리포좀화한독소루비신염산염

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 고유한 약동학적 특성을 보이며, 다른 제형의 독소루비신염산염과 교체하여 사용해서는 안된다. 이 약은 세포독성제(cytotoxic agent)를 전문적으로 다루며, 자격을 갖춘 종양학자의 감독 하에 투여되어야만 한다.

1. 유방암/난소암 환자

환자의 치료반응 및 내약성이 만족스러우면 매 4주마다 한 번씩 50 mg/m 2 의 용량으로 정맥주사한다.

투여량 90 mg 미만일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 250 mL에 희석한다.

투여량 90 mg 이상일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 500 mL에 희석한다.

주입 반응의 위험을 최소화 하기 위해, 최초 투여시 분당 1 mg 이하의 속도로 투약한다. 만일 주입 반응이 없으면, 이후의 투약은 60분 이상에 걸쳐서 주입한다.

주입 반응을 경험하는 환자의 경우, 다음과 같이 주입 방법을 변경한다;

총 용량의 5%를 첫 15분간 천천히 주입한다. 주입 반응이 없으면 그 다음 15분간 주입 속도를 2배로 할 수 있다. 주입반응이 없으면 그 다음 1시간 이상에 걸쳐 총 90분 동안 주입을 완료한다. 이 후의 투약은 60분 이상에 걸쳐서 주입한다.

2. AIDS 관련 카포시 육종환자

독소루비신염산염으로서 20 mg/m 2 을 30분이상에 걸쳐 정맥주사한다. 환자의 치료반응 및 내약성이 만족스러우면 3주 간격으로 반복한다.

이 약의 투여 용량을 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 250 mL에 희석하여 30분 이상에 걸쳐서 정맥주사한다.

3. 다발성골수종 환자

보르테조밉의 3주 치료요법의 4일째에, 이 약 30 mg/m 2 를 보르테조밉의 주입 직후 1시간에 걸쳐 투여한다. 보르테조밉요법은 매 3주마다 1.3mg/m 2 의 용량을 1,4,8,11일째에 투여하는 것이다. 투여는 환자의 치료반응이 만족스럽고 내약성이 좋다면 반복되어야 한다. 4일째 투여시, 의학적인 필요에 따라 2가지 약제의 투여는 48시간까지 연기될 수 있다. 보르테조밉의 투여는 적어도 72시간의 간격이 필요하다.

투여량 90 mg 미만일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 250 mL에 이 약을 희석한다.

투여량 90 mg 이상일 경우 5% (50 mg/mL) 포도당 용액 500 mL에 이 약을 희석한다.

주입 반응의 위험을 최소화 하기 위해, 최초 투여시 분당 1 mg 이하의 속도로 투약한다. 만일 주사 반응이 없으면, 이후의 투약은 60분 이상에 걸쳐서 주입한다. 주사 반응을 경험하는 환자의 경우, 다음과 같이 주사 방법을 변경한다;

총 용량의 5%를 첫 15분간 천천히 주사한다. 주사 반응이 없으면 그 다음 15분간 주사 속도를 2배로 할 수 있다. 주사반응이 없으면 그 다음 1시간 이상에 걸쳐 총 90분 동안 주사를 완료한다.

모든 환자들에 대해서:

만일 환자가 주사 반응의 증상이나 징후를 경험하면, 즉시 주사를 중단하고 적절한 약물(항히스타민 및/또는 속효성 코르티코스테로이드)을 투여한 후 낮은 속도로 다시 주입한다.

이 약을 일시 주사하거나 희석하지 않은 분산제를 주사해서는 안된다. 이 약은 혈전증 및 혈관 밖 유출의 위험을 최소화하고 추가 희석하도록 5% (50 mg/mL) 포도당 정맥 주입의 측면 포트를 통해 주입 라인을 연결시켜 사용할 것을 권장한다. 주입은 말초 정맥으로 하여야 한다. 이 약은 근육내 주사 또는 피하주사로 투여하면 안된다. in-line 필터를 사용하여서는 안 된다.

손발지각이상증후군, 구내염, 혈액학적 독성과 같은 이상 반응을 조절하기 위해 용량을 감량하거나 투여를 지연할 수 있다. 이상반응으로 인해 용량을 조절할 경우 다음 표에 따른다. 다음 표의 독성 등급은 National Cancer Center Institute Common Toxicity Criteria(NCI-CTC)를 따른다.

난소암과 유방암 임상 시험에서 다음의 손발지각이상증후군<표1> 및 구내염<표 2> 증상에 따라 용량을 조절하는 스케쥴을 제공하였다. (권장된 4주의 치료주기의 변형) AIDS 관련 카포시 육종 환자에게서 이러한 독성이 나타날 경우, 비슷한 방법으로 3주 치료 사이클을 조절하는 것을 추천한다.

혈액학적 독성에 관한 <표3>은 난소암과 유방암 환자의 치료를 위한 임상시험만을 근거로 한 용량조절이다. AIDS 관련 카포시 육종 환자에서도 혈액학적 독성은 용량 감소 혹은 투약 중단 혹은 지연을 요할 수도 있다. ANC 수치가 <1,000/mm 3 및/혹은 혈소판 수치 <50,000/mm 3 인 환자의 경우 이 약의 치료를 일시적으로 중단한다. 계속되는 사이클에서 ANC 수치가 <1,000/mm 3 인 경우, 혈구수를 보존하기 위한 동시요법으로 G-CSF(혹은 GM-CSF)를 투여할 수 있다.

용량 조절을 위한 가이드라인

<표1> 손발 지각이상 증후군

마지막 투여 한 후 시간(주, week)

독성등급독성 평가4주차5주차6주차

1일상 활동에 지장을 주지 않는 경증의 홍반, 종창, 박리이 약을 재투여한다. 단, 이전에 3 등급 이상의 피부독성을 경험한 경우에는 재투여를 1 주일 더 연기한다.이 약을 재투여한다. 단, 이전에 3 등급 이상의 피부독성을 경험한 경우에는 재투여를 1 주일 더 연기한다.용량을 25%만큼 줄이고 4주 투약간격으로 되돌아간다.

2정상 신체 활동에 지장을 주지만 불능하게 하지 않는 홍반, 종창, 박리 : 지름 2 cm미만의 작은 수포나 궤양재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.용량을 25%만큼 줄이고 4주 투약간격으로 되돌아간다.

3보행이나 정상적 일상 활동에 지장을 주는 수포, 궤양 또는 종창 : 의복 착용 불능재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.치료를 중단한다.

4감염 합병증이나 침상생활 또는 입원해야 하는 광범위 혹은 국소적인 과정재투여를 1 주일 더 연기한다.재투여를 1 주일 더 연기한다.치료를 중단한다.

<표2> 구내염

마지막 투여 한 후 시간(주, week)

독성 등급독성 평가4주차5주차6주차

1무통성 궤양, 홍반 또는 가벼운 통증이 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 다음과 같은 심기능 이상이 있는 환자 : 치료를 요하는 허혈성심장질환이나 부정맥, 임상적으로 주요한 심장판막증, 좌심실박출률(LVEF)의 정상수치 이하

2) 독소루비신 성분 제제에 과민반응의 병력이 있는 환자

3) 임부 및 수유부

4) 국소치료 또는 전신 알파 인터페론 치료를 통해 효과적으로 치료받을 수 있는 AIDS관련 카포시 육종환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자

2) 신장애 환자

3) 감염증을 합병하고 있는 환자

4) 골수기능 억제 환자 : 이 약을 투여받는 많은 환자들은 이전에 HIV 질환에 노출되었거나, 수많은 병용약제 또는 이전 투여 치료제 또는 골수와 관련된 종양 등의 요인들로 인해 기저질환으로써 골수억제가 있다. 확증시험에서 50mg/m 2 의 용량으로 치료받은 난소암환자에서 골수억제는 일반적으로 경증에서 중등도였으며 가역적이고 호중구 감소성 감염 또는 패혈증과 관련이 없었다. 또한 이 약과 토포테칸의 대조 임상 시험에서 치료관련 패혈증의 발생률은 토포테칸을 투여한 군에 비해, 이 약을 투여한 난소암환자군에서 대체적으로 적었다. 1차 치료제로 이 약을 투여받은 전이성 유방암 환자의 임상시험에서도 유사하게 낮은 골수 억제 발생율을 보였다. 유방암 또는 난소암환자에서의 경험과 대조했을 때에, AIDS 관련 카포시 육종 환자에서 골수억제는 용량 제한적인 이상반응으로 보였다. 골수 억제의 가능성 때문에, 주기적인 혈구수 측정이 이 약의 치료 중에 이루어져야 하며, 최소한 이 약의 매 투여 전에는 실시하여야 한다. 유방암이나 난소암 환자에서는 나타나지 않았지만, 지속적인 중증의 골수억제는 중복감염이나 출혈을 초래할 수 있다.

5) 고령자

6) 수두 환자(치명적인 전신장애가 나타날 수 있다.)

3. 이상반응

1) 난소암 및 유방암 임상 시험(50mg/m 2 매 4주마다 투약) 에서 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 손발지각이상증후군이었으며, 발생률은 44.0-46.1%이었다. 이러한 반응은 대부분 경미하였고, 중증인(Grade Ⅲ) 경우는 17.0-19.5% 이었다. 생명을 위협하는 (Grade Ⅳ) 경우는 1% 미만이었다. 드물게 손발지각이상증후군으로 치료의 영구 중단을 초래하였다.(3.7-7.0%) 이 증상은 통증을 동반한 피부의 홍반성 발진이 그 특징이다. 이 반응을 경험한 환자들은 일반적으로 2-3주기 치료 후에 나타났다. 1-2주 내에 개선이 있으며, 일부 환자들에게서 완전한 회복에 4주 혹은 그 이상 걸릴 수도 있다. 일일 50-150mg의 피리독신이나 코르티코스테로이드가 손발지각이상증후군의 예방 및 치료에 사용되어 왔으나, 이러한 치료는 3상 임상에서 평가된 것은 아니다. 손발지각이상증후군을 예방 및 치료하는 다른 전략으로는 손과 발을 찬물(적시거나, 찜질하거나 수영)에 노출시켜 차게 하고, 과도한 열/뜨거운 물을 피하고 조이지 않게(양말, 장갑 혹은 신발) 하는 것이 있다. 손발지각이상증후군은 일차적으로 투약 일정과 관련이 있으며, 투약 간격을 1-2주 늘임으로써 경감될 수 있다. 그러나 이러한 반응은 일부 환자들에게 중증이거나 무력하게 할 수 있어, 치료를 중단해야 할 수도 있다. 구내염/점막염 및 구역 또한 난소암/유방암 환자군에서 흔하게 보고된 이상반응이었다.

2) 유방암 치료 : 전이된 질환에 대해 기존에 항암요법을 받지 않은 진행성 유방암 환자 509례에 대해, 이 약을 매 4주마다 50mg/m 2 투여군(n=254) 또는 일반적인 독소루비신을 매 3주마다 60mg/m 2 투여 (n=255)한 3상 임상시험에서 다음의 이상반응이 이 약에 비해 일반 독소루비신에서 보다 빈번하게 보고되었다.

구역(53% 대 37%, Grade Ⅲ/Ⅳ 5% 대 3%), 구토 (31% 대 19%, Grade Ⅲ/Ⅳ 4% 대 1% 미만), 탈모(66% 대 20%), 뚜렷한 탈모(54% 대 7%), 호중구감소증(10% 대 4%, Grade Ⅲ/Ⅳ 8% 대 2%).

점막염 (23%대 13%, Grade Ⅲ/Ⅳ 4% 대 2%) 및 구내염(22% 대 15%; Grade Ⅲ/Ⅳ 5% 대 2%)은 일반 독소루비신보다 이 약에서 보다 빈번하게 보고되었다.

가장 빈번했던 중증(Grade Ⅲ/Ⅳ) 반응의 평균 지속 기간은 두 군 모두 30일 이하였다. 이 약으로 치료받은 환자군의 이상반응은 아래 표와 같다.

생명을 위협하는 (Grade Ⅳ) 혈액학적 반응은 1.0% 미만이었고, 패혈증이 1%의 환자에게서 보고되었다. 성장 인자 보조 혹은 수혈 보조는 각각 5.1% 및 5.5%의 환자에서 필요하였다. 임상적으로 유의미한 실험실적 이상은(Grade Ⅲ/Ⅳ) 낮았고, 총 빌리루빈, AST 및 ALT가 증가가 각각 2.4%, 1.6% 및 <1%의 환자에서 보고되었다. 혈청 크레아티닌 수치의 임상적으로 유의미한 증가는 보고되지 않았다.

유방암 환자를 대상으로 이 약(4주마다 50 mg/m 2 )과 독소루비신(3주마다 60 mg/m 2 )을 비교한 핵심 3상 임상시험 중, 이 약 투여환자 254명 중 10명, 독소루비신 투여환자 255명 중 48명에서 심장독성이 나타났다. 심장독성은 안정기에 측정한 좌심실박출률(LVEF)이 정상범위인 경우 기저치보다 20 % 이상 감소, LVEF가 정상범위의 하한 미만인 경우 기저치보다 10% 이상 감소로 사전에 정의되었다. 안트라사이클린 누적과 상관된 심장 사건(cardiac event) 발생 위험은 독소루비신 투여군보다 이 약 투여군에서 유의하게 낮았다. (HR [독소루비신 / 이 약] = 3.16, p < 0.001). 울혈성 심부전(CHF)의 징후와 증상에 대해서도 평가한 결과, LVEF 기준으로 심장독성을 보였던 이 약 투여 환자 10 명 중 울혈성 심부전의 징후와 증상을 보인 환자는 없었다. 반면, LVEF 기준으로 심장독성을 보였던 독소루비신 투여 환자 48명 중 10명에서 울혈성 심부전의 징후와 증상이 나타났다.

<표5> 유방암 임상 시험(50mg/m 2 매 4주마다 투여)에서 보고된 이상반응

매우 흔하게(>1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게( …

전문의약품 (처방 필요) (1)