에멘드캡슐80밀리그램(아프레피탄트)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 7,441원 (보험코드 655500240)

효능·효과

1. 항암 화학요법에 의한 구역과 구토 (CINV) 의 예방

다른 항구토제와 병용하여 다음과 같은 경우에 투여한다.

- 심한 구토유발성 항암화학요법 (HEC, Highly Emetogenic Chemotherapy) (예, 고용량의 시스플라틴) 의 초기 및 반복 치료에 의한 급성 및 지연형 구역 및 구토의 예방

- 중등도 구토유발성 항암화학요법 (MEC, Moderately Emetogenic Chemotherapy) 의 초기 및 반복 치료에 의한 구역 및 구토의 예방

2. 사용 한계

이 약은 만성 구역과 구토의 치료에 대하여 연구된 바 없다. 이 약의 장기 사용은 권장되지 않는다 (사용상의 주의사항, 3. 일반적 주의 참조).

용법·용량

1. 항암 화학요법에 의한 구역과 구토 (CINV) 의 예방

이 약은 코르티코스테로이드 및 5-HT 3 길항제와 병용하여 3일간 투여한다.

권장량: 첫째 날 화학요법 치료 1시간 전에 이 약 125 mg 을 경구투여하고, 둘째 날과 셋째 날에는 이 약 80 mg 을 1일 1회 아침에 경구 투여한다. 이 약은 음식의 섭취와 무관하게 투여할 수 있다.

심한 구토유발성 항암화학요법에 의한 구역 및 구토 예방 임상시험에서는 이 약을 다음과 같이 투여하였다.

1일2일3일4일

이 약*125 mg 경구투여80 mg 경구투여80 mg 경구투여해당없음

Dexamethasone**12 mg 경구투여8 mg 경구투여8 mg 경구투여8 mg 경구투여

Ondansetron+하단 참조+해당없음해당없음해당없음

* 1일에는 화학요법 1시간 전에 경구투여하였고, 2일과 3일에는 아침에 투여하였다. ** 1일에는 화학요법 30분전에 투여하였고 2일에서 4일까지는 아침에 투여하였다. 투여량은 약물 상호작용을 고려하여 조절하였다. + 적정 용법용량을 위하여 5-HT3 길항제의 허가사항을 참조한다. 임상시험에서는 ondansetron 을 32 mg IV 로 1일에 화학요법 30분 전에 투여하였다. 그러나 이 용량(32 mg)은 더 이상 ondansetron 의 권장용량이 아니다.

중등도 구토유발성 항암화학요법에 의한 구역 및 구토 예방 임상시험에서는 이 약을 다음과 같이 투여하였다.

1일2일3일

이 약*125 mg 경구투여80 mg 경구투여80 mg 경구투여

Dexamethasone**12 mg 경구투여해당없음해당없음

Ondansetron+2 x 8 mg 경구투여해당없음해당없음

* 1일에는 화학요법 1시간 전에 경구투여하였고, 2일과 3일에는 아침에 투여하였다. ** 1일에는 화학요법 30분전에 투여하였다. 투여량은 약물 상호작용을 고려하여 조절하였다. + 1일 화학요법 30분에서 60분 전에 첫 번째 용량을 투여하고, 8시간 후 두 번째 용량을 투여하였다.

이 약과 병용투여할 때 코르티코스테로이드의 용량을 조절하는 것은 약물 상호작용을 고려한다 (사용상의 주의사항, 4.상호작용 참조).

이 약과 병용하는 항구토제의 설명서를 숙지하여야 한다.

고령자, 신장애 환자 또는 혈액투석이 필요한 말기 신장 질환자(ESRD)에게 용량을 조절할 필요는 없다.

경증 내지 중등도의 간장애 환자(Child-Pugh score 5~9)에게 용량을 조절할 필요는 없다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh score >9)에 대한 임상 자료는 없다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약은 용량 의존적인 cytochrome P450 동위효소 3A4 (CYP3A4) 저해제이다. Pimozide, terfenadine, astemizole, cisapride 등과 동시에 투여해서는 안된다. 이 약이 CYP3A4 를 저해함으로써 이런 약물들의 혈중 농도가 상승할 수 있고 중증 또는 생명을 위협하는 결과를 초래할 수 있다 (4. 상호작용 참조).

2) 이 약의 성분에 과민한 자

2. 이상반응

이 약의 안전성은 약 6,500명을 대상으로 평가되었다.

임상시험은 매우 다양한 조건에서 진행되기 때문에 임상시험 중 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물에 대한 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교될 수 없고, 임상에서 관찰된 비율을 반영하지 않는다.

1) 심한 구토유발성 항암화학요법: 심한 구토유발성 항암화학요법을 투여받는 환자를 대상으로 한 2건의 대조임상시험에서, 544명이 화학요법 1주기 동안 이 약을 투여받았으며, 413명이 최대 6주기까지 이 약의 투여를 계속하였다. Ondansetron과 dexamethasone을 병용투여 하였을 때 이 약은 전반적으로 내약성이 우수하였다. 이 임상시험에서 대부분의 이상반응은 경증 내지 중등도의 것이었다. 1주기 동안 표준요법 투여군에서 약 68%, 이 약 투여군에서는 약 69%의 환자에게서 임상적인 이상반응이 보고되었다. 2건의 3상 임상 시험에서 1주기에서 3% 이상의 빈도로 보고된 임상적 이상반응은 다음 표 1과 같다.

표 1. 심한 구토유발성 항암화학요법을 투여받는 환자 중 임상적 이상반응을 나타낸 환자의 비율 (발생률 ≥3%) - 1주기

이 약 투여군 (N = 544)표준요법 (N = 550)

전신/기타 복통 무력감/피로 탈수 어지러움 발열 점막이상4.6 17.8 5.9 6.6 2.9 2.63.3 11.8 5.1 4.4 3.5 3.1

소화기계 변비 설사 상복부불쾌감 위염 속쓰림 구역 구토10.3 10.3 4.0 4.2 5.3 12.7 7.512.2 7.5 3.1 3.1 4.9 11.8 7.6

눈, 귀, 코, 목 이명3.73.8

혈액 및 림프계 호중구감소증3.12.9

대사 및 영양 식욕부진10.19.5

신경계 두통 불면8.5 2.98.7 3.1

호흡기계 딸꾹질10.85.6

심한 구토유발성 항암화학요법 임상시험 처방군:

1일2일 ~ 4일

이 약 투여군아프레피탄트 125mg 경구투여 Dexamethasone 12mg 경구투여 Ondansetron 32mg IV 투여아프레피탄트 80mg 경구투여 (2일과 3일만) Dexamethasone 8mg 경구투여 (아침)

표준요법Dexamethasone 20mg 경구투여 Ondansetron 32mg IV 투여Dexamethasone 8mg 경구투여 (아침) Dexamethasone 8mg 경구투여 (저녁)

맹검을 유지하기 위해 이 약의 위약과 dexamethasone 위약을 사용하였다.

또한, 약물과의 관련성은 알 수 없으나, 심한 구토유발성 항암화학요법에 의한 CINV(Chemotherapy induced nausea and vomiting, 화학요법에 의한 구역 및 구토) 임상시험에서 서맥, 지남력상실, 천공성 십이지장궤양 등의 중대한 이상반응이 드물게 보고된 바 있다.

1,169명의 심한 구토유발성 항암화학요법을 투여받는 환자에게 아프레피탄트를 투여한 활성대조약 임상시험에서 전반적인 이상반응 프로파일은 아프레피탄트를 투여한 다른 심한 구토 유발 항암화학요법 임상시험에서의 결과와 전반적으로 유사하였다.

2) 중등도 구토유발성 항암화학요법: 중등도 구토유발성 항암화학요법을 투여받는 환자를 대상으로 한 두 가지의 임상시험에서, 868명이 1주기 동안 이 약을 투여받았으며, 이 중 686명이 최대 4주기까지 이 약의 투여를 계속하였다. 두 임상시험의 분석결과를 종합해 보면, 1주기 동안 표준요법 투여군에서 약 72%, 이 약 투여군에서는 약 69%의 환자에게서 임상적인 이상반응이 보고되었다. 두 임상시험의 분석결과를 종합해 보면, 1주기 동안 보고된 이상반응 양상은 심한 구토유발성 항암화학요법 임상시험과 전반적으로 유사하였으며, 3% 이상의 빈도로 보고된 임상적 이상반응은 다음 표 2와 같다.

표 2. 중등도 구토유발성 항암화학요법을 투여받는 환자 중 임상적 이상반응을 나타낸 환자의 비율 (발생률 ≥3%) - 1주기

이 약 투여군 (N = 868)표준요법 (N = 846)

혈액 및 림프계 호중구감소증5.85.6

대사 및 영양계 식욕부진6.27.2

정신계 불면증2.63.7

신경계 어지러움 두통2.8 13.23.4 14.3

위장관계 변비 설사 소화불량 구역 위염10.3 7.6 5.8 5.8 3.115.5 8.7 3.8 5.1 2.7

피부 및 피하조직 탈모12.411.9

기타 및 투여부위 이상반응 무기력 피로4.7 15.44.6 15.6

중등도 구토유발성 항암화학요법 임상시험 처방군:

1일2일 ~ 3일

이 약 투여군아프레피탄트 125 mg 경구투여 (화학요법 1시간 전) Dexamethasone 12 mg 경구투여 (화학요법 30분 전) Ondansetron 8 mg, 1일 2회 경구투여 (화학요법 30분에서 60분 전 첫 용량 투여 후 8시간 후에 두 번째 용량 투여)아프레피탄트 80 mg 경구투여

표준요법Dexamethasone 20 mg 경구투여 Ondansetron 8 mg 1일 2회 경구투여 (화학요법 30분에서 60분 전 첫 번째 용량 투여, 8시간 후 두 번째 용량 투여)Ondansetron 8 mg, 1일 2회 경구투여 (12시간 간격)

맹검을 유지하기 위해 이 약의 위약과 dexamethasone 위약을 사용하였다.

두 임상시험을 통합하여 분석했을 때 두 치료군에서 보고된 중대한 이상반응의 양상은 유사하였다.

3) 심한 또는 중등도 구토유발성 항암화학요법: 심한 또는 중등도 구토유발성 항암화학요법의 어느 것이든 이 약과의 관련성은 명확하지 않으나, 다음과 같은 이상반응이 이 약 투여군에서 추가로 보고되었다 (발생률 >0.5%, 표준요법보다 많이 발생한 것):

- 감염: 칸디다증, 단순헤르페스, 하기도감염, 구강칸디다증, 인두염, 패혈성 쇽, 상기도 감염, 요로 감염

- 양성, 악성 및 비특이적 종양 (낭 및 폴립 포함): 악성 종양, 비소세포성 폐암.

- 혈액 및 림프계: 빈혈, 발열성 호중구 감소증, 혈소판감소증.

- 대사 및 영양계: 식욕감소, 당뇨, 저칼륨혈증.

- 정신계: 불안장애, 혼돈, 우울증.

- 신경계: 말초신경병증, 감각신경병증, 미각장애, 진전.

- 눈: 결막염

- 심장계: 심근경색, 심계항진, 부정맥.

- 혈관계: 심부정맥혈전증, 홍조, 안면홍조, 고혈압, 저혈압

- 호흡기, 흉부 및 종격동장애: 기침, 호흡곤란, 코 분비물, 인후통, 폐렴, 폐색전증, 호흡부전, 음성 장애

- 위장관계: 상복부 복통, 산역류, 연하장애, 구강건조, 미각이상, 연하곤란, 트림, 방귀, 심한 변비, 타액증가

- 피부 및 피하조직: 여드름, 발한, 가려움, 발진

- 근골격계 및 결합조직: 관절통, 요통, 근육약화, 근골격계 통증, 근육통.

- 비뇨기계: 배뇨곤란, 신장애.

- 생식기 및 유방: 골반통.

- 기타 및 투여부위 이상반응: 부종, 권태감, 통증, 경직

- 임상검사치: 체중감소

4) 다른 CINV시험에서 항암요법과 이 약을 투여받은 한 환자에서 중대한 이상반응으로 Stevens-Johnson 증후군이 보고되었다.

5) 임상검사치 이상

(1) 심한 구토유발성 항암화학요법을 투여받는 환자에서 1주기에서 3% 이상의 빈도로 임상검사치 이상을 보고한 환자의 비율은 다음 표 3과 같다.

표 3. 심한 구토유발성 항암화학요법을 투여받는 환자 중 임상검사치 이상반응을 나타낸 환자의 비율 (발생률 ≥3%) - 1주기

이 약 투여군 (N = 544)표준요법 (N = 550)

ALT 상승6.04.3

AST 상승3.01.3

Blood Urea Nitrogen 상승4.73.5

Serum Creatinine 상승3.74.3

단백뇨6.85.3

(2) 약물과의 관련성과 무관하게, 이 약 투여군에서 발생률 >0.5%이며 표준요법군보다 많이 보고된 기타 임상검사치 이상은 다음과 같다: alkaline phosphatase 상승, 과혈당, 저나트륨혈증, 백혈구 증가, 적혈구뇨증, 백혈구뇨증, ALT/AST 상승은 전반적으로 경미하고 일시적이었다.

(3) 최대 6주기 동안 심한 또는 중등도 구토유발성 항암화학요법을 실시하였을 때의 이상반응 프로필은 1주기에서 관찰된 결과와 전반적으로 유사하였다.

6) 다른 연구들: 전신 균형마취를 받는 비화학요법 환자 대상으로 수술 후 구역과 구토 예방에 대한 아프레피탄트 40 mg 단일 투여가 연구되었다. 이러한 연구에서, 활성 대조군(온단세트론) 대비 더 높은 발생률을 나타낸 추가적인 약물이상반응은 다음을 포함한다: 상복부 통증, 장음 비정상, 조음 장애, 호흡 곤란, 감각 저하, 불면, 축동, 오심, 감각 장애, 위 불편감, 시력 저하, 천명.

그밖에, 수술 후 구역과 구토에 대한 임상 시험에서 이 약을 고용량 복용한 환자들로부터 두 가지 중대한 이상반응이 보고되었다: 변비, 장폐색.

항암화학요법에 의한 구역과 구토가 아닌 / 수술 후 구역과 구토가 아닌 연구에서 이 약을 투여 받은 환자들에게서 중대한 이상반응으로 혈관부종과 두드러기가 보고되었다.

7) 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,139명을 대상으로 실시한 사용성적조사결과 유해사례 발생률은 인과관계와 상관없이 33.35%(1,047/3,139명)[2,054건]으로 보고되었고, 이 중 이 약과 인과관계를 배제할 수 없는 약물유해반응은 3.12%(98/3,139명)[137건]이었다.

- 보고된 약물유해반응은 구역 1.12%(35/3,139명)[36건], 딸꾹질 0.64%(20/3,139명)[22건], 식욕감소 0.51%(16/3,139명)[16건], 두통 0.45%(14/3,139명)[14건], 설사 0.35%(11/3,139명)[11건], 변비 0.32%(10/3,139명)[10건], 구토 0.25%(8/3,139명)[8건], 어지러움 0.19%(6/3,139명)[6건], 무력감 0.13%(4/3,139명)[4건], 점막염 0.06%(2/3,139명)[2건], 소화불량, 식도염, 얼굴부종, 저칼륨혈증, 감각저하, 알라닌아미노전이효소증가, 요통, 다한증 각 0.03%(1/3,139명)[1건]으로 보고되었다. 이 중 중대한 약물유해반응은 무력감 0.03%(1/3,139명)[1건]으로 보고되었으며, 예상하지 못한 약물유해반응은 0.06%(2/3,139명)[2건]으로 식도염, 다한증 각 0.03%(1/3,139명)[1건]으로 보고되었다.

8) 시판 후 보고된 이상반응

이 약 시판 후 다음과 같은 이상반응이 보고되었다. 이 이상반응은 불특정 다수에서 자발적으로 보고되었기 때문에 발생빈도 또는 이 약과의 상관관계는 판정하기 어렵다.

- 피부 및 피하조직: 가려움증, 발진, 두드러기, 드물게 스티븐스존슨증후군/독성표피괴사용해.

- 면역계: 아나필락시스 반응을 포함하는 과민반응.

3. 일반적 주의

1) 용량 의존적 CYP3A4 저해제인 이 약과 CYP3A4에 의해 대사되는 화학요법제를 비롯한 기타 의약품과 병용투여시 주의하여야 한다.

이 약 125 mg / 80 mg 요법은 CYP3A4를 중등도로 저해함으로써 이런 병용 약물들의 혈중 농도가 상승할 수 있다. 이 약을 다른 CYP3A4 저해제와 병용투여 시 이 약의 혈장 농도가 상승할 것이다. 이 약을 CYP3A4 활성을 유도하는 다른 약물과 병용투여 시, 이 약의 혈장 농도가 감소되어 활성이 저하될 것이다(4. 상호작용 참조).

2) CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 알려진 화학요법제는 docetaxel, paclitaxel, etoposide, irinotecan, ifosfamide, imatinib, vinorelbine, vinblastine 및 vincristine 등이다. 임상시험에서 이 약(125 mg/80 mg 요법)은 etoposide, vinorelbine 또는 paclitaxel 과 병용투여 하였으나, 약물 상호작용을 고려하여 이 약물들의 용량을 조절하지는 않았다.

3) CYP3A4에 의해 대사되는 것으로 알려진 docetaxel 또는 vinorelbine을 투여받는 환자를 대상으로 한 별도의 약동학 시험에서, 이 약(125 mg / 80 mg 요법)과 병용투여 시 임상적으로 유의한 영향을 주지 않았다.

4) 임상시험에서 vinblastine, vincristine 또는 ifosfamide와 같은 CYP3A4 기질을 투여받은 환자는 소수에 그쳤으므로, 이런 약물을 투여하거나 임상시험에 사용되지 않은 약물이나 기타 CYP3A4 기질인 약물을 투여할 때에는 특히 주의하여 모니터링 하여야 한다 (4. 상호작용 참조).

5) 구역과 구토를 예방하기 위해 이 약을 장기적으로 투여하는 것은 권장하지 않는다. 임상자료가 충분하지 않으며 장기투여 중에 약물상호작용 양상이 달라질 수 있기 때문이다.

6) 이 약과 warfarin을 병용투여 할 때 prothrombin time의 INR(International Normalized Ratio)이 임상적으로 유의하게 감소할 수 있다. 장기적으로 warfarin을 투여하는 환자에게는 매 화학요법 주기마다 이 약을 3일 처방한 후 2주 간격(7일에서 10일 경)으로 INR을 주의깊게 모니터링해야 한다 (4. 상호작용 참조).

7) 이 약과 병용할 때, 이 약 투여중 및 마지막 용량 투여 후 28일 동안 호르몬성 피임제의 효과가 감소될 수 있다. 이 약 투여중 및 이 약 마지막 용량 투여 후 1개월 동안 다른 피임방법을 사용하여야 한다 (4. 상호작용 참조).

8) 중증의 간장애 환자(Child Pugh > 9)에 대한 임상 또는 약동학 자료는 없으므로 이러한 환자에게 이 약을 투여할 때에는 주의하여야 한다 (용법·용량 참조).

4. 상호작용

이 약은 CYP3A4의 기질이며, 약한-중등도의 (용량 의존적인) 저해제이며 유도제이다. 이 약은 또한 CYP2C9의 유도제이다.

(1) 이 약에 의한 상호작용

CYP3A4의 기질:

이 약은 중등도의 CYP3A4 저해제이므로, 이 약 125 mg / 80 mg과 병용투여시, CYP3A4로 대사되는 약물의 혈중 농도를 증가시킬 수 있다 (1. 다음환자에는 투여하지 말 것 참조).

1) 5-HT 3 길항제: 약물상호작용 임상시험에서 이 약은 ondansetron, granisetron 또는 hydrodolasetron (dolasetron 의 활성대사체) 약동학에 임상적으로 유의한 영향을 주지 않았다.

2) Corticosteroids:

① Dexamethasone: 제1일에 이 약 125mg과 경구용 dexamethasone 20mg을 병용투여하고, 제2일에서 5일까지 이 약 80mg/day과 경구용 dexamethasone 8mg을 병용투여 하였을 때, 이 약은 제1일과 5일에 dexamethasone의 AUC를 2.2배 증가시켰다. 이 약(125 mg / 80 mg 요법) 과 병용투여시에는 경구 dexamethasone 투여량은 대략 50% 감소시켜야 한다. 항암 화학요법으로 인한 구역과 구토에 대한 임상시험에서는 50% 감소한 용량을 투여하였다(용법용량 참조).

② Methylprednisolone: 제1일에 이 약 125 mg 과 IV용 methylprednisolone 125mg을 병용투여하고, 제2일과 3일에 이 약 80 mg/day 과 경구용 methylprednisolone 40 mg을 병용투여 하였을 때, 이 약은 methylprednisolone의 AUC를 제1일에는 1.34배, 제3일에는 2.5배 증가시켰다. 단독투여시와 유사한 효과를 얻기 위해서는 이 약(125 mg / 80 mg)과 병용투여시 IV methylprednisolone는 약 25%, 경구제는 대략 50% 감소시켜야 한다.

3) 화학요법제: 3. 일반적 주의 참조.

① Docetaxel: 약동학 시험에서, 이 약(125mg / 80mg 요법)은 docetaxel의 약동학에 영향을 주지 않았다.

② Vinorelbine: 약동학 시험에서, 이 약(125mg / 80mg 요법)은 vinorelbine의 약동학에 임상적으로 유의한 정도까지 영향을 주지 않았다.

③ 기타 화학요법제: 이 약은 CYP3A4에 의해 주로 대사되는 기타 화학요법제를 투여받는 환자들에게 투여시 주의하여야 한다(3. 일반적 주의 참조). 이 약과 ifosfamide 병용투여 후, ifosfamide의 잠재적 이상반응인 신경독성이 시판 후 이상반응으로 보고되었다.

4) CYP2C9 기질(Warfarin, Tolbutamide): 이 약은 CYP2C9로 대사되는 것으로 알려진 S(-) warfarin과 tolbutamide의 대사를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이 약과 phenytoin 등 CYP2C9로 대사되는 다른 약물들과 병용투여시 이런 약물들의 혈중 농도를 감소시킬 수 있다.

① Warfarin: 장기투여 처방을 한 건강한 자원자에게 제1일에 이 약 125mg, 제2일과 3일에 이 약 80mg/day을 투여하였다. 제3일에 R(+) 또는 S(-) warfarin의 혈중 AUC에 영향을 주지는 않았으나, 이 약 투여 종료 후 5일에 S(-) warfarin의 최저혈중농도값이 34% 감소하였고, prothrombin time은 14% 감소하였다. 장기적으로 warfarin을 투여하는 환자에게는 매 화학요법 주기마다 이 약을 3일 처방한 후 2주 간격(7일에서 10일 경)으로 INR을 주의깊게 모니터링해야 한다.

② Tolbutamide: 이 약을 제1일에 125 mg, 제2일과 3일에 80mg/day을 투여하고, 이 약 3일 처방을 복용하기 전과 4일, 8일, 15일에 tolbutamide 500mg을 단회 경구투여 하였을 때, 이 약은 tolbutamide의 AUC를 제4일에 23%, 8일에는 28%, 15일에는 15% 감소시켰다.

5) 경구용피임제: 경구용피임제(ethinyl estradiol 35㎍ + norethindrone 1mg)와 이 약 100mg을 1일 1회 14일간 투여하였을 때, e …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온보관 / 유효기간: 제조일로부터 48 개월