이상의 출혈에 대한 National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0을 만족하는 것이다

환자가 3등급 이상의 비혈액학 독성(신경 독성 제외)을 나타낼 경우 해당 환자의 치료 전 수치 또는 그 이하로 떨어져 회복될 때까지 페메트렉시드 투여를 보류해야 한다. 치료는 표 2 지침에 따라 재개해야 한다.

표 2 – 페메트렉시드(단독 요법 혹은 병용 요법)와 시스플라틴 용량 조절표– 비혈액학 독성 a, b

페메트렉시드 용량 (mg/m2)시스플라틴 용량 (mg/ m2)

점막염을 제외한 모든 3, 4등급 독성이전 용량의 75 %이전 용량의 75 %

(등급과 상관 없이) 입원을 요하는 모든 설사 또는 3, 4 등급의 설사이전 용량의 75 %이전 용량의 75 %

3, 4 등급 점막염이전 용량의 50 %이전 용량의 100 %

a National Cancer Institute Common Toxicity Criteria (CTC)

b 신경 독성 제외

신경 독성의 경우, 페메트렉시드와 시스플라틴의 권장 용량 조절 방법이 표3에 나와 있다. 3, 4 등급 신경 독성이 관찰된 경우 환자는 치료를 중단해야 한다.

표 3 – 페메트렉시드(단독 요법 혹은 병용 요법)와 시스플라틴의 용량 조절 – 신경 독성

CTC* 등급페메트렉시드 용량 (mg/ m2)시스플라틴 용량 (mg/ m2)

0-1이전 용량의 100%이전 용량의 100%

2이전 용량의 100%이전 용량의 50%

* Common Toxicity Criteria (CTC)

2회 감량 후 3, 4 등급의 혈액학 또는 비혈액학 독성을 경험하거나 3, 4 등급 신경 독성이 관찰될 경우 즉시 페메트렉시드 치료를 중단해야 한다.

고령자에 대한 투여 : 임상 시험에서 65세 이상 환자가 65세 미만 환자에 비해 이상 반응 위험이 증가하지는 않았다. 전체 환자에 대해 권장되는 감량 이외의 용량조절은 필요하지 않다.

소아와 청소년에 대한 투여 : 이 약은 18세 미만 환자에 대한 안전성과 유효성이 확립되어 있지 않으므로 해당 환자군에 대해서는 권장되지 않는다.

신장애 환자에 대한 투여 (Standard Cockcroft and Gault formula or Glomerular Filtrat …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 경우에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 부형제 성분에 대해 과민증 환자

2) 황열병(yellow fever) 백신의 동시 접종

2. 경고 및 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약은 호중구감소증, 혈소판감소증, 빈혈 등에서 입증되듯이 골수기능을 억제할 수 있다. 골수 억제는 일반적으로 용량 제한적인 독성(dose-limiting toxicity)이다. 치료기간 동안 환자에게 골수 억제에 대하여 모니터링해야 하고, 절대 호중구수가 (absolute neutrophil count (ANC))가 1500 cells/mm3이상으로 돌아가고 혈소판 수치가 100,000 cells/mm3이상으로 회복될 때까지 이 약을 투여해서는 안된다. 다음 주기에서, 감량은 이전 주기에 나타난 최저 ANC와 혈소판 수치, 그리고 최대 비혈액학 독성을 바탕으로 한다.

2）3상 중피종 시험에서 엽산과 비타민 B12 를 전투여했을 경우 전반적으로 독성이 감소했고, 호중구감소증, 발열성 호중구감소증, 3/4 등급 호중구 감소증으로 인한 감염과 같은 3/4 등급 혈액학, 비혈액학 독성이 감소했다. 따라서, 치료 관련 독성을 줄이기 위한 예방 조치로서 엽산과 비타민 B12 를 복용하도록 지도해야 한다.

3) 코르티코스테로이드를 전투여하지 않은 환자에서 피부 반응이 보고되었다. 덱사메타손(혹은 그와 동등한)으로 전투여할 경우 피부 반응의 발생과 중증도가 감소될 수 있다.

4) 크레아티닌 클리어런스가 45 ml/min 미만인 환자에 대하여 충분한 환자수로 연구가 되지 않았다. 따라서 크레아티닌 클리어런스가 45 ml/min 미만인 환자에게는 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

5) 경증에서 중등도의 신부전 환자(크레아티닌 클리어런스가 45 - 79 ml/min)는 이부프로펜과 같은 비스테로이드성 항염증제(non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs))와 아스피린(매일 1.3g 이상) 투여를 이 약의 투여 2일 전부터 투여 후 2일 동안 피해야 한다. 경증에서 중등도의 신부전 환자는, 이 약을 투여하기 최소한 5일 전부터 투여 후 최소한 2일 동안은 반감기가 긴 NSAIDs의 투여를 중단해야 한다.

6) 페메트렉시드 단독 요법 또는 다른 화학 요법 제제와 함께 사용시 급성 신부전을 포함하여, 중증의 신장애 발생이 보고되었다. 이러한 증상이 발생한 환자는 대부분 이전에 탈수 또는 기존에 존재하는 고혈압 또는 당뇨병 등 신장애 발생에 대한 위험 요인을 갖고 있었다.

7) 흉막 삼출이나 또는 복수와 같은 3차 공간 체액(third space fluid)이 이 약에 미치는 영향에 대해 완전히 밝혀지지 않았다. 안정된 3차 공간 체액 저류가 있는 31명의 고형암 환자를 대상으로 한 페메트렉시드의 제 2상 시험에서 3차 공간의 체액 저류가 없는 환자와 비교할 때 이 약의 용량-정상화 혈장 농도 또는 청소율에서 차이가 없는 것으로 나타났다. 따라서 이 약 투여 전에 3차 공간 체액을 배액하는 것을 고려해야 하지만, 필수적은 아니다.

8) 시스플라틴과 병용 투여로 인해 위장관계 독성이 나타나 심각한 탈수가 관찰되었다. 따라서 치료 전 및/혹은 치료 후 적당한 항구토 치료와 적절한 수분 공급을 실시해야한다.

9) 심근 경색과 뇌혈관 증상을 포함한 심각한 심혈관계 증상이 이 약 임상시험 기간 동안 드물게 보고되었으며, 주로 다른 세포 독성 제제와 병용투여하였을 때 나타났다. 이러한 증상이 관찰된 환자는 대부분 이전에 이미 심혈관계 위험 요인을 갖고 있었다.

10) 암 환자는 면역 억제 상태가 되기 쉽다. 따라서 약독화 생균 백신(황열병 제외)을 동시에 사용하는 것은 권장되지 않는다.

11) 이 약은 유전적 손상을 입힐 수 있다. 성적으로 성숙한 남성은 치료 기간과 치료 후 6개월까지 아이를 만들지 않도록 권장된다. 피임 조치 혹은 절제가 권장된다. 이 약의 치료는 비가역적 불임을 유발할 수 있으므로 남성은 치료를 시작하기 전 정자 저장에 대한 상담을 구하도록 권장된다.

가임 여성은 이 약을 투여하기 전에 임신 진단 검사를 통해 임신 여부를 확인한다.

가임 여성은 이 약 치료 기간과 치료 종료 후 6개월 까지의 기간 동안 효과적으로 피임해야 한다.

12) 페메트렉시드 치료 전, 치료 동안 또는 치료 후에 방사선 치료를 받은 환자에서 방사선 폐렴 (radiation pneumonitis)의 증례들이 보고되었다. 이러한 환자들에게 특별히 주의를 기울여야 하며 다른 방사선 민감 제제들을 이용할 때 주의를 기울여야 한다. 수 주 또는 몇 년 전에 방사선 요법을 받은 적이 있는 환자에서 방사선 리콜(radiation recall)이 보고되었다.

3. 이상 반응

<흉막 중피종>

아래 표는 시스플라틴과 이 약을 투여하도록 무작위 배정된 중피종 환자 168명과 시스플라틴 단독 요법을 받도록 무작위 배정된 중피종 환자 163명 중 5% 초과에서 보고된 이상 반응의 빈도와 중증도를 나타낸 것이다. 두 군 모두, 이전에 화학 요법을 받은 적이 없는 환자들이었고 엽산과 비타민 B12를 충분히 공급하였다.

기관조직 분류빈도이상 반응*Pemetrexed/cisplatin (N=168)Cisplatin (N=163)

모든 등급의 독성(%)Grade 3-4의 독성(%)모든 등급의 독성(%)Grade 3-4의 독성(%)

혈액 및 림프계 이상매우 흔함호중구/과립구 감소56.023.213.53.1

백혈구 감소53.014.916.60.6

헤모글로빈 감소26.24.210.40.0

혈소판 감소23.25.48.60.0

눈의 이상흔함결막염5.40.00.60.0

위장관계 이상매우 흔함오심82.111.976.75.5

구토56.510.749.74.3

구내염/인두염23.23.06.10.0

식욕부진20.21.214.10.6

설사16.73.68.00.0

변비11.90.67.40.6

흔함소화 불량5.40.60.60.0

전신 이상매우 흔함피로 …

전문의약품 (처방 필요) (7)