슈펙트캡슐100밀리그램(라도티닙염산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 10,318원 (보험코드 641704390)

효능·효과

새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병 (Ph+CML) 성인 환자의 치료

이 약의 유효성은 주요분자유전학적, 세포유전학적 반응률을 근거로 하고 있다.

용법·용량

권장 용량

○ 새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병 (Ph+CML) 성인 환자의 치료 : 1일 2회, 1회 300mg

이 약은 약 12시간의 간격을 두고 복용한다. 복용 시에는 투약 2시간 전⋅후로 물 이외의 음식 섭취를 하지 않으며, 캡슐을 씹지 말고 물과 함께 그대로 삼켜야 한다.

<이상반응으로 인한 용량조절>

호중구 감소증과 혈소판 감소증:

<표 1> 호중구 감소와 혈소판 감소에 대한 용량조절

ANC 1 × < 109/L 및/또는 혈소판 수 < 50 × 109/L<새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자> 1. 이 약의 투여를 중단하고, 혈구 수치를 모니터한다. 2. ANC 1 × 109/L 이상 및/또는 혈소판 수 50 × 109/L 이상으로 2주 안에 회복되면, 1일 2회, 1회 200mg으로 용량 감량하여 치료를 재개한다. 3. 이러한 이상반응이 재발 시 이전 단계를 반복하고, 동일 용량으로 치료를 재개한다. 4. 혈구수가 낮은 상태로 6주 이상 지속될 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.

* ANC = Absolute Neutrophil Count

QT 간격 연장:

<표 2> QT간격 연장에 대한 용량조절

QTcF 480msec 초과<새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자> 1. 이 약의 투여를 중단하고, QTcF 수치가 480msec 이하로 회복될 때까지 ECG를 반복측정하여 모니터한다. 2. 2주 안에 QTcF가 480msec 이하로 회복되는 경우, 1일 2회, 1회 200mg으로 용량 감량하여 치료를 재개한다. 3. 재투약 후 QTcF가 480msec 초과로 측정된 경우, ECG를 반복 측정하고, 2주 안에 QTcF가 480msec 이하 로 회복되면 이전 용량 (1일 2회, 1회 200mg)으로 치료 재개한다. 4. 수치 이상이 반복되는 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.

혈청 빌리루빈 상승 및 간 트랜스아미나제 상승:

<표 3> 간 기능 검사 수치 상승에 대한 용량조절

빌리루빈 수치 및 간 트랜스아미나제 수치 3-4등급 이상<새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자> 1. 이 약의 투약을 중단하고, 회복 시 1일 2회, 1회 200mg 용량으로 감량하여 치료를 재개한다. 2. 재발 시에는 투약을 중단하고 회복 후 동일 용량 1일 2회, 1회 200mg 용량으로 치료를 재개하며 반복될 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.

기타 비혈액학적 이상반응

이 약 투여로 3-4등급의 심각한 비혈액학적 이상반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 중단하며, 이런 독성이 사라지거나 개선된 후에 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자는 1일 2회, 1회 200mg으로 투여를 다시 시작할 수 있다. 재발할 경우 회복 시까지 투약을 중단하고, 독성이 사라지거나 개선된 후 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자는 동일 용량 (1일 2회, 1회 200mg)으로 투여를 재개한다. 이후에도 비혈액학적 이상반응이 반복될 경우에는 투여 중단을 고려한다.

임상적으로 적절하다고 판단되는 경우, 권장용량(1일 2회, 1회 300mg)으로 재증량을 고려할 수 있다.

<신장애 환자>

혈청 크레아티닌 수치가 정상범위상한치의 1.5 이상인 환자들은 임상시험에서 제외되었기 때문에 신기능 장애 환자에 대한 임상시험은 실시되지 않았다. 따라서, 신장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

<간장애 환자>

간기능 장애 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았다. 따라서, 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에서는 신중히 투여할 것.

1) In vitro 자료에서 이 약은 심실재분극 간격(QT interval)을 연장시킬 가능성이 있음이 제안되었다. 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 만성기 만성골수성백혈병(Ph+CML) 환자에 300mg 1일 2회 투여한 3상 임상시험 결과, 항정상태에서 QTcF의 평균 연장(베이스라인에서부터 변화)은 1.65 msec였다. 300mg 1일 2회 용량에서 QTcF가 480 msec 이상을 보인 환자는 없었고, Torsade de Pointes 가 보고된 건도 없었다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자 22명을 대상으로 한 1상 임상시험에서 QTcF 증가(30msec 이상)를 보인 환자는 3명으로 보고되었으며, 이 중 2명의 환자가 60 msec 이상 증가하였고 480 msec 이상의 QTcF 값을 보였다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 만성골수성백혈병 (Ph+ CML) 환자에 이 약 400mg을 1일 2회 투여한 2상 임상시험 결과에서는 Baseline으로부터 QTcF 값이 30 msec 이상 증가한 환자가 77명 중 6명에서 나타났으나, 60 msec 이상 증가된 례는 없었다. QTcF 값이 450 msec 이상인 환자는 77명 중 5명에서 나타났으나, 480 msec 이상인 환자는 없었으며, 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 약물이상반응은 관찰할 수 없었다.

이 약을 음식, 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있다고 알려진 의약품과 함께 부적절하게 투여할 경우, QT 간격이 유의하게 연장될 수 있다. 따라서 이 약과 음식의 병용 투여는 반드시 피해야 하며, 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있는 의약품과의 병용 투여는 피해야 한다.

이 약은 QTc 연장의 유의한 위험이 있는 환자 {선천적 long QT syndrome, 조절되지 않거나 또는 유의한 심장 질환 (최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥 포함)이 있는 환자}에게는 주의하여 사용되어야 한다.

이 약의 투여를 시작하기 전에 ECG 기저치를 측정할 것이 권장되며, 임상적 징후가 있을 때 ECG 수치를 측정하여야 한다.

2) 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험 중 800mg/day를 투여 받은 1명이 심혈관계 질환(cardiovascular disorder)으로 인한 사망례가 보고되었으나, 환자가 심혈관계 질환의 과거력이 있었기 때문에 이 약과 심장기능 이상과의 직접적인 인과관계는 명확하게 규명되지 않았다. 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서는 임상시험 중 사망례가 보고되지 않았다.

3) 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제 및 항부정맥 약물과 같이 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과의 병용 투여를 피해야 한다. 이와 같은 약물을 투여해야 하는 경우, 가능하면 이 약의 투여를 중단하는 것이 권장된다. 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 가능하지 않다면, 개개인마다 QT 간격의 연장을 세심하게 모니터해야 한다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 이 약에 대한 노출을 임상적으로 유의한 정도까지 감소시킬 수 있다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자는 CYP3A4 유도력이 더 낮은 대체약물을 선택해야 한다.

4) 간독성

새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 300mg 1일 2회 투여하였을 때, 약물 관련 이상반응으로 36.7%의 환자들에서 고빌리루빈혈증이 나타났고, 3도 이상의 발현율은 19.0%로 관찰되었다. 또한, 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 51.9%의 환자에서 고빌리루빈혈증이 관찰되었고, 3도 이상의 발현율은 33.3%로 관찰되었다. SGPT(ALT) 상승의 경우 300mg 1일 2회 투여하였을 때와 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 각각 36.7%와 39.5%, 3도 이상의 SGPT(ALT) 상승은 19.0%와 19.8%로 관찰되었다. SGOP(AST) 상승은 300mg 1일 2회 투여하였을 때와 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 각각 19.0%와 34.6%, 3도 이상의 SGOP(AST) 상승은 6.3%와 3.7%로 관찰되었다. 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서는 이상반응 중 고빌리루빈혈증(53.2%)이 가장 빈번하게 나타났으며, 3도 이상의 발현율도 32.5%로 관찰되었다. SGPT(ALT) 상승의 경우 40.3%, 3도 이상의 SGPT(ALT) 상승은 10.4%로 관찰되었다. SGOP(AST) 상승은 33.8%, 3도 이상의 SGOT(AST) 상승은 1.3%의 발현율을 보였다.

5) 새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자에 300mg 1일 2회 투여하였을 때, 투약한 환자의 5.1%, 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 투약한 환자의 3.7%에서 3/4도의 혈당 증가가 관찰되었다. 이 약으로 치료하기 전 혈당 수치가 평가되어야 하며, 치료 중 임상적 징후가 있는 경우 혈당 모니터링이 권고된다. 혈당 검사 결과 치료가 필요한 경우, 의료진은 국내 표준 진료지침에 따라 치료해야 한다.

6) 혈청 리파아제의 상승이 관찰되었으므로 췌장염의 병력이 있는 환자에게 주의가 요구된다. 리파아제의 상승이 복부증상을 동반할 경우, 췌장염이 발생하지 않도록 투여를 중단하고 적절한 진단을 고려한다.

7) BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.

환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 간염 치료 전문가와 상담해야 하고 이 약의 치료 중 실시된 HBV 감염 검사에서 양성인 환자 또한 전문가와 상담해야 한다. 이 약의 치료가 요구되는 HBV 보균자는 치료 기간 및 치료 종료 후 수개월 동안 HBV 감염 활성화의 징후 및 증상에 대해 면밀하게 모니터링 되어야 한다.

8) 이 약은 황색5호(선셋옐로우 FCF, Sunset Yellow FCF)를 함유하고 있으므로 이 성분에 과민하거나 알레르기 병력이 있는 환자에는 신중히 투여한다. (200mg 캡슐제에 한함)

3. 이상반응

이 약의 이상반응은 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자의 무작위, 공개, 활성대조 3상 임상시험 및 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+CML 환자의 2상 임상시험에 근거하였다. 의약품의 임상연구에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 의약품의 임상연구에서의 이상반응 발생률과 직접적으로 비교될 수 없고 임상연구가 아닌 실제 사용례에서의 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자를 대상으로 한 무작위, 공개, 활성대조 3상 임상시험에서 이 약 1회 300mg 1일 2회로 투여한 환자에서 이 약의 치료한 기간 중앙값은 1,338일(범위: 83∼1,421일)이었다.

이 3상 임상시험에서 48개월 분석 결과 이 약 투여군에서 매우 흔하게(≥10%) 보고된 비-혈액학적 약물이상반응은 발진, 구역, 피로, 가려움증, 두통, 식욕감소 탈모, 소화불량 및 근육통이었고, 대부분이 경증에서 중등도였다(1 또는 2등급). 체중감소, 체중 증가, 전신 가려움증, 눈건조, 흉부불쾌감, 색소침착장애 및 피부 과색소침착은 덜 흔하게(<10%, ≥5%) 관찰되었고, 중증도는 경증에서 중등도였다.

권장용량 300mg을 1일 2회 투여 후 항정상태에서 QTcF의 평균 연장(베이스라인에서부터의 변화) 시간은 1.65msec였다. 400mg 1일 2회 투여 후 항정상태에서 QTcF의 평균 연장(베이스라인으로부터의 변화) 시간은 5.74msec였다. 어떤 용량 투여군에서도 이 약 투여 중 QTcF가 480msec을 초과하는 환자는 없었으며, Torsade de Pointes 또한 관찰되지 않았다. 이 약 투여 중에 QTcF가 베이스라인에서부터 60msec를 초과하여 증가한 경우가 3명의 환자에서 관찰되었다(300mg 1일 2회 투여군에서 2명, 400mg 1일 2회 투여군에서 1명).

이 약 300mg 1일 2회 투여군에서 48개월 분석 결과 혈액학적 약물이상반응은 혈소판감소증 (11.4%), 호중구감소증 (12.7%) 및 빈혈 (2.5%)이 발생하였다. 생화학적 약물이상반응은 알라닌아미노전이효소(SGPT(ALT)) 상승 (49.4%), 고빌리루빈혈증 (45.6%), 아스파테이트아미노전이효소(SGOP(AST)) 상승 (31.7%), 리파아제 상승 (10.1%), 혈중 빌리루빈 증가 (17.7%), 고혈당증 (7.6%), 고중성지질혈증 (2.5%), 고칼륨혈증 (2.5%), 고지혈증 (2.5%), 고콜레스테롤혈증 (2.5%)이 발생하였다.

약물과의 인과관계와 상관없이 실험실적 수치 이상을 포함한 이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 300mg 1일 2회 투여군에서는 21.5%, 400mg 1일 2회 투여군에서는 23.5% 였다.

이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성을 보이는 만성기 만성골수성백혈병(Ph+ CML) 환자 대상 2상 임상시험에서 이 약은 400mg 1일 2회 투여 되었다.

이 2상 임상시험에서 약물이상반응 중 가장 발현율이 높았던 것은 고빌리루빈혈증으로 51.9% (40명/77명)의 환자에게서 관찰되었으며, 3도 이상의 고빌리루빈혈증의 발현율도 31.2% (24명/77명)로 관찰되었다.

두 번째로 높은 발현율의 약물이상반응은 알라닌아미노전이효소(SGPT(ALT)) 상승으로 37.7% (29명/77명)였으며, 3도 이상의 발현율은 10.4% (8명/77명)로 관찰되었다. 세 번째 높은 발현율의 약물이상반응은 아스파테이트아미노전이효소(SGOT(AST)) 상승으로 31.2% (24명/77명)였으며 3도 이상의 발현율은 1.3% (1명/77명)로 관찰되었다. 이 외 10% 이상의 발현율을 보였던 약물이상반응은 혈소판감소증 28.6% (22명/77명), 피부발진 23.4% (18명/77명), 피로감 16.9% (13명/77명), 가려움 14.3% (11명/77명), 두통 13.0% (10명/77명), 고혈당증 11.7% (9명/77명), 호중구감소증 10.4% (8명/77명), 구역 10.4% (8명/77명), 식욕저하 10.4% (8명/77명)와 근육통 10.4% (8명/77명)가 관찰되었다.

기타 5% 이상의 발현율을 보였던 약물이상반응은 무력증, 알칼리포스파타제 상승, 구토, 소화불량, 발열, 리파아제 상승, 관절통, 빈혈, 설사, 아밀라아제 상승, 사지통증, 탈모가 있었다.

혈액학적 약물이상반응 중 가장 빈번하게 나타난 혈소판감소증은 전체 만성기 만성골수성백혈병 환자 77명 중 22명(28.6%)에게서 나타났으며 이들은 모두 3도 이상을 경험하였다. 이 외 혈액학적 약물이상반응은 호중구 감소증 10.4% (8명/77명), 빈혈 5.2% (4명/77명), 백혈구감소증 1.3% (1명/77명), 열성호중구감소증 1.3% (1명/77명), 백혈구증가증 1.3% (1명/77명), 범혈구감소증 1.3% (1명/77명)가 관찰되었다.

실험실적 검사의 약물이상반응은 고빌리루빈혈증 51.9% (40명/77명), 알라닌아미노전이효소(ALT(SGPT)) 상승 37.7% (29명/77명), 아스파테이트아미노전이효소(AST(SGOT)) 상승 31.2% (24명/77명), 혈중 알칼리포스파타제 상승 7.8% (6명/77명), 리파아제 상승 6.5% (5명/77명), 혈중 아밀라아제 상승 5.2% (4명/77명), 혈중 빌리루빈 상승 2.6% (2명/77명), 혈중 포타슘 감소 2.6% (2명/77명), 감마-글루타밀전이효소 상승 2.6% (2명/77명), 소변색 이상 2.6% (2명/77명), 체중 감소 2.6% (2명/77명), 혈중 글루코스 증가 1.3% (1명/77명)로 관찰되었다. 대부분의 환자는 시험약 일시 중단 후 호전되어 치료를 계속할 수 있었다.

이 2상 임상시험에서 약물과의 인과관계와 상관없이 이상반응 때문에 투여를 중단한 환자는 20.8%였다. 기타 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 약물이상반응은 관찰할 수 없었다.

<표-1> 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 대한 임상시험 및 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+ CML 환자에 대한 임상시험에서 투여된 전체 용량군을 통합하여 10% 이상 보고된 약물이상반응

구분새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+ CML 환자

48개월 분석 결과12개월 분석 결과

이상반응모든 등급3/4 등급모든 등급3/4 등급

라도티닙 300mg 1일 2회라도티닙 400mg 1일 2회이매티닙 400mg 1일 1회라도티닙 300mg 1일 2회라도티닙 400mg 1일 2회이매티닙 400mg 1일 1회라도티닙 400mg 1일 2회

N=79%N=81%N=81 %N=79 %N=81 %N=81 %N=77 %

위장관 장애

구역17.724.721.02.56.21.210.42.6

소화불량8.911.17.40.00.00.06.50.0

전신장애 및 투여부위

피로15.219.89.98.98.60.016.93.9

대사 및 영양 장애

식욕감소11.417.36.21.30.00.010.40.0

근골격계 및 결합조직 장애

근육통7.614.823.50.01.22.510.41.3

신경계 장애

두통12.725.97.41.31.20.013.00.0

피부 및 피하조직 장애

발진34.229.619.83.82.52.523.41.3

가려움15.228.47.42.54.90.014.31.3

탈모10.19.92.50.00.00.05.20.0

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증11.423.423.58.912.321.028.628.6

호중구감소증12.712.317.310.311.118.510.47.8

간담도계 장애

고빌리루빈혈증45.654.33.724.135.80.051.931.2

임상검사치

알라닌아미노전이효소 (ALT(SGPT)) 증가49.445.74.925.323.51.237.710.4

아스파테이트아미노전이효소 (AST(SGOT)) 증가31.737.04.911.43.70.031.21.3

고혈당증7.611.10.05.13.70.013.09.1

혈중빌리루빈상승17.713.60.08.99.90.02.61.3

<표-2> 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 대한 임상시험 및 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+CML 환자에 대한 임상시험에서 투여된 전체 용량군을 통합한 3/4등급 혈액학적 또는 생화학적

새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+CML 환자

48개월 분석 결과12개월 분석 결과

3/4등급 혈액학 및 실험실적 수치 약물이상반응라도티닙 300mg 1일 2회라도티닙 400mg 1일 2회이매티닙 400mg 1일 1회라도티닙 400mg 1일 2회

N=79 %N=81 %N=81 %N=77 %

혈액학적지표

혈소판감소증8.912.321.028.6

빈혈1.34.92.55.2

호중구감소증10.111.118.57.8

열성호중구감소증0.01.20.01.3

범혈구감소증1.30.01.21.3

백혈구감소증1.33.71.20.0

혈구감소증1.30.01.20.0

생화학적지표

고빌리루빈혈증24.135.80.031.2

알라닌아미노전이효소 (ALT(SGPT)) 증가25.323.51.210.4

아스파테이트아미노전이효소 (AST(SGOT)) 증가11.43.70.01.3

리파아제 상승8.93.72.52.6

고혈당증5.13.70.09.1

고칼륨혈증1.30.00.00.0

혈중 빌리루빈 상승8.99.90.01.3

실험실 수치 약물이상반응

<10% 미만 보고된 약물이상반응>

아래의 약물이상반응은 새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자에 대한 임상시험 및 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 Ph+ CML 환자에 대한 임상시험에서 투여된 전체 용량군을 통합하여 10% 미만의 빈도로 보고된 것이다(빈도 : 흔하게 (≥1%이고 <10%), 흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%), 단독 사례는 “빈도 알려지지 않음”으로 기술). 임상검사치의 약물이상반응은 ≥10%를 포함한다.

감염 및 침습

흔하지 않게: 결막염, 요도감염

빈도 알려지지 않음: 모낭염, 항문고름, 방광염, 허피스바이러스감염증, 유양돌기염, 진균성폐렴, 연조직감염, 피부진균증, 비인두염, 패혈증, 대상포진, 잇몸염

양성, 악성 및 미확인 신생물

흔하게: 멜라닌세포모반

빈도 알려지지 않음: 수막종

혈액 및 림프계 장애

흔하게: 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈

흔하지 않게: 림프절병, 범혈구감소증, 열성호중구감소증

빈도 알려지지 않음: 백혈구증가증, 혈구감소증, 비장비대

대사 및 영양 장애

흔하게: 고중성지질혈증, 고지질혈증, 고혈당증, 당뇨, 고콜레스테롤혈증

흔하지 않게: 고칼륨혈증

빈도 알려지지 않음: 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 식욕증가, 고뇨산혈증, 저알부민혈증

신경계 장애

흔하게: 현기증, 감각이상

흔하지 않게: 경련

빈도 알려지지 않음: 지각장애, 감각저하, 기억장애, 미각장애, 편두통

눈 장애

흔하게: 안통, 안구충혈, 눈건조

…

보관·유효기간

보관: 차광기밀용기, 실온(1∼30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월