홀록산주1000밀리그람(이포스파마이드)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 19,559원 (보험코드 642202521)

효능·효과

기관지암, 소세포기관지암, 난소암, 유방암, 고환종, 췌장암, 악성림프종, 골육종, 연조직 육종(평활근종, 횡문근종, 연골육종), 자궁경부암, 두경부암, 유잉육종

용법·용량

1. 보통 이 약 단독 치료 표준용량으로서 1일 이포스파마이드로서 1.2～2.4 g/㎡씩 5일간 (1주기당 총 용량으로서 6～12 g/㎡) 정맥투여한다.

2. 1일 용량을 낮출 필요가 있거나 총 용량을 보다 장기간에 걸쳐 나누어 투여할 필요가 있을 때에는 1일 체중 kg당 20～30 mg씩 10일간 계속 정맥투여한다.

3. 치료를 반복할 필요가 있을 경우에는 최소 4주간의 휴약기간을 둔 다음 치료를 계속한다. 이 휴약기간은 혈액소견의 정상회복 및 이 약 투여로 수반된 이상반응의 소실여부에 따라 결정된다.

사용상 주의사항

1. 경고

유사약물인 시클로포스파미드와 펜토스타틴과의 병용 시 심독성이 나타나 사망한 증례 보고가 있으므로 이 약과 펜토스타틴을 병용하지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 펜토스타틴을 투여 중인 환자

2) 급성감염 환자

3) 중증 골수기능저하 환자

4) 방광염 환자

5) 요로유출폐색 환자

6) 이 약의 성분에 대해 과민반응의 병력이 있는 환자

7) 임부 및 수유부

8) 중증 신장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 간장애 환자(간장애가 악화될 수 있다.)

2) 신장 및 방광장애 환자(신장애시 출혈성 방광염이 악화될 수 있다.)

3) 수두 환자(치명적인 전신장애가 나타날 수 있다.)

4) 골수억제 환자(골수억제가 심하게 나타날 수 있다.)

5) 감염증의 합병증이 있는 환자(골수억제 작용에 따라 감염증이 악화될 수 있다.)

6) 고령자

7) 소아(이상반응의 발현에 특히 주의한다.)

8) 뇌증상 및 뇌전이 환자(진토제, 이뇨제 투여, 정기적인 혈액검사, 신기능 검사, 요의 상태 및 요의 침전물 등 환자를 정기적으로 관찰하여야 한다.)

4. 이상반응

1) 임상시험에서의 경험

임상시험은 매우 다양한 조건 하에서 수행되기 때문에, 특정 약물의 임상시험에서 관찰된 약물이상반응의 발생률을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교할 수 없으며, 실제 임상에서 관찰되는 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

아래의 약물이상반응 및 빈도는 주기당 총용량이 4~12g/m 2 인 단일요법으로 이 약을 분할투여한 임상시험 논문 결과를 근거로 한 것이다. 약물이상반응의 발현빈도는 다음과 같다. : 매우 흔함 (≥1/10), 흔함 (≥1/100 - <1/10), 흔하지 않음 (≥1/1,000 - <1/100), 드묾 (≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드묾 (<1/10,000)

임상시험에서의 약물이상반응

기관계 분류 (SOC)약물이상반응빈도

감염(Infections and Infestations)감염흔함

혈액 및 림프계 장애백혈구감소증1매우 흔함

백혈구감소증 <1 x 103/μL매우 흔함

혈소판감소증2매우 흔함

혈소판감소증 <50 x 103/μL흔함

빈혈3매우 흔함

대사 및 영양 장애식욕부진흔함

신경계 장애중추신경계 독성4,5매우 흔함

말초신경병증흔하지 않음

심장 장애심독성6흔하지 않음

혈관 장애저혈압7흔하지 않음

위장관계 장애오심/구토매우 흔함

설사흔하지 않음

구내염흔하지 않음

간담도계 장애간독성8흔함

피부 및 피하조직 장애탈모매우 흔함

피부염드묾

구진발진드묾

신장 및 비뇨기계 장애출혈성 방광염9매우 흔함

혈뇨

- 메스나와 병용하지 않음매우 흔함

- 메스나와 병용매우 흔함

육안적혈뇨증

- 메스나와 병용하지 않음매우 흔함

- 메스나와 병용흔함

신기능 장애10매우 흔함

신장 구조 손상11매우 흔함

전신장애 및 주사부위 상태정맥염12흔함

호중구감소성 발열13흔함

피로흔하지 않음

권태감빈도 불명

1 백혈구감소증에 대해 호중구감소증, 과립구감소증, 림프구감소증 및 범혈구감소증 약물이상반응이 보고되었다. 2 혈소판감소증은 출혈이 동반될 수 있다. 출혈과 함께 치명적인 결과가 보고되었다. 3 빈혈 및 헤모글로빈/헤마토크릿 감소로 보고된 사례를 포함한다. 4 혼수와 사망을 동반한 뇌증이 보고되었다. 5 중추신경계 독성은 다음과 같은 증상과 징후로 보고되었다: 이상행동, 유동정동, 공격성, 초조, 불안, 실어증, 무력증, 운동실조, 소뇌증후군, 뇌기능결핍, 인지장애, 혼수상태, 착란상태, 경련, 뇌신경기능장애, 의식 상태 저하, 우울증, 지남력장애, 어지럼증, 뇌파이상, 뇌증, 정동둔마, 환각, 두통, 관념, 졸음증, 기억력 장애, 기분 변화, 운동장애, 근경련, 간대성근경련증, 진행성 뇌간반사작용 저하, 정신증적 반응, 안절부절(restlessness), 졸림, 떨림, 요실금 6 심독성은 울혈성 심부전, 빈맥, 폐부종으로 보고되었다. 치명적인 결과가 보고되었다. 7 쇽과 치명적인 결과를 초래하는 저혈압이 보고되었다. 8 간독성으로 혈청 알라닌아미노전이효소, 혈청 아스파테이트아미노전이효소, 알칼리성 인산 가수분해효소, 감마글루타밀전이효소 및 젖산 탈수소효소와 같은 간효소의 증가와 빌리루빈 증가, 황달, 간신 증후군이 보고되었다. 9 출혈성 방광염의 빈도는 혈뇨의 빈도를 토대로 추정되었다. 출혈성 방광염의 증상으로 배뇨장애와 빈뇨가 포함되었다. 10 신기능 장애의 증상은 다음과 같이 보고되었다: 급성 신부전과 비가역적 신부전을 포함하는 치명적인 결과가 보고된 신부전증, 혈청 크레아티닌 증가, BUN 증가, 크레아티닌 청소율 감소, 대사성산증, 무뇨증, 핍뇨, 당뇨, 저나트륨혈증, 요독증, 크레아티닌 청소율 증가 11 신장 구조 손상의 증상으로 급성 신세뇨관 괴사, 신실질 손상, 효소뇨, 원주뇨, 단백뇨가 보고되었다. 12 정맥염과 정맥벽의 자극으로 보고된 사례가 포함된다. 13 과립구감소성 발열로 보고된 사례가 포함된다.

2) 시판 후 경험

다음과 같은 약물이상반응이 시판 후 경험에서 보고되었으며, MedDRA 기관계 분류 (SOC: System Organ Class)에 따라 분류하고 가능한 경우 중증도 순서에 따라 우선순위용어(Preferred Term)로 나열하였다.

이 약물이상반응은 불특정 수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이므로, 발생빈도를 신뢰성 있게 추정하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것이 항상 가능한 것은 아니다.

(1) 감염(Infections and Infestations) :

감염의 위험 및 중증도 증가 † , 폐렴 † , 패혈증 및 패혈성 쇼크(치명적 결과 포함), 바이러스성 간염 † , 폐포자충 † , 대상포진, 분선충, 진행다초점백색질뇌증 † , 기타 바이러스 및 곰팡이 감염을 포함한 잠복 감염의 재활성화는 이 약에 의한 골수억제 및 면역억제와 관련이 있다.

† 심각한 면역억제로 인해 때로는 치명적인 심각한 감염이 발생한다.

(2) 양성, 악성 및 상세불명의 신생물(낭종 및 용종 포함) :

치료와 관련된 2차 악성종양 * , 급성 백혈병 * (급성 골수성백혈병 * , 급성 전골수성백혈병 * ), 급성림프구성백혈병 * , 골수이형성증후군, 림프종(비호지킨림프종), 육종 * , 신장암, 갑상선암

치명적인 결과를 포함하는 기저 악성종양의 진행이 보고되었다.

(3) 혈액 및 림프계 장애 :

혈액독성 * , 골수부전과 무과립구증으로 나타나는 골수억제; 열성 골수 무형성증; 파종혈관내응고, 용혈성요독증후군, 용혈성 빈혈, 신생아 빈혈, 메트헤모글로빈혈증

(4) 면역계 장애 :

혈관부종 * , 아나필락시스반응, 면역억제, 두드러기, 과민반응

(5) 내분비계 장애 :

항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH)

(6) 대사 및 영양 장애 :

종양용해증후군, 대사성산증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증, 저인산혈증, 고혈당증, 조갈증

(7) 정신계 장애 :

공황 발작, 긴장증, 조증, 편집증, 망상, 섬망, 정신완서, 무언증, 정신 상태의 변화, 반향언어증, 병적 다변증, 보속증, 기억상실증

(8) 신경계 장애 :

경련 * , 경련 및 비경련의 뇌전증중첩증, 가역적 후백질 뇌병증 증후군, 백색질뇌증, 추체외로장애, 자세고정불능, 운동장애, 다발신경병증, 감각이상, 감각저하, 지각이상, 신경통, 보행장애, 변실금, 구음장애

이 약은 신경독성 발생 후 재투여되었다. 일부 환자들은 신경독성을 경험하지 않았으나 다른 일부 환자들은 신경독성(사망건 포함)이 재발하였다.

(9) 눈 장애 :

시각 장애, 흐린 시야, 결막염, 안구자극

(10) 귀 및 미로 장애 :

난청, 청각장애, 어지럼증, 이명

(11) 심장 장애 :

심독성 * , 심장정지 * , 심실세동 * , 심실성빈맥 * , 심인성쇼크 * , 심근경색증 * , 심부전 * , 좌각차단, 우각차단, 심장막삼출, 심근출혈, 협심증, 좌심실부전, 심근병증 * , 울혈성 심근병증, 심근염 * , 부정맥 * , 심낭염, 심방세동, 심방조동, 서맥, 상심실성주기외수축, 조기심방수축, 심실성주기외수축, 심근 억제, 심계항진, 박출률 감소 * , 심전도 ST분절 이상, 심전도 T파 역위, 심전도 QRS파 이상

(12) 혈관 장애 :

폐색전증, 심부정맥혈전증, 모세혈관누출증후군, 혈관염, 고혈압, 홍조, 혈압 감소

(13) 호흡기, 흉부, 종격동 장애 :

호흡기능상실 * , 급성 호흡곤란증후군 * , 폐고혈압 * ; 폐섬유증 * , 알레르기폐포염, 간질성 폐렴, 폐렴 * 으로 나타나는 간질성 폐질환 * ; 폐부종 * , 흉막삼출, 기관지 연축, 호흡곤란, 저산소증, 기침

(14) 위장관계 장애 :

맹장염, 대장염, 소장결장염, 췌장염, 장폐색증, 위장출혈, 점막 궤양, 변비, 복통, 타액 과분비

(15) 간담도계 장애 :

간기능부전 * , 전격성간염 * , 정맥폐쇄성간질환, 문맥혈전증, 세포용해성 간염, 담즙정체

(16) 피부 및 피하조직 장애 :

독성표피괴사용해, 스티븐스-존슨 증후군, 손바닥-발바닥홍반감각이상증, 방사선 회상 피부염, 피부괴사, 얼굴 붓기, 점출혈, 반점발진, 발진, 소양증, 홍반, 피부과다색소침착, 다한증, 손발톱장애

(17) 근골격 및 결합조직 장애 :

횡문근융해증, 골연화증, 구루병, 성장지연, 근육통, 관절통, 말단 통증, 근연축

(18) 신장 및 비뇨기계 장애 :

판코니증후군, 요세관간질성신염, 신장성 요붕증, 인산뇨, 아미노산뇨, 다뇨증, 야뇨증, 잔뇨감

급성 및 만성 신부전으로 인한 치명적인 결과가 보고되었다.

(19) 생식기계 및 유방 장애 :

불임, 난소기능상실, 조기폐경, 무월경, 난소장애, 배란장애, 무정자증, 정자부족증, 정자 형성 장애, 혈중 에스트로겐 감소, 혈중 성선자극호르몬 증가

(20) 선천성, 가족성 및 유전성 장애 :

태아성장지연

(21) 전신 장애 및 주사부위 상태 :

다발기관부전 * , 전신성 육체 약화; 부종, 염증, 통증, 홍반, 압통, 소양증을 포함하는 주사/주입 부위 반응; 흉통, 부종, 점막염, 통증, 발열, 오한

* 치명적인 결과 포함

3) 국내 시판 후 수집된 중대한 이상사례 분석·평가 결과 확인된 이상사례는 다음과 같다. 다만, 이로써 곧 해당성분과 다음의 이상사례 간에 인과관계가 입증된 것을 의미하는 것은 아니다.

• 전신 및 투여 부위 이상 : 다발기관부전

5. 일반적 주의

1) 투여량은 개별화되어야 한다. 투여 용량과 치료 기간 및/또는 치료 간격은 적응증, 병용요법, 환자의 전신적 건강 및 기관기능의 상태, 검사실 모니터링 결과에 의해 결정된다.

2) 생식가능 연령의 환자는 약물 투여 중과 약물투여 후 여성은 12개월 이상, 남성은 6개월 이상 피임을 하는 것이 바람직하다.

3) 이 약으로 치료받은 여성 환자에서 무월경이 보고되었다. 또한, 다른 옥사자포스포린계 세포독성제인 시클로포스파미드와 함께 희발월경이 보고되었다. 연령이 높은 여성에서 항암화학요법으로 유도된 영구적인 무월경의 위험이 증가한다. 사춘기 동안 이 약으로 치료받은 여아는 이차성징이 정상적으로 발달할 수 있으며 정기적인 월경을 할 수 있고, 이후에 임신을 할 수 있었다. 치료가 끝난 후에 난소기능을 유지한 여아는 조기 폐경이 발생할 위험이 높다.

4) 이 약의 치료를 받은 남성 환자에서 정자부족증 또는 무정자증이 발생할 수 있다. 일반적으로 이들 환자에서 성기능과 성욕은 손상되지 않는다. 사춘기 동안 이 약으로 치료받은 남아는 이차성징이 정상적으로 발달할 수 있으나, 정자부족증 또는 무정자증이 나타날 수 있다. 어느 정도의 고환위축이 발생할 수 있다. 무정자증은 일부 환자에서는 가역적이지만, 치료를 중단한 후 수년 동안 회복되지 않을 수도 있다. 이 약으로 치료받은 남성은 이후에 아이를 가질 수 있었다.

5) 이 약은 신독성과 요독성을 보인다. 사구체 및 세뇨관의 기능은 치료 시작 전과 치료 중 및 치료 후에 평가하고 검사해야 한다. 인, 칼륨 및 신독성과 요독성을 확인할 수 있는 적절한 검사지표를 포함하여 혈청과 요 화학검사의 면밀한 임상 모니터링이 권장된다.

6) 이 약에 의한 신기능(사구체와 세뇨관)의 장애는 매우 흔하다. 사구체 여과율 감소, 혈청 크레아티닌 증가, 단백뇨, 효소뇨, 원주뇨, 아미노산뇨, 인산뇨, 당뇨, 신세뇨관산증의 증상을 포함한다. 판코니증후군(fanconi's syndrome), 신성구루병, 소아에게서 성장지연, 성인에게서는 골연화증이 보고되었다. 항이뇨호르몬분비이상증후군(SIADH) 유사 증후군의 발병이 보고되었다. 때때로 혈청전해질 이상(칼륨, 염소 등의 일과성 변동)이 나타날 수 있다.

7) 세뇨관 손상은 치료 중, 치료 중단 후 수개월 또는 수년 후에 나타날 수 있다. 사구체 또는 세뇨관 기능장애는 시간이 지나면서 회복되거나 안정적으로 유지될 수 있고, 또는 이 약의 치료가 끝난 후에도 수개월 또는 수년 동안 진행될 수 있다.

8) 신독성의 임상증상 발현 위험은 다음의 경우 증가한다:

- 이 약의 과량 축적된 용량

- 선재성 신장 장애

- 잠재적인 신독성 약물의 사전 또는 병용 치료

- 낮은 연령의 소아 (특히 5세 이하 어린이)

- 신종양이 있는 환자 및 신장 방사선 또는 일축성 신절제술을 받은 환자에서와 같이 네프론 예비능 감소

9) 일축성 신절제술을 받은 환자는 주의를 요한다.

10) 치료를 시작하기 전에 원심성 요관의 흐름 장애를 배제하거나 교정하고, 감염을 치료하며, 전해질 균형 장애를 정정한다.

감염에 대한 저항력이 약화될 수 있으므로 적절한 시기에 항생제 및 항진균제를 투여하는 것이 추천되며, 수혈 및 감마글로불린을 투여할 수도 있다.

11) 수혈을 필요로 하는 출혈성 방광염이 보고되었다. 출혈성 방광염의 위험은 용량-의존적이고 분할투여에 비해 단일 고용량의 투여로 인해 증가된다. 이 약의 단회투여 후 출혈성 방광염이 보고되었다.

과거 또는 동시에 방광의 방사선 조사를 받거나 부설판 치료를 받은 경우 출혈성 방광염의 위험이 증가할 수 있다. 방광질환의 병력이 있었거나 하복부의 방사선 조사를 받은 경험이 있는 환자의 경우 또는 방광염 증상이 나타나는 경우에는 설프하이드릴을 함유하는 제제를 4시간마다, 그리고 이 약을 마지막으로 투여한 후 적어도 24시간 동안 방광에 점적한다.

출혈성 방광염을 일으킬 수 있으므로 투여기간 동안 및 투여 종료 후라도 당분간은 매일 규칙적인 요침사 검사를 한다. 또한, 예방을 위해 이 약의 투여 중 또는 투여 직후에 음료수를 섭취하고 이뇨제를 보조로 투여하여 이뇨작용을 유도하는 것이 바람직하다. 이 약을 투여하기 2일 전과 마지막 투여 후 최소 24시간 동안은 구연산염 복합체를 투여하여 요를 알칼리성으로 유지한다.

12) 이 약은 활성요로감염이 있는 환자에게 주의하여 사용해야 한다.

13) 간 및 심기능이 이 약 투여 초기에 정상이면 이 약 투여로 영향을 받지 않는다. 그러나 기능이 손상되었을 경우에는 정상기능으로 회복될 때까지 이 약 요법을 연기한다.

14) 급성췌장염이 나타날 수 있으므로 충분히 관찰하여 복통, 혈청아밀라아제 수치의 상승 등의 이상이 확인되는 경우에는 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

15) 고용량 투여 시 나타날 수 있는 구역, 구토를 예방 또는 경감시키기 위하여 페노치아진과 같은 진토제를 투여한다.

16) 고용량 투여 시 나타나는 백혈구 감소는 마지막 주사 후 보통 5∼10일 이내에 정상치로 회복된다.

17) 적혈구 및 혈소판이 감소될 수 있으므로 일정한 간격으로 혈액검사를 실시한다.

18) 이 약을 다른 항암제와 병용 시, 특히 방사선 조사를 하였을 경우 간정맥폐색성질환(HVOD)의 발현에 주의하여야 한다. 이는 다른 옥사자포스포린계 세포독성제인 시클로포스파미드의 합병증으로도 알려져 있다.

19) 소아 및 생식가능 연령의 환자에 투여할 필요가 있는 경우에는 성선에 대한 영향을 고려하여야 한다.

20) 이 약은 항암화학요법에 전문 지식과 사용 경험이 있는 의사의 감독 하에서 투여되어야 한다.

21) 이전에 화학요법제 그리고/또는 방사선 요법 또는 신기능부전 환자들에게서는 중증의 골수억제작용이 나타난다. 따라서 면밀한 혈액학적 모니터링이 권장된다. 백혈구수치, 혈장수치, 헤모글로빈 값은 이 약 투여 전과 적절한 간격을 두고 얻어야 하며, 필요하면 매일 검사한다. 이 약이 필수적이 아니라면 백혈구 수가 2,500/mm 3 이하인 환자에게는 투여하지 않아야 한다. 발열 그리고/또는 백혈구감소증의 경우에는 항생제 및/또는 항진균제를 예방적으로 투여하여야 한다.

22) 이 약으로 치료시 골수억제 및 현저한 면역반응 억제로 인해 폐렴, 다른 세균, 곰팡이, 바이러스, 기생충의 감염, 패혈증 및 패혈성 쇼크와 같은 중증의 감염이 유발될 수 있다. 이 약과 관련된 골수억제의 치명적인 결과가 보고되었다. 이 약으로 인해 유도된 골수억제는 백혈구감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증(높은 출혈 위험과 관련 있는) 및 빈혈을 유발할 수 있다. 골수억제의 위험은 용량-의존적이고, 분할투여에 비해 단일 고용량의 투여로 인해 증가된다.

23) 조혈작용 자극제제(집락 자극인자 및 적혈구 조혈자극제)의 사용은 골수억제 합병증의 위험을 감소시키고 또는 의도한 투여량의 전달을 용이하게 할 수 있다. 이 약과 G-CSF 및 GM-CSF와의 잠재적 상호작용에 대한 정보는 ‘6. 상호작용’을 참조한다.

24) 면역이 약한 환자(당뇨병 또는 만성 간 또는 신장애 환자)는 관찰을 충분히 하여야 한다. 이 약은 다른 세포증식억제제와 마찬가지로 허약자 또는 고령자 그리고 이전에 방사선 치료를 받은 경험이 있는 환자에서는 주의하여 사용되어야 한다.

25)

뇌병증 및 중추신경계 독성

이포스파마이드 투여는 뇌병증 및 기타 신경독성을 유발할 수 있다.

이포스파마이드 유발성 중추신경계 독성은 첫 투여 후 몇 시간에서 며칠 이내에 나타날 수 있으며, 대부분의 경우 이 약의 치료 중단 후 48시간에서 72시간 이내에 회복된다. 증상은 장기간 지속될 수 있으며, 때때로 회복이 불완전하였다.

중추신경계 독성의 치명적인 결과가 보고되었다. 중추신경계 독성이 발생한 경우 이 약의 사용을 중단해야 한다. 이 약을 재투여할 가능성은 개별 환자에게 있어서 유익성과 위험성을 주의 깊게 검토한 후에 결정되어야 한다.

중추신경계 독성 증상으로는 착란, 졸림, 혼수상태, 환각, 흐린시야, 정 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 25℃이하에서 보관 / 유효기간: 제조일로부터 60 개월