케릭스주사(리포좀화한독소루비신염산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 280,568원 (보험코드 646601761)

효능·효과

1. 전이성 유방암 환자로 심장에 위험요소가 있는 경우 단독요법으로 사용한다.

2. 파크리탁셀 또는 백금착제 항암제를 포함하는 화학요법제에 실패한 진행성 난소암의 치료에 사용한다.

3. 이전의 병용 화학요법으로 질환이 계속 진행되거나 과민반응을 보이는 환자에서 AIDS 관련성 카포시 육종

4. 한 가지 이상의 치료를 받은 환자로써, 골수 이식을 이미 받았거나, 골수 이식이 적합하지 않은 진행성 다발성 골수종 환자에게 보르테조밉과의 병용요법으로 사용한다.

용법·용량

이 약은 고유한 약동학적 특성을 보이며, 다른 제형의 독소루비신염산염과 교체하여 사용해서는 안된다. 이 약은 세포독성제(cytotoxic agent)를 전문적으로 다루며, 자격을 갖춘 종양학자의 감독 하에 투여되어야만 한다.

1. 유방암/난소암 환자

환자의 치료반응 및 내약성이 만족스러우면 매 4주마다 한 번씩 50 mg/m 2 의 용량으로 정맥주사한다.

투여량 90 mg 미만일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 250 mL에 희석한다.

투여량 90 mg 이상일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 500 mL에 희석한다.

주입 반응의 위험을 최소화 하기 위해, 최초 투여시 분당 1 mg 이하의 속도로 투약한다. 만일 주입 반응이 없으면, 이후의 투약은 60분 이상에 걸쳐서 주입한다.

주입 반응을 경험하는 환자의 경우, 다음과 같이 주입 방법을 변경한다;

총 용량의 5%를 첫 15분간 천천히 주입한다. 주입 반응이 없으면 그 다음 15분간 주입 속도를 2배로 할 수 있다. 주입반응이 없으면 그 다음 1시간 이상에 걸쳐 총 90분 동안 주입을 완료한다. 이 후의 투약은 60분 이상에 걸쳐서 주입한다.

2. AIDS 관련 카포시 육종환자

독소루비신염산염으로서 20 mg/m 2 을 30분이상에 걸쳐 정맥주사한다. 환자의 치료반응 및 내약성이 만족스러우면 3주 간격으로 반복한다.

이 약의 투여 용량을 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 250 mL에 희석하여 30분 이상에 걸쳐서 정맥주사한다.

3. 다발성골수종 환자

보르테조밉의 3주 치료요법의 4일째에, 이 약 30 mg/m 2 를 보르테조밉의 주입 직후 1시간에 걸쳐 투여한다. 보르테조밉요법은 매 3주마다 1.3mg/m 2 의 용량을 1,4,8,11일째에 투여하는 것이다. 투여는 환자의 치료반응이 만족스럽고 내약성이 좋다면 반복되어야 한다. 4일째 투여시, 의학적인 필요에 따라 2가지 약제의 투여는 48시간까지 연기될 수 있다. 보르테조밉의 투여는 적어도 72시간의 간격이 필요하다.

투여량 90 mg 미만일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 250 mL에 이 약을 희석한다.

투여량 90 mg 이상일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 500 mL에 이 약을 희석한다.

주입 반응의 위험을 최소화 하기 위해, 최초 투여시 분당 1 mg 이하의 속도로 투약한다. 만일 주사 반응이 없으면, 이후의 투약은 60분 이상에 걸쳐서 주입한다. 주사 반응을 경험하는 환자의 경우, 다음과 같이 주사 방법을 변경한다;

총 용량의 5%를 첫 15분간 천천히 주사한다. 주사 반응이 없으면 그 다음 15분간 주사 속도를 2배로 할 수 있다. 주사반응이 없으면 그 다음 1시간 이상에 걸쳐 총 90분 동안 주사를 완료한다.

모든 환자들에 대해서:

만일 환자가 주사 반응의 증상이나 징후를 경험하면, 즉시 주사를 중단하고 적절한 약물(항히스타민 및/또는 속효성 코르티코스테로이드)을 투여한 후 낮은 속도로 다시 주입한다.

이 약을 일시 주사하거나 희석하지 않은 분산제를 주사해서는 안된다. 이 약은 혈전증 및 혈관 밖 유출의 위험을 최소화하고 추가 희석하도록 5% (50 mg/mL) 포도당 정맥 주입의 측면 포트를 통해 주입 라인을 연결시켜 사용할 것을 권장한다. 주입은 말초 정맥으로 하여야 한다. 이 약은 근육내 주사 또는 피하주사로 투여하면 안된다. in-line 필터를 사용하여서는 안 된다.

손발지각이상증후군, 구내염, 혈액학적 독성과 같은 이상 반응을 조절하기 위해 용량을 감량하거나 투여를 지연할 수 있다. 이상반응으로 인해 용량을 조절할 경우 다음 표에 따른다. 다음 표의 독성 등급은 National Cancer Center Institute Common Toxicity Criteria(NCI-CTC)를 따른다.

난소암과 유방암 임상 시험에서 다음의 손발지각이상증후군<표1> 및 구내염<표 2> 증상에 따라 용량을 조절하는 스케쥴을 제공하였다. (권장된 4주의 치료주기의 변형) AIDS 관련 카포시 육종 환자에게서 이러한 독성이 나타날 경우, 비슷한 방법으로 3주 치료 사이클을 조절하는 것을 추천한다.

혈액학적 독성에 관한 <표3>은 난소암과 유방암 환자의 치료를 위한 임상시험만을 근거로 한 용량조절이다. AIDS 관련 카포시 육종 환자에서도 혈액학적 독성은 용량 감소 혹은 투약 중단 혹은 지연을 요할 수도 있다. ANC 수치가 <1,000/mm 3 및/혹은 혈소판 수치 <50,000/mm 3 인 환자의 경우 이 약의 치료를 일시적으로 중단한다. 계속되는 사이클에서 ANC 수치가 <1,000/mm 3 인 경우, 혈구수를 보존하기 위한 동시요법으로 G-CSF(혹은 GM-CSF)를 투여할 수 있다.

용량 조절을 위한 가이드라인

<표1> 손발 지각이상 증후군

마지막 투여 한 후 시간(주, week)

독성등급독성 평가4주차5주차6주차

1일상 활동에 지장을 주지 않는 경증의 홍반, 종창, 박리이 약을 재투여한다. 단, 이전에 3 등급 이상의 피부독성을 경험한 경우에는 재투여를 1 주일 더 연기한다.이 약을 재투여한다. 단, 이전에 3 등급 이상의 피부독성을 경험한 경우에는 재투여를 1 주일 더 연기한다.용량을 25%만큼 줄이고 4주 투약간격으로 되돌아간다.

2정상 신체 활동에 지장을 주지만 불능하게 하지 않는 홍반, 종창, 박리 : 지름 2 cm미만의 작은 수포나 궤양재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.용량을 25%만큼 줄이고 4주 투약간격으로 되돌아간다.

3보행이나 정상적 일상 활동에 지장을 주는 수포, 궤양 또는 종창 : 의복 착용 불능재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.치료를 중단한다.

4감염 합병증이나 침상생활 또는 입원해야 하는 광범위 혹은 국소적인 과정재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.치료를 중단한다.

<표2> 구내염

마지막 투여 한 후 시간(주, week)

독성 등급독성 평가4주차5주차6주차

1무통성 궤양, 홍반 또는 가벼운 통증이 약을 재투여한다. 단, 이전에 3 등급 이상의 피부독성을 경험한 경우에는 재투여를 1 주일 더 연기한다.이 약을 재투여한다. 단, 이전에 3 등급 이상의 피부독성을 경험한 경우에는 재투여를 1 주일 더 연기한다.용량을 25%만큼 줄이고 4주 투약간격으로 되돌아 가거나, 의사의 평가에 따라 치료를 중단한다.

2통증성 홍반, 부종, 또는 궤양이 있으나 식사가능재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.용량을 25%만큼 줄이고 4주 투약간격으로 되돌아 가거나, 의사의 평가에 따라 치료를 중단한다.

3통증성 홍반, 부종, 또는 궤양이 있으며 식사 불가재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.치료를 중단한다.

4비경구적 또는 장관내 공급이 요구되는 경우재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.치료를 중단한다.

<표3> 혈액학적 독성 (절대호중구수 또는 혈소판)-유방암 또는 난소암 환자의 관리

독성등급절대호중구수 (세포/㎣)혈소판 (세포/㎣)변경

11500~190075,000~ 150,000동일하게 투여

21000~<150050,000~ <75,000절대호중구수가 ≥1500이고, 혈소판이 ≥75000이 될 때까지 기다린 후, 용량 감량 없이 재투여한다.

3500~99925,000~ <50,000절대호중구수가 ≥1500이고, 혈소판이 ≥75000이 될 때까지 기다린 후, 용량 감량 없이 재투여한다.

4<500<25,000절대호중구수가 ≥1500이고, 혈소판이 ≥75000일 때까지 기다린 후 25% 감량 투여하거나 성장인자를 보충하며 전량 투여한다.

이 약을 보르테조밉과 병용투여 받은 다발성 골수종 환자 중 손발지각이상증후군 또는 구내염을 경험한 환자의 경우, <표1>과 <표2>에 기술된 바와 같이 이 약의 용량을 조절하여 투여하여야 한다. 이 약과 보르테조밉을 병용하는 다발성 골수종 환자의 경우, <표4>의 용량 조절 스케쥴을 참고한다.

<표4> 이 약+보르테조밉 병용 투여에서의 용량 조절 - 다발성 골수종 환자

환자의 상태이 약보르테조밉

체온이 38℃ 이상이며, 절대호중구수 1000/mm3 미만인 경우Day 4 이전이라면 이번 주기는 투여하지 않는다.; Day 4 이후라면, 다음 투여용량을 25%까지 감량한다.다음 용량을 25% 까지 감량한다.

각 치료주기의 1일 이후 이 약이 투여된 날 : 혈소판수 25,000/mm3 미만, 헤모글로빈 8g/㎗ 미만, 절대호중구수 500/mm3 미만인 경우Day 4 이전이라면 이번 주기는 투여하지 않는다.; Day 4 이후라면, 혈액학적 독성으로 인해 보르테조밉의 용량이 감소된다면 다음 투여시 이 약의 용량을 25%까지 감량한다.투여하지 않는다.; 만약, 해당 주기에서 2회 이상 투여되지 않았다면, 다음 주기에서는 25% 까지 감량한다.

3,4 등급의 비혈액학적 약물 관련 독성독성등급이 2 미만으로 회복되기 전까지는 투여하지 않으며, 그 이후의 모든 투여용량은 25% 감량한다.독성등급이 2 미만으로 회복되기 전까지는 투여하지 않으며, 그 이후의 모든 투여용량은 25% 감량한다.

신경병증성 통증 또는 말초신경병증용량 조절 없음.보르테조밉의 사용설명서를 참조.

4. 간기능 부전이 있는 환자 : 간장애 환자에 이 약을 투약한 임상경험은 부족하다. 유방암 및 난소암의 임상시험에서의 독소루비신의 사용례에 근거하여, 빌리루빈 수치가 다음과 같이 상승할 경우 이 약을 감량할 것이 권장된다. : 혈청 빌리루빈치가 1.2 ~ 3.0 mg/dL인 경우에는 50% 감량하고 3.0 mg/dL를 초과하는 경우에는 75% 감량한다.

간장애를 가지는 AIDS 관련 카포시 육종환자 및 다발성골수종 환자에 대한 용량조절에 대한 이용가능한 정보는 없다.

이 약의 투여 이전에 알라닌아미노전이효소/아스파르트산아미노전이효소(ALT/AST), 알칼리성 인산분해효소(alkaline phosphatase), 빌리루빈 등의 고식적인 임상검사를 통한 간기능을 평가한다.

5. 신기능 부전이 있는 환자 : 독소루비신은 간에서 대사되고 담즙으로 배설되므로, 용량 조절은 요구되지 않는다. 인구 분석에 따르면, 검사한 범위(측정된 크레아티닌 청소율 30-156mL/min) 내에서의 신기능 변화가 이 약의 약동학적 특성을 바꾸지 않는다. 크레아티닌 청소율이 30mL/min 미만인 환자에 대한 약동학 자료가 없다.

6. 비장절제술을 받은 AIDS 관련 카포시 육종 환자 : 이 약이 비장절제술을 받은 환자에 대한 경험이 없으므로, 추천되지 않는다.

7. 소아 환자 : 이 약의 소아에 대한 경험은 제한적이다. 18세 미만의 환자에 대한 투약은 추천되지 않는다.

8. 이 약은 기타 약물과 혼합하거나 5% 포도당 주사액 이외의 희석제와 사용해서는 안 된다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 다음과 같은 심기능 이상이 있는 환자 : 치료를 요하는 허혈성심장질환이나 부정맥, 임상적으로 주요한 심장판막증, 좌심실박출률(LVEF)의 정상수치 이하

2) 독소루비신 성분 제제에 과민반응의 병력이 있는 환자

3) 임부 및 수유부

4) 국소치료 또는 전신 알파 인터페론 치료를 통해 효과적으로 치료받을 수 있는 AIDS관련 카포시 육종환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자

2) 신장애 환자

3) 감염증을 합병하고 있는 환자

4) 골수기능 억제 환자 : 이 약을 투여받는 많은 환자들은 이전에 HIV 질환에 노출되었거나, 수많은 병용약제 또는 이전 투여 치료제 또는 골수와 관련된 종양 등의 요인들로 인해 기저질환으로써 골수억제가 있다. 확증시험에서 50mg/m 2 의 용량으로 치료받은 난소암환자에서 골수억제는 일반적으로 경증에서 중등도였으며 가역적이고 호중구 감소성 감염 또는 패혈증과 관련이 없었다. 또한 이 약과 토포테칸의 대조 임상 시험에서 치료관련 패혈증의 발생률은 토포테칸을 투여한 군에 비해, 이 약을 투여한 난소암환자군에서 대체적으로 적었다. 1차 치료제로 이 약을 투여받은 전이성 유방암 환자의 임상시험에서도 유사하게 낮은 골수 억제 발생율을 보였다. 유방암 또는 난소암환자에서의 경험과 대조했을 때에, AIDS 관련 카포시 육종 환자에서 골수억제는 용량 제한적인 이상반응으로 보였다. 골수 억제의 가능성 때문에, 주기적인 혈구수 측정이 이 약의 치료 중에 이루어져야 하며, 최소한 이 약의 매 투여 전에는 실시하여야 한다. 유방암이나 난소암 환자에서는 나타나지 않았지만, 지속적인 중증의 골수억제는 중복감염이나 출혈을 초래할 수 있다.

5) 고령자

6) 수두 환자(치명적인 전신장애가 나타날 수 있다.)

3. 이상반응

1) 난소암 및 유방암 임상 시험(50mg/m 2 매 4주마다 투약) 에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 손발지각이상증후군이었으며, 발생률은 44.0-46.1%이었다. 이러한 반응은 대부분 경미하였고, 중증인(Grade Ⅲ) 경우는 17.0-19.5% 이었다. 생명을 위협하는 (Grade Ⅳ) 경우는 1% 미만이었다. 드물게 손발지각이상증후군으로 치료의 영구 중단을 초래하였다.(3.7-7.0%) 이 증상은 통증을 동반한 피부의 홍반성 발진이 그 특징이다. 이 반응을 경험한 환자들은 일반적으로 2-3주기 치료 후에 나타났다. 1-2주 내에 개선이 있으며, 일부 환자들에게서 완전한 회복에 4주 혹은 그 이상 걸릴 수도 있다. 일일 50-150mg의 피리독신이나 코르티코스테로이드가 손발지각이상증후군의 예방 및 치료에 사용되어 왔으나, 이러한 치료는 3상 임상에서 평가된 것은 아니다. 손발지각이상증후군을 예방 및 치료하는 다른 전략으로는 손과 발을 찬물(적시거나, 찜질하거나 수영)에 노출시켜 차게 하고, 과도한 열/뜨거운 물을 피하고 조이지 않게(양말, 장갑 혹은 신발) 하는 것이 있다. 손발지각이상증후군은 일차적으로 투약 일정과 관련이 있으며, 투약 간격을 1-2주 늘임으로써 경감될 수 있다. 그러나 이러한 반응은 일부 환자들에게 중증이거나 무력하게 할 수 있어, 치료를 중단해야 할 수도 있다. 구내염/점막염 및 구역 또한 난소암/유방암 환자군에서 흔하게 보고된 이상반응이었다.

2) 유방암 치료 : 전이된 질환에 대해 기존에 항암요법을 받지 않은 진행성 유방암 환자 509례에 대해, 이 약을 매 4주마다 50mg/m 2 투여군(n=254) 또는 일반적인 독소루비신을 매 3주마다 60mg/m 2 투여 (n=255)한 3상 임상시험에서 다음의 이상반응이 이 약에 비해 일반 독소루비신에서 보다 빈번하게 보고되었다.

구역(53% 대 37%, Grade Ⅲ/Ⅳ 5% 대 3%), 구토 (31% 대 19%, Grade Ⅲ/Ⅳ 4% 대 1% 미만), 탈모(66% 대 20%), 뚜렷한 탈모(54% 대 7%), 호중구감소증(10% 대 4%, Grade Ⅲ/Ⅳ 8% 대 2%).

점막염 (23%대 13%, Grade Ⅲ/Ⅳ 4% 대 2%) 및 구내염(22% 대 15%; Grade Ⅲ/Ⅳ 5% 대 2%)은 일반 독소루비신보다 이 약에서 보다 빈번하게 보고되었다.

가장 빈번했던 중증(Grade Ⅲ/Ⅳ) 반응의 평균 지속 기간은 두 군 모두 30일 이하였다. 이 약으로 치료받은 환자군의 이상반응은 아래 표와 같다.

생명을 위협하는 (Grade Ⅳ) 혈액학적 반응은 1.0% 미만이었고, 패혈증이 1%의 환자에게서 보고되었다. 성장 인자 보조 혹은 수혈 보조는 각각 5.1% 및 5.5%의 환자에서 필요하였다. 임상적으로 유의미한 실험실적 이상은(Grade Ⅲ/Ⅳ) 낮았고, 총 빌리루빈, AST 및 ALT가 증가가 각각 2.4%, 1.6% 및 <1%의 환자에서 보고되었다. 혈청 크레아티닌 수치의 임상적으로 유의미한 증가는 보고되지 않았다.

유방암 환자를 대상으로 이 약(4주마다 50 mg/m 2 )과 독소루비신(3주마다 60 mg/m 2 )을 비교한 핵심 3상 임상시험 중, 이 약 투여환자 254명 중 10명, 독소루비신 투여환자 255명 중 48명에서 심장독성이 나타났다. 심장독성은 안정기에 측정한 좌심실박출률(LVEF)이 정상범위인 경우 기저치보다 20 % 이상 감소, LVEF가 정상범위의 하한 미만인 경우 기저치보다 10% 이상 감소로 사전에 정의되었다. 안트라사이클린 누적과 상관된 심장 사건(cardiac event) 발생 위험은 독소루비신 투여군보다 이 약 투여군에서 유의하게 낮았다. (HR [독소루비신 / 이 약] = 3.16, p < 0.001). 울혈성 심부전(CHF)의 징후와 증상에 대해서도 평가한 결과, LVEF 기준으로 심장독성을 보였던 이 약 투여 환자 10 명 중 울혈성 심부전의 징후와 증상을 보인 환자는 없었다. 반면, LVEF 기준으로 심장독성을 보였던 독소루비신 투여 환자 48명 중 10명에서 울혈성 심부전의 징후와 증상이 나타났다.

<표5> 유방암 임상 시험(50mg/m 2 매 4주마다 투여)에서 보고된 이상반응

매우 흔하게(>1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100)

발현 부위유방암 중증도 전체(n=254) (≥5%)유방암 Grades Ⅲ/Ⅳ (n=254) (≥5%)유방암 n=404 (1-5%) 임상 시험에서 기존에 보고되지 않았던 반응들

감염증흔하게: 인두염흔하지 않게: 인두염흔하게: 모낭염, 진균감염, 입술물집(비 헤르페스성), 상기도감염

혈액 및 림프계 장애흔하게: 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증흔하게: 백혈구 감소증, 빈혈 흔하지 않게: 호중구 감소증흔하게: 혈소판 증가증

대사 및 영양장애매우 흔하게: 식욕부진흔하게: 식욕부진

신경계 장애흔하게: 감각이상 흔하지 않게: 졸음흔하게: 감각이상흔하게: 말초 신경병증

눈 장애흔하게: 누루, 흐린시력

심장 장애흔하게: 심실 부정맥

호흡기계흔하게: 비출혈

소화기계매우 흔하게: 구역, 구토, 구내염 흔하게: 복통, 변비, 설사, 소화불량, 구강궤양흔하게: 복통, 설사, 구역, 구내염 흔하지 않게: 구강 궤양, 변비, 구역흔하게: 구강 통증

피부 및 피하조직 장애매우 흔하게: 손발지각이상증후군, 탈모, 발진 흔하게: 피부 건조, 피부 변색, 비정상적 색소 침착, 홍반매우 흔하게: 손발지각이상증후군 흔하게: 발진 흔하지 않게: 색소 침착, 홍반흔하게: 대수포진, 피부염, 홍반성 발진, 손톱 장애, 피부의 비늘화

근골격계 및 결합조직장애흔하게: 다리의 동통, 뼈의 통증, 근골격통증

생식기계 및 유방장애흔하게: 유방통

전신 장애 및 투약부위 장애매우 흔하게: 무력증, 피로, 점막염 흔하게: 쇠약, 발열, 통증흔하게: 무력증, 점막염 흔하지 않게: 피로, 쇠약, 통증흔하게: 부종, 다리 부종

3) 난소암 : 난소암 환자 512례에 대한 이 약 50mg/m 2 투약 시 나타난 이상반응을 표 6에 나타내었다.

골수 억제는 대부분 경미하거나 중등도이었고, 관리가능하였다. 백혈구 감소증으로 인한 패혈증은 드물었다(1% 미만). 성장인자 보조가 필요한 경우는 드물었고(5% 미만) 수혈 보조는 약 15% 환자에게서 필요하였다.

하위군 410명에 대해서 임상적으로 유의미한 실험실적 이상은 총 빌리루빈 수치의 증가(간 전이가 일어난 환자에서 자주 보고)(5%), 혈청 크레아티닌 수치 증가(5%) 이었다. AST의 증가는 덜 빈번(1%미만)하였다.

고형암 환자 : 929명의 고형암 환자(유방암과 난소암 포함)를 대상으로 한 대규모 코호트 연구에서 4주간격으로 50mg/m 2 을 투여했을 때, 안전성 프로파일과 이상반응의 발생률이 유방암과 난소암의 확증시험의 피험자에게서 보고된 이상반응과 유사하였다.

<표6> 난소암 임상시험 (50mg/m 2 매 4주마다 투여)에서 보고된 이상반응

매우 흔하게(>1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100)

발현 부위난소암 중증도 전체(n=512) (≥5%)난소암 Grades Ⅲ/Ⅳ (n=512) (≥5%)난소암 n=512 (1-5%)

감염증흔하게: 인두염흔하지 않게: 인두염흔하게: 감염, 구강 모닐리아증, 대상 포진, 요로 감염

혈액 및 림프계 장애매우 흔하게: 백혈구 감소증, 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판 감소증매우 흔하게: 호중구 감소증 흔하게: 백혈구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증흔하게: 저색소 빈혈

면역계 장애흔하게: 알러지 반응

대사 및 영양장애매우 흔하게: 식욕부진흔하지 않게: 식욕부진흔하게: 탈수, 악액증

정신신경계 장애흔하게: 불안, 우울, 불면증

신경계 장애흔하게: 감각이상, 졸음흔하지 않게: 감각이상, 졸음흔하게: 두통, 어지러움, 신경병증, 과다근육긴장

눈 장애흔하게: 결막염

심장 장애흔하게: 심장 장애

혈관 장애흔하게: 혈관확장

호흡기계흔하게: 호흡곤란, 기침 증가

소화기계매우 흔하게: 설사, 변비, 구역, 구토, 구내염 흔하게: 복통, 소화불량, 구강궤양흔하게: 복통, 설사, 구역, 구내염, 구토 흔하지 않게: 구강 궤양, 변비, 소화불량흔하게: 구강 궤양, 식도염, 구역 구토, 위염, 연하 곤란, 입마름, 위 고창, 잇몸염, 미각 이상

피부 및 피하조직 장애매우 흔하게: 손발지각이상증후군, 발진, 탈모 흔하게: 피부 건조, 피부 변색매우 흔하게: 손발지각이상증후군 흔하게: 탈모, 발진흔하게: 수포성 발진, 가려움, 탈락 피부염, 피부 장애, 반구진 발진, 발한, 여드름, 피부 궤양

근골격계 및 결합조직장애흔하게: 요통, 근육통

신장 및 요로 질환흔하게: 배뇨곤란

생식기계 및 유방장애흔하게: 질염

전신 장애 및 투약부위 장애매우 흔하게: 무력증, 점막 장애 흔하게: 발열, 통증흔하게: 무력증, 점막 장애, 통증 흔하지 않게: 발열흔하게: 오한, 흉통, 권태, 말초 부종

검사흔하게 : 체중 감소

4) AIDS 관련 카포시 육종 : 이 약 20mg/m 2 을 투여받은 AIDS 관련 카포시 육종 환자 임상시험에서 이 약과 관련있다고 간주되는 가장 흔하게 일어나는 (환자의 거의 절반) 원치 않은 반응은 골수 억제였다. 백혈구감소증이 이 모집단에서 이 약과 함께 경험한 가장 빈번한 이상반응이었으며, 호중구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증도 관찰되었다. 이러한 반응은 치료 초기에 발생할 수 있다. 혈액학적 독성은 용량 감량 혹은 중단, 투약 지연을 필요로 할 수 있다. 절대 호중구 수치 1,000/mm 3 미만 및/혹은 혈소판 수치 50,000/mm 3 미만인 경우 일시적으로 투약을 중단한다. 이어지는 주기에서 절대 호중구 수치가 1,000/m 3 미만인 경우 혈구 수치를 보충하기 위한 병용요법으로 G-CSF (혹은 GM-CSF)를 투여할 수 있다. 난소암 환자의 혈액학적 독성은 AIDS 관련 카포시 육종 환자의 혈액학적 독성보다 덜 심하였다.

호흡기계의 원치 않는 이상 반응이 임상 시험에서 흔하게 나타났고, 이는 AIDS 환자의 기회 감염과 관련이 있을 수 있다. 기회 감염은 카포시 육종 환자에서 이 약의 투여 후 나타났고, HIV 유도형 면역 결핍 환자에게서 빈번하게 관찰되었다. 가장 빈번하게 보고된 기회감염은 칸디다증(candidasis), 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 단순포진, 뉴모시스티스 카리니 폐렴(Pneumocytis carnii pneumonia 주폐포자충폐렴), 미코박테리움 아비움균 복합체(mycobacterium avium complex) 등이었다.

기타 덜 빈번하게 (<5%) 관찰되는 이상반응으로 아나필락시 반응을 포함한 과민반응이 있었다. 시판 후 대수포진이 드물게 보고되었다.

임상적으로 중요한 빈번한 (≥5%) 실험실적 이상은 알칼리 인산분해효소의 증가, AST 및 빌리루빈증가(이 약이 아니라 질병과 관련이 있을 것으로 생각됨) 등이 있다. 헤모글로빈 및 혈소판 감소가 덜 빈번하게(<5%) 보고되었다. 백혈구 감소증과 관련된 패혈증은 드물게(<1%) 관찰되었다. 이들 이상반응중 일부는 이 약이 아니라 HIV 감염과 관련되었을 수 있다.

<표 7> AIDS 관련 카포시 육종 환자에서 관찰된 이상 반응

매우 흔하게(>1/10), 흔하게(>1/100, <1/10), 흔하지 않게(>1/1,000, <1/100)

발현 부위AIDS 관련 카포시 육종

감염증흔하게: 구강 모닐리아증

혈액 및 림프계 장애매우 흔하게: 호중구 감소증, 빈혈, 백혈구 감소증 흔하게: 혈소판 감소증

대사 및 영양장애흔하게: 식욕부진

정신 신경계 장애흔하지 않게: 착란

신경계 장애흔하게: 어지럼증 흔하지 않게: 감각 이상

눈 장애흔하게: 망막염

혈관 장애흔하게: 혈관 확장

호흡, 흉곽 및 종격장애흔하게: 호흡 곤란

소화기계매우 흔하게: 구역 흔하게: 설사, 구내염, 구토, 구강궤양, 복통, 설염, 변비, 구역구토

피부 및 피하조직 장애흔하게: 탈모, 발진 흔하지 않게: 손발지각이상증후군

전신 장애 및 투약부위 장애흔하게: 무력증, 발열, 주입 관련 급성 반응

검사흔하게: 체중 감소

5) 다발성골수종 환자 : 적어도 1회의 이전 치료를 받은 다발성 골수종 환자 646명 중 318명이 3상 임상시험에서 보르테조밉 단독투여시에 또는 매 3주마다 1,4,8,11일째 보르테조밉 1.3mg/m 2 을 투여할 때 4일 째에 보르테조밉 투여와 함께 이 약 30mg/m 2 을 한시간동안 정맥주입하였다. <표 8>은 이 약과 보르테조밉을 병용 투여한 환자 중 5% 이상에서 보고된 이상반응이다.

호중구 감소증, 혈소판감소증과 빈혈은 이 약과 보르테조밉의 병용투여군과 보르테조밉 단독 투여군에서 모두 가장 빈번하게 보고된 혈액학적 이상반응이다. Grade 3과 4의 호중구 감소증은 단독투여군(14%)에 비해 병용투여군(28%)에서 높은 비율로 보고되었다. Grade 3과 4의 혈소판감소증은 병용투여군(22%)에서 단독투여군(14%)보다 높은 비율로 발생하였다. 빈혈은 두 투여군에서 비슷하게 나타났다(병용투여군 : 단독투여군 = 7% : 5%).

구내염은 단독투여군(3%)보다 병용투여군(16%)에서 더 빈번하게 보고되었으며, 대부분의 경우 중증도가 grade 2 이하였다. Grade 3 구내염은 병용투여군 중 2% 환자에서 보고되었고 Grade 4 의 구내염은 보고되지 않았다.

구역과 구토는 병용투여군(40%와 28%)에서 단독투여군(32%와 15%)보다 더 빈번하게 보고되었으며, 대부분의 경우 중증도는 Grade 1 과 2였다.

이상반응으로 인한 한가지 약제 또는 두가지 약제 치료의 중단은 38%의 환자에서 나타났다. 보르테조밉과 이 약의 치료 중단을 초래한 흔한 이상반응은 손발지각이상증후군, 신경통, 말초신경병증, 말초감각신경병증, 혈소판감소증, 박출율 감소 및 피로였다.

<표8> 다발성골수종 임상(3주 간격으로 이 약 30mg/m 2 I.V.를 보르테조밉과의 4일째에 병용투여)에서 보고된 이상반응

발현 부위중증도 전체 n=318 (≥5%)Grades Ⅲ/Ⅳ** n=318 (≥5%)중증도 전체 n=318 (1-5%)

감염증흔하게 : 단순포진, 대상포진흔하게 : 대상포진흔하게 : 폐렴, 코인두염, 상기도감염증, 구강칸디다증

혈액 및 림프계 장애매우 흔하게 : 빈혈, 호중구 감소증, 혈소판감소증 흔하게 : 백혈구감소증매우 흔하게 : 호중구 감소증, 혈소판감소증 흔하게 : 빈혈, 백혈구감소증흔하게 : 열성 호중구감소증, 림프구감소증

대사 및 영양장애매우 흔하게 : 식욕부진 흔하게 : 식욕감소흔하게 : 식욕부진 흔하지않게 : 식욕 감소흔하게 : 탈수, 저칼륨혈증, 고칼륨혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저칼슘혈증

정신계 장애흔하게 : 불면증흔하게 : 불안

신경계 장애매우 흔하게 : 말초감각신경병증, 신경통, 두통 흔하게 : 말초신경병증, 신경병증, 지각이상, 다발신경병증, 어지러움, 미각이상흔하게 : 신경통, 말초신경병증, 신경병증 흔하지 않게 : 두통, 말초감각신경병증, 지각이상, 어지러움흔하게 : 기면, 피부지각감퇴, 실신, 감각이상

눈 장애흔하게 : 결막염

혈관 장애흔하게 : 저혈압, 기립성저혈압, 홍조, 고혈압, 정맥염

호흡, 흉곽 및 종격기계 장애흔하게 : 호흡곤란흔하지않게 : 호흡곤란흔하게 : 기침, 비출혈 운동호흡곤란

소화기계 장애매우 흔하게 : 구역, 설사, 구토, 변비, 구내염 흔하게 : 복통, 소화불량흔하게 : 구역, 설사, 구토, 구내염 흔하지 않게: 변비, 복통, 소화불량흔하게 : 상복부통증, 구강궤양, 입마름, 연하곤란, 아프타입안염

피부 및 피하조직 장애매우 흔하게 : 손발지각이상증후군홍반성감각장애(PPE*), 발진 흔하게 : 피부건조흔하게 : 손발지각이상증후군(PPE*) 흔하지 않게 : 발진흔하게 : 가려움증, 구진발진, 알레르기성 피부염, 홍반, 피부과다색소침착, 점상출혈, 탈모, 약물 발진

근골격계 및 결합 조직 장애흔하게 : 팔다리 통증흔하게 : 관절통, 근육통, 근육연축, 근육허약, 근골격계 통증, 근골격계 흉통

생식기계 및 유방장애흔하게 : 음낭홍반

전신 장애 및 투여부위 장애매우 흔하게 : 무력증, 피로, 발열흔하게 : 무력증, 피로 흔하지 않게 : 발 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 2~8℃ 냉장보관 / 유효기간: 제조일로부터 20 개월