라도티닙염산염

용법·용량 (대표 제품 기준)

권장 용량

○ 새로 진단된 만성기의 필라델피아 염색체 양성 만성골수성백혈병 (Ph+CML) 성인 환자의 치료 : 1일 2회, 1회 300mg

이 약은 약 12시간의 간격을 두고 복용한다. 복용 시에는 투약 2시간 전⋅후로 물 이외의 음식 섭취를 하지 않으며, 캡슐을 씹지 말고 물과 함께 그대로 삼켜야 한다.

<이상반응으로 인한 용량조절>

호중구 감소증과 혈소판 감소증:

<표 1> 호중구 감소와 혈소판 감소에 대한 용량조절

ANC 1 × < 109/L 및/또는 혈소판 수 < 50 × 109/L<새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자> 1. 이 약의 투여를 중단하고, 혈구 수치를 모니터한다. 2. ANC 1 × 109/L 이상 및/또는 혈소판 수 50 × 109/L 이상으로 2주 안에 회복되면, 1일 2회, 1회 200mg으로 용량 감량하여 치료를 재개한다. 3. 이러한 이상반응이 재발 시 이전 단계를 반복하고, 동일 용량으로 치료를 재개한다. 4. 혈구수가 낮은 상태로 6주 이상 지속될 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.

* ANC = Absolute Neutrophil Count

QT 간격 연장:

<표 2> QT간격 연장에 대한 용량조절

QTcF 480msec 초과<새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자> 1. 이 약의 투여를 중단하고, QTcF 수치가 480msec 이하로 회복될 때까지 ECG를 반복측정하여 모니터한다. 2. 2주 안에 QTcF가 480msec 이하로 회복되는 경우, 1일 2회, 1회 200mg으로 용량 감량하여 치료를 재개한다. 3. 재투약 후 QTcF가 480msec 초과로 측정된 경우, ECG를 반복 측정하고, 2주 안에 QTcF가 480msec 이하 로 회복되면 이전 용량 (1일 2회, 1회 200mg)으로 치료 재개한다. 4. 수치 이상이 반복되는 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.

혈청 빌리루빈 상승 및 간 트랜스아미나제 상승:

<표 3> 간 기능 검사 수치 상승에 대한 용량조절

빌리루빈 수치 및 간 트랜스아미나제 수치 3-4등급 이상<새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자> 1. 이 약의 투약을 중단하고, 회복 시 1일 2회, 1회 200mg 용량으로 감량하여 치료를 재개한다. 2. 재발 시에는 투약을 중단하고 회복 후 동일 용량 1일 2회, 1회 200mg 용량으로 치료를 재개하며 반복될 경우, 투여 중단을 고려해야 한다.

기타 비혈액학적 이상반응

이 약 투여로 3-4등급의 심각한 비혈액학적 이상반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 중단하며, 이런 독성이 사라지거나 개선된 후에 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자는 1일 2회, 1회 200mg으로 투여를 다시 시작할 수 있다. 재발할 경우 회복 시까지 투약을 중단하고, 독성이 사라지거나 개선된 후 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자는 동일 용량 (1일 2회, 1회 200mg)으로 투여를 재개한다. 이후에도 비혈액학적 이상반응이 반복될 경우에는 투여 중단을 고려한다.

임상적으로 적절하다고 판단되는 경우, 권장용량(1일 2회, 1회 300mg)으로 재증량을 고려할 수 있다.

<신장애 환자>

혈청 크레아티닌 수치가 정상범위상한치의 1.5 이상인 환자들은 임상시험에서 제외되었기 때문에 신기능 장애 환자에 대한 임상시험은 실시되지 않았다. 따라서, 신장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

<간장애 환자>

간기능 장애 환자에 대한 임상시험이 실시되지 않았다. 따라서, 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

이 약의 주성분 또는 다른 성분들에 과민증이 있는 환자

2. 다음 환자에서는 신중히 투여할 것.

1) In vitro 자료에서 이 약은 심실재분극 간격(QT interval)을 연장시킬 가능성이 있음이 제안되었다. 새로 진단된 필라델피아 염색체 양성 만성기 만성골수성백혈병(Ph+CML) 환자에 300mg 1일 2회 투여한 3상 임상시험 결과, 항정상태에서 QTcF의 평균 연장(베이스라인에서부터 변화)은 1.65 msec였다. 300mg 1일 2회 용량에서 QTcF가 480 msec 이상을 보인 환자는 없었고, Torsade de Pointes 가 보고된 건도 없었다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자 22명을 대상으로 한 1상 임상시험에서 QTcF 증가(30msec 이상)를 보인 환자는 3명으로 보고되었으며, 이 중 2명의 환자가 60 msec 이상 증가하였고 480 msec 이상의 QTcF 값을 보였다. 이매티닙을 포함한 선행요법에 저항성 또는 불내성의 만성기 만성골수성백혈병 (Ph+ CML) 환자에 이 약 400mg을 1일 2회 투여한 2상 임상시험 결과에서는 Baseline으로부터 QTcF 값이 30 msec 이상 증가한 환자가 77명 중 6명에서 나타났으나, 60 msec 이상 증가된 례는 없었다. QTcF 값이 450 msec 이상인 환자는 77명 중 5명에서 나타났으나, 480 msec 이상인 환자는 없었으며, 임상적으로 의미 있는 QT 간격 연장이나 Torsade de Pointes 등 심혈관계 약물이상반응은 관찰할 수 없었다.

이 약을 음식, 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있다고 알려진 의약품과 함께 부적절하게 투여할 경우, QT 간격이 유의하게 연장될 수 있다. 따라서 이 약과 음식의 병용 투여는 반드시 피해야 하며, 이 약과 강력한 CYP3A4 저해제 및/또는 QT 간격을 연장시킬 가능성이 있는 의약품과의 병용 투여는 피해야 한다.

이 약은 QTc 연장의 유의한 위험이 있는 환자 {선천적 long QT syndrome, 조절되지 않거나 또는 유의한 심장 질환 (최근의 심근경색, 울혈성 심부전, 불안정성 협심증 또는 임상적으로 유의한 서맥 포함)이 있는 환자}에게는 주의하여 사용되어야 한다.

이 약의 투여를 시작하기 전에 ECG 기저치를 측정할 것이 권장되며, 임상적 징후가 있을 때 ECG 수치를 측정하여야 한다.

2) 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 임상시험 중 800mg/day를 투여 받은 1명이 심혈관계 질환(cardiovascular disorder)으로 인한 사망례가 보고되었으나, 환자가 심혈관계 질환의 과거력이 있었기 때문에 이 약과 심장기능 이상과의 직접적인 인과관계는 명확하게 규명되지 않았다. 새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서는 임상시험 중 사망례가 보고되지 않았다.

3) 이 약은 강력한 CYP3A4 저해제 및 항부정맥 약물과 같이 QT 간격을 연장시킬 수 있는 약물과의 병용 투여를 피해야 한다. 이와 같은 약물을 투여해야 하는 경우, 가능하면 이 약의 투여를 중단하는 것이 권장된다. 이 약의 투여를 일시적으로 중단하는 것이 가능하지 않다면, 개개인마다 QT 간격의 연장을 세심하게 모니터해야 한다. 이 약과 강력한 CYP3A4 유도제의 병용 투여는 이 약에 대한 노출을 임상적으로 유의한 정도까지 감소시킬 수 있다. 따라서, 이 약을 투여 받는 환자는 CYP3A4 유도력이 더 낮은 대체약물을 선택해야 한다.

4) 간독성

새로 진단된 만성기 Ph+CML 환자에 300mg 1일 2회 투여하였을 때, 약물 관련 이상반응으로 36.7%의 환자들에서 고빌리루빈혈증이 나타났고, 3도 이상의 발현율은 19.0%로 관찰되었다. 또한, 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 51.9%의 환자에서 고빌리루빈혈증이 관찰되었고, 3도 이상의 발현율은 33.3%로 관찰되었다. SGPT(ALT) 상승의 경우 300mg 1일 2회 투여하였을 때와 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 각각 36.7%와 39.5%, 3도 이상의 SGPT(ALT) 상승은 19.0%와 19.8%로 관찰되었다. SGOP(AST) 상승은 300mg 1일 2회 투여하였을 때와 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 각각 19.0%와 34.6%, 3도 이상의 SGOP(AST) 상승은 6.3%와 3.7%로 관찰되었다. 이매티닙 저항성 또는 불내성의 만성골수성백혈병 환자를 대상으로 한 2상 임상시험에서는 이상반응 중 고빌리루빈혈증(53.2%)이 가장 빈번하게 나타났으며, 3도 이상의 발현율도 32.5%로 관찰되었다. SGPT(ALT) 상승의 경우 40.3%, 3도 이상의 SGPT(ALT) 상승은 10.4%로 관찰되었다. SGOP(AST) 상승은 33.8%, 3도 이상의 SGOT(AST) 상승은 1.3%의 발현율을 보였다.

5) 새로 진단된 만성기 Ph+ CML 환자에 300mg 1일 2회 투여하였을 때, 투약한 환자의 5.1%, 400mg 1일 2회 투여하였을 때, 투약한 환자의 3.7%에서 3/4도의 혈당 증가가 관찰되었다. 이 약으로 치료하기 전 혈당 수치가 평가되어야 하며, 치료 중 임상적 징후가 있는 경우 혈당 모니터링이 권고된다. 혈당 검사 결과 치료가 필요한 경우, 의료진은 국내 표준 진료지침에 따라 치료해야 한다.

6) 혈청 리파아제의 상승이 관찰되었으므로 췌장염의 병력이 있는 환자에게 주의가 요구된다. 리파아제의 상승이 복부증상을 동반할 경우, 췌장염이 발생하지 않도록 투여를 중단하고 적절한 진단을 고려한다.

7) BCR-ABL 티로신 키나아제 억제제를 투여 받은 B형 간염 바이러스의 보균자에서 B형 간염 재활성화가 나타났다. 일부 사례는 급성 간 부전 또는 간 이식이나 치명적인 결과로 이어지는 전격성 간염을 야기하였다.

환자들은 이 약의 치료를 시작하기 전에 B형 간염 바이러스(HBV) 감염 검사를 받아야 한다. B형 간염 혈청 검사에서 양성인 환자(활성 상태인 환자 포함)는 치료를 시작하기 전에 B형 …

전문의약품 (처방 필요) (2)