에피언트정10밀리그램(프라수그렐염산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 2,290원 (보험코드 680900220)

효능·효과

관상동맥중재술(percutaneous coronary intervention PCI)을 실시하였거나 실시할 다음의 급성관상동맥증후군 환자에서 스텐트 혈전증을 포함한 혈전성 심혈관 사건(심혈관 질환으로 인한 사망, 치명적이지 않은 심근경색 또는 치명적이지 않은 뇌졸중)의 발생율 감소

- 불안정형 협심증(UA) 또는 비-ST 분절 상승 심근경색(NSTEMI) 환자

- 일차적 또는 지연 관상동맥중재술(primary or delayed PCI)을 받는 ST 분절 상승 심근경색(STEMI) 환자

용법·용량

∘성인

이 약은 체중이 60 킬로그램 이상이고 연령이 75세 미만(체중 ≥ 60 kg, 연령 < 75세)인 성인에 한하여, 부하용량으로 프라수그렐로서 60밀리그램을 단회 경구투여한 후, 유지용량으로 1일 1회 10밀리그램을 투여한다. 다만, 출혈경향성이 높은 환자인 경우 유지용량으로 1일 1회 5밀리그램을 투여한다.(사용상의 주의사항 중 1. 경고 및 3.다음 환자에는 신중히 투여할 것. 중 출혈 위험 요인 참조)

불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 환자는 입원 후 48시간 이내에 관상동맥조영술이 시행되는 경우, 반드시 관상동맥중재술(PCI)을 실시하는 시점에 부하용량을 투여해야 한다.

식사와 관계없이 이 약을 투여하며, 아스피린(1일 75~325 밀리그램)과 병용투여 하여야 한다.

∘신장애 환자

신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않으나, 이 약의 사용 경험이 제한적이므로 신중하게 투여하여야 한다.

∘간장애 환자

경증 내지 중등증의 간장애(Child Pugh Class A 및 B) 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않으나, 이 약의 사용 경험이 제한적이므로 신중하게 투여하여야 한다.

∘소아 및 청소년

18세 이하의 소아 및 청소년 환자에 대한 안전성·유효성이 확립되어 있지 않다.

사용상 주의사항

1. 경고

이 약은 유의하고, 때때로 치명적인 출혈을 유발할 수 있다.(4. 이상반응 참조) 병리학적 활동성 출혈이 있는 환자나 일과성 허혈 발작 혹은 뇌졸중에 대한 병력이 있는 환자에게 이 약을 투여해서는 안 된다. (2. 다음 환자에는 투여하지 말 것. 참조)

75세 이상(연령 ≥ 75세)의 고령자는 치명적인 출혈 및 두개내 출혈 위험성 증가, 불확실한 유익성으로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

또한 체중이 60 킬로그램 미만(체중 < 60 kg)인 경우 출혈 위험성 증가로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.

관상동맥우회술(coronary-artery bypass graft, CABG)을 받을 가능성이 있는 환자인 경우 이 약의 투여를 시작하지 않으며, 가능한 한 모든 수술 전 적어도 7일 전에 이 약의 투여를 중단한다.

출혈에 대한 추가 위험 요인은 다음과 같다.

- 출혈 경향성

- 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물(예 : 와파린, 헤파린, 클로피도그렐, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 혈전용해제, 당단백 IIb/ IIIa 저해제 등)의 병용투여

최근에 관상동맥조영술, 경피적 관상동맥중재술(PCI), 관상동맥우회술(CABG), 기타 외과적 수술을 받은 환자로, 이 약 투여시 저혈압 증상이 나타나면 출혈을 의심해야 한다.

가능하면 이 약의 투여를 중단하지 않고 출혈을 치료하도록 한다. 특히 급성 관상동맥증후군 발병 후 수주 이내 이 약의 투여 중단시, 심혈관 사건에 대한 위험이 증가한다.(5. 일반적 주의 참조)

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 소화성 궤양 또는 두개내 출혈과 같은 병리학적 활동성 출혈이 있는 환자

3) 뇌졸중 또는 일과성 허혈 발작(TIA)에 대한 병력이 있는 환자

4) 중증의 간장애 환자(Child Pugh class C)

5) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 출혈 위험성

이 약을 포함한 티에노피리딘계 약물은 출혈에 대한 위험성을 증가시킨다. 3상 임상시험(TRITON-TIMI 38)에서 출혈 위험성 증가, 빈혈, 혈소판 감소증, 두개내 병리소견에 대한 병력이 주요 제외기준에 포함되었음에도 불구하고, 관상동맥중재술(PCI)을 받는 급성 관상동맥증후군 환자에게 이 약과 아스피린을 병용투여한 결과, TIMI (Thrombolysis in Myocardial Infarction) 분류 기준에 따른 대출혈(major bleeding) 및 소출혈(minor bleeding)의 위험성이 증가하였다. 따라서, 출혈 위험성이 높은 환자인 경우 허혈 사건의 예방과 관련된 이익이 심각한 출혈의 위험성을 상회한다고 판단되는 경우에만 이 약의 투여가 고려되어야 한다.

출혈에 대한 다른 위험요인은 다음과 같다.

⦁ 75세 이상의 연령 (치명적인 출혈 및 두개내 출혈에 대한 위험성 증가, 불확실한 유익성으로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.)

⦁ 관상동맥중재술(CABG) 또는 다른 수술 과정

⦁ 출혈 경향성(예. 최근의 외상, 최근의 수술, 최근 또는 재발성 위장관 출혈, 활동성 소화성 궤양 등)

⦁ 60 킬로그램 미만의 체중 (출혈 위험성 증가로 인하여 이 약의 투여가 권장되지 않는다.)

⦁ 출혈의 위험을 증가시킬 수 있는 약물의 투여 (예 : 와파린, 헤파린, 클로피도그렐, 비스테로이드성 소염제(NSAIDs), 혈전용해제, 당단백 IIb/ IIIa 저해제 등)

최근에 관상동맥조영술, 경피적 관상동맥중재술(PCI), 관상동맥우회술(CABG), 기타 외과적 수술을 받은 환자로, 이 약 투여시 저혈압 증상이 나타나면 출혈을 의심해야 한다.

2) 비-ST 분절 상승 심근경색 환자에서의 부하용량 투여 시점 관련 출혈무작위 배정 후 2 ~ 48시간 이내에 관상동맥조영술이 예정된 비-ST 분절 상승 심근경색 환자를 대상으로 한 임상시험(ACCOAST 시험) 결과, 관상동맥조영술을 시행하기 평균 4시간 전에 프라수그렐 부하용량을 투여한 경우, 관상동맥중재술(PCI) 실시 시점에 부하용량을 투여한 경우보다 수술전후 출혈(대출혈 및 소출혈) 위험이 증가하였다. 따라서, 불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 환자는 입원 후 48시간 이내에 관상동맥조영술이 시행되는 경우, 반드시 관상동맥중재술(PCI)을 실시하는 시점에 부하용량을 투여해야 한다.

3) 관상동맥우회술(CABG) 관련 출혈

관상동맥우회술을 받은 환자에게 이 약 투여시 출혈 위험성이 증가하므로 이 시술을 받을 가능성이 있는 환자인 경우 이 약의 투여를 시작하지 않으며, 가능한 한 시술 전 적어도 7일 전에 이 약의 투여를 중단한다.

4) 신장애 환자 및 간장애 환자

이 약의 치료 경험은 제한적이다. 이러한 환자들은 출혈 위험성이 증가될 수 있으므로, 이 약 투여시 주의하여야 한다.

5) 혈전성 혈소판 감소성 자색반증 (Thrombotic Thrombocytopenic Purpura, TTP)

혈전성 혈소판 감소성 자색반증이 이 약 투여 후 드물게 보고되었으며, 단기간 투여(2주 이내) 후에도 보고되었다. 이러한 질환은 중대한 증상으로 치명적일 수 있으며, 혈장분리반출술(혈장교환법)과 같은 즉각적인 치료가 요구된다. 혈전성 혈소판 감소성 자색반증은 혈소판감소증, 미소혈관 용혈성 빈혈(분열적혈구[절단된 적혈구]가 미세도말표본에서 관찰), 신경학적 소견, 신부전 및 발열을 특징적으로 나타낸다.

6) 아시아인

코카시안이 주로 참여한 3상 임상시험에서 체중이 60 킬로그램 이상인 환자군 보다 60 킬로그램 미만인 환자군에서 프라수그렐 활성대사체의 AUC가 약 30 ~ 40% 증가하였으며 출혈 발생율이 더 높게 보고되어, 체중이 60 킬로그램 미만인 환자에 대해 유지용량으로 프라수그렐 5밀리그램 투여가 권장되었다.

아시아인 환자에 대한 이 약의 치료 경험은 제한적이다. 이 약의 유지용량인 프라수그렐 10밀리그램에 대한 약동학 메타분석 결과, 프라수그렐 활성대사체에 대한 아시아인(중국인, 일본인, 한국인)의 AUC가 코카시안에 비해 약 40% 증가하였으며, 약력학 평가변수인 혈소판응집억제 정도도 더 높았다. 이에 대해 체중을 고려한 하위분석 결과, 체중 60 킬로그램 이상인 건강한 아시아인의 AUC가 코카시안에 비해 약간 증가하였으며(약 19%), 체중이 60 킬로그램 미만인 경우 AUC가 더 많이 증가하였다(약 45%). 또한 체중과 연령을 함께 고려한 하위분석 결과, 체중이 60 킬로그램 이상이며 75세 미만(체중 ≥ 60 kg, 연령 < 75세)인 건강한 아시아인의 AUC가 코카시안에 비해 약 22% 증가하였다. 이러한 프라수그렐 활성대사체의 체내 노출(AUC) 증가는 출혈 위험성을 증가시킬 수 있으므로, 신중한 용량 결정 및 출혈에 대한 주의깊은 모니터링이 요구된다.

7) 혈관부종을 포함한 과민반응

이 약을 투여받은 환자에서 혈관부종을 포함한 과민반응이 보고되었고, 그 중에는 클로피도그렐에 과민증이 있는 환자도 포함되었다. 티에노피리딘계열 약물에 알레르기가 있는 환자는 과민반응 징후에 대한 모니터링이 권장된다.

4. 이상반응

이 약의 안전성은 경피적 관상동맥중재술(PCI)이 예정된 급성관상동맥증후군 환자 6741명을 대상으로 14.5개월(중앙값)의 기간 동안 이 약(프라수그렐)을 투여한 3상 임상시험(TRITON-TIMI 38)에서 평가되었다. 이 약은 부하용량으로 60mg 단회 경구투여 후 유지용량으로 1일 1회 10밀리그램 투여하였으며, 대조약으로 클로피도그렐(부하용량으로 300밀리그램 단회 경구투여 후 유지용량으로 1일 1회 75밀리그램을 투여하였다. 이 시험에 참여한 모든 피험자에게 아스피린을 함께 투여하였으며, 이 중 5802 명은 6개월 이상 투여하였고, 4136명은 1년 이상 투여하였다.

이상반응으로 인한 임상시험 중단율은 프라수그렐 투여군에서 7.2%, 클로피도그렐 투여군에서 6.3%였다. 시험약의 중단이 요구되었던 가장 흔한 이상반응은 두 약물 모두 출혈이었다(프라수그렐 투여군 2.5%, 클로피도그렐 투여군 1.4%).

⦁ 출혈

1) 비-CABG 관련 출혈

3상 임상시험에서 관상동맥우회술(CABG)과 관련이 없는 출혈의 발생율은 표1과 같다. 불안정형 협심증/비-ST 분절 상승 심근경색 및 전체 급성관상동맥증후군 환자에서 생명을 위협하는 출혈 및 치명적인 출혈을 포함한 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 클로피도그렐 투여군에 비해 이 약 투여군에서 통계적으로 유의하게 더 높았으며, ST분절 상승 심근경색 환자군에서는 투여군간 유의한 차이가 없었다. 가장 흔한 출혈 부위는 위장관 출혈이었고(프라수그렐 투여군 1.7%, 클로피도그렐 투여군 1.3%), 가장 많이 보고된 출혈 부위는 동맥 천자 부위였다(프라수그렐 투여군 1.3%, 클로피도그렐 투여군 1.2%)

표1. 비-CABG 관련 출혈의 발생율 a (환자의 %).

발생율전체 관상동맥증후군불안정성 협심증/비ST 분절 상승 심근경색ST-분절 상승 심근경색

프라수그렐b +아스피린 (N=6741)클로피그렐b +아스피린 (N=6716)프라수그렐b +아스피린 (N=5001)클로피그렐b +아스피린 (N=4980)프라수그렐b +아스피린 (N=1740)클로피그렐b +아스피린 (N=1736)

TIMI 대출혈c2.21.72.21.62.22.0

⦁ 생명을 위협하는 출혈d1.30.81.30.81.21.0

- 치명적0.30.10.30.10.40.1

- 증상성 두개내 출혈 (ICH)e0.30.30.30.30.20.2

- 수축촉진제가 요구0.30.10.30.10.30.2

- 수술적 중재가 요구0.30.30.30.30.10.2

- 수혈 요구(≥ 4 units)0.70.50.60.30.80.8

TIMI 소출혈f2.41.92.31.62.72.6

a TIMI 분류기준에서 정한 정의에 따라 판정하였다.

b 기타 표준 요법은 적절하게 사용하였다.

c 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

d 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.

e ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)

f 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

2) 체중과 연령을 고려한 출혈

3상 임상시험에서 연령 및 체중에 따른 비-CABG-관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈 발생율은 표2와 같다:

표2. 체중과 연령에 따른 비-CABG 관련 출혈 발생율 (%)

구분프라수그렐 + 아스피린클로피도그렐 + 아스피린

연령 ≥ 75 세 (N = 1785)9.0 % (치명적인 출혈 1.0 %)6.9 % (치명적인 출혈 0.1 %)

연령 ＜ 75 세 (N = 11672)3.8 % (치명적인 출혈 0.2 %)2.9 % (치명적인 출혈 0.1 %)

체중 ＜ 60 킬로그램 (N = 664)10.1 % (치명적인 출혈 0 %)6.5 % (치명적인 출혈 0.3 %)

체중 ≥ 60 킬로그램 (N = 12672)4.2 % (치명적인 출혈 0.3 % )3.3 % (치명적인 출혈 0.1 %)

체중이 60 킬로그램 이상이고 75세 미만인 환자에서, 비-CABG 관련 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 3.6%, 클로피도그렐 투여군에서 2.8%였으며, 치명적인 출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 0.2%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1%였다.

3) CABG-관련 출혈

3상 임상시험에서, 437명의 환자들이 임상시험 도중에 관상동맥우회술(CABG)을 받았다. 관상동맥우회술과 관련된 TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 14.1%, 클로피도그렐 투여군에서 4.5%였다. 프라수그렐을 투여한 환자에서 출혈 위험성이 더 높은 것은 시험약의 마지막 투여일로부터 최대 7일간 지속되었다.

표3. CABG-관련 출혈 발생율 (%)

발생율프라수그렐 + 아스피린 (N = 213)클로피도그렐 + 아스피린 (N = 224)

TIMI 대출혈11.3 %3.6 %

- 치명적0.9 %0 %

- 재수술3.8 %0.5 %

- 수혈 요구(≥ 5 units)6.6 %2.2 %

- 두개내 출혈 (ICH)0 %0 %

TIMI 소출혈2.8 %0.9 %

관상동맥우회술 전 3일 이내에 이 약 또는 대조약을 투여한 환자에서, TIMI 대출혈 또는 소출혈의 발생율은 프라수그렐 투여군에서 26.7% (45명 중 12명)인 반면, 클로피도그렐 투여군에서 5.0%(60명 중 3명)이었다. 관상동맥우회술 전 4일 내지 7일 이내에 이 약 또는 대조약의 마지막 용량을 투여받은 환자에서의 출혈 발생율은 프라수그렐 투여군에서 11.3% (80명 중 9 명), 클로피도그렐 투여군에서 3.4% (89명 중 3명)였다. 투약 중단 후 7일 경과시 관상동맥우회술 관련 출혈의 발생율이 투여군 간에 유사하였다.

4) 비-ST 분절 상승 심근경색 환자에서의 부하용량 투여 시점 관련 출혈

무작위 배정 후 2~48시간 이내에 관상동맥조영술이 예정된 비-ST 분절 상승 심근경색 환자를 대상으로 한 임상시험(ACCOAST 시험) 결과, 관상동맥조영술을 시행하기 평균 4시간 전에 프라수그렐 30mg을 투여 받고, 이어서 관상동맥중재술(PCI) 시점에 30mg을 추가로 투여 받은 환자(n=2037)는 관상동맥중재술(PCI) 시점에 부하용량 60 mg을 투여 받은 환자(n=1996)에 비하여 비-CABG 수술 전후 출혈 위험이 증가하고 추가적인 이익은 없었다.

7일 동안 발생한 비-CABG관련 TIMI 출혈의 발생율(%)은 다음과 같다.

관상동맥조영술 전 프라수그렐 투여군a (N=2037)관상동맥중재술(PCI)시점 프라수그렐 투여군 (N=1996)

TIMI 대출혈b1.30.5

⦁ 생명을 위협하는 출혈c0.80.2

- 치명적0.10.0

- 증상성 두개내 출혈 (ICH)d0.00.0

- 수축촉진제가 요구0.30.2

- 수술적 중재가 요구0.40.1

- 수혈 요구(≥ 4 units)0.30.1

TIMI 소출혈e1.70.6

a 기타 표준 요법은 적절하게 사용되었다. 임상시험계획서에 따라 모든 환자에게는 아스피린이 투여되었고, 프라수그렐 유지용량이 매일 투여되었다.

b 모든 두개내 출혈 또는 헤모글로빈이 5g/dL 이상 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

c 생명을 위협하는 출혈은 TIMI 대출혈의 하위 분류로, 환자들은 중복 평가될 수 있다.

d ICH ; intracranial haemorrhage.(두개내 출혈)

e 3 g/dL ≤ 헤모글로빈 < 5 g/dL의 감소와 관련된 임상적으로 명백한 출혈을 의미한다.

5) 이상반응으로 보고된 출혈

3상 임상시험에서 이상반응으로 보고된 출혈 사건은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린클로피도그렐 + 아스피린

코피6.2%3.3%

위장관 출혈1.5%1.0%

객혈0.6%0.5%

피하의 혈종0.5%0.2%

시술 후 출혈0.5%0.2%

후복막 출혈0.3%0.2%

망막 출혈0.0%0.01%

⦁ 종양

3상 임상시험에서 새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.6%, 클로피도그렐 투여군에서 1.2% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장 및 폐에서 나타났다.관상동맥중재술(PCI)을 받지 않은 급성관상동맥증후군 환자를 대상으로 한 다른 3상 임상시험에서 종양에 대한 정보가 전향적으로 수집되었다. 새롭게 진단받은 종양이 프라수그렐 투여군에서 1.8%, 클로피도그렐 투여군에서 1.7% 보고되었으며, 두 군간 차이는 주로 결장에서 나타났다. 결장 종양의 발견율은 프라수그렐 투여군에서 0.3%, 클로피도그렐 투여군에서 0.1% 보고되었으며, 대부분 위장관내 출혈 또는 빈혈 검사 시 발견되었다.

종양 발견에 대한 시험약의 연관성 유무는 명확하지 않고, 상기 보고가 출혈로 인한 종양 발견의 증가로 인한 것인지 무작위 발생의 결과인지는 명확하지 않다.

⦁ 다른 이상반응

3상 임상시험에서 보고된 기타 중요한 비출혈성 이상반응은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린클로피도그렐 + 아스피린

심각한 혈소판 감소증0.06%0.04%

빈혈2.2%2.0%

비정상적인 간기능0.22%0.27%

알레르기 반응0.36%0.36%

혈관부종0.06%0.04%

또한 이 약 투여시 2.5% 이상 보고된 이상반응은 다음과 같다.

프라수그렐 + 아스피린클로피도그렐 + 아스피린

고혈압7.5 %7.1%

고콜레스테롤혈증/고지혈증7.0%7.4%

두통5.5%5.3%

요통5.0%4.5%

호흡곤란4.9%4.5%

구역4.6%4.3%

어지러움4.1%4.6%

기침3.9%4.1%

저혈압3.9%3.8%

피로3.7%4.8%

비 심인성 흉통3.1%3.5%

심방세동2.9%3.1%

서맥2.9%2.4%

백혈구 감소증 (< 4 x 109 WBC/L)2.8%3.5%

발진2.8%2.4%

발열2.7%2.2%

말초혈관 부종2.7%3.0%

사지 통증2.6%2.6%

설사2.3%2.6%

3상 임상시험에서 일과성허혈발작(TIA) 또는 뇌졸중의 병력이 있거나 없는 환자의 뇌졸중 발생율은 다음과 같았다:

TIA 또는 뇌졸중 병력프라수그렐 + 아스피린클로피도그렐 + 아스피린

예 (N = 518)6.5% (2.3% ICH*)1.2% (0% ICH*)

아니오 (N = 13090)0.9% (0.2% ICH*)1.0% (0.3% ICH*)

* ICH : intracranial haemorrage (두개내 출혈)

● 국외 시판 후 경험에서의 이상반응

혈액 및 림프계: 혈전성 혈소판 감소성 자색반증(TTP)

면역계: 혈관부종을 포함한 과민반응

● 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,110명을 대상으로 실 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온보관(1-30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월