비가비르정450밀리그램 (발간시클로비르염산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 20,900원 (보험코드 052900050)

효능·효과

AIDS 성인 환자의 CMV망막염 치료

CMV 질환 감염위험이 있는 성인 및 소아 고형장기이식환자(CMV 양성인 자로부터 장기를 이식받는 CMV 음성 환자)에서 CMV 질환의 예방

용법·용량

AIDS 환자의 CMV망막염 치료

성인 환자

● 유도요법

활동성 CMV 망막염 환자에게는 21일간 식사와 함께 1일 2회, 1회 900mg씩 복용한다. 유도요법의 연장은 골수독성의 위험을 증가시킬 수 있다.

● 유지요법

유도요법후 또는 비활동성 CMV망막염 환자는 1일 1회, 1회 900mg씩 식사와 함께 복용한다. 망막염이 악화될 경우에는 유도요법을 반복한다.

소아환자

CMV 망막염 치료에 대해, 적절하고 통제된 소아환자 임상연구에서 이 약의 안전성과 유효성이 확립되어 있지 않다.

장기이식환자의 CMV질환 예방

성인환자

신장이식환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 200일까지 1일 1회, 1회 900mg씩 복용한다. 신장 이외의 고형장기 이식환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 100일까지 1일 1회, 1회 900mg씩 복용한다.

소아환자

CMV질환이 발생할 위험이 있는 4개월 이상의 소아 고형장기이식 환자에 대한 이 약의 1일 권장용량은 체표면적(BSA)과 Schwartz식(CrCLS)에 의한 크레아티닌 클리어런스(CrCL)에 따라 아래의 계산식으로 계산된다.

소아용량(mg)= 7×BSA×CrCLS

(Mosteller BSA식과 Schwartz 크레아티닌 클리어런스식 참고), 계산한 Schwartz 크레아티닌 클리어런스가 150mL/min/1.73m2를 초과하는 경우, 150mL/min/1.73m2를 식에 사용해야 한다.

k=0.45*(2세 미만), k=0.55(남아:2세-13세미만, 여아:2세-16세미만), k=0.7(남아:13세-16세), 16세가 넘는 환자는 성인 용량을 참고한다.

- 제공된 k값은 혈청크레아티닌을 측정하는 Jaffe 방법에 근거하며 효소적 방법을 쓸 때는 보정이 필요할 수 있다.

-* 적절한 하위 환자군에 대해 더 낮은 k값이 필요할 수 있다.

신장이식 소아환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 200일까지 1일 1회, 권장용량(7×BSA×CrCLS)을 복용한다.

신장 이외의 고형장기이식 소아환자는 이식 후 10일 이내에 복용을 시작하여 100일까지 1일 1회, 권장용량(7×BSA×CrCLS)을 복용한다.

모든 계산된 용량은 실제 투여할 수 있는 용량을 고려하여 가장 가까운 25mg의 배수에 반올림한다. 만약 계산 용량이 900mg을 초과할 경우에는 이 약의 최대 용량인 900mg을 투여해야 한다. 위 식에 따라 계산된 용량을 투여하기 위해서는 발싸이트 현탁용분말을 사용하는 것이 용이하지만, 계산 용량이 450mg 정제의 10% 이내인 경우(405mg-495mg)이고 환자가 정제를 삼킬 수 있을 때는 450mg 정제를 복용해도 된다.

혈청 크레아티닌 수치를 정기적으로 모니터하고 신장과 체중의 변화를 고려하여 예방 기간 동안 용량을 적절히 조절할 것이 권장된다.

특수 환자에서의 용법·용량

● 성인 신장해 환자

신장해 환자에서는 혈청 크레아티닌 클리어런스를 주의깊게 모니터링하여야 하며 크레아티닌 클리어런스에 따라서 용량조절을 한다.

CrCl(ml/min)유도용량유지/예방용량

≥601일 2회, 1회 900mg1일 1회, 1회 900mg

40-591일 2회, 1회 450mg1일 1회, 1회 450mg

25-391일 1회, 1회 450mg이틀마다, 1회 450mg

10-24이틀마다, 1회 450mg주 2회, 1회 450mg

*크레아티닌클리어런스는 혈청크레아티닌과 다음 공식에 의해 산출된다.

여자의 크레아티닌 클리어런스 = 0.85 x 남자의 크레아티닌클리어런스

● 투석환자

투석환자(Cl CR <10ml/min)에서는 이 약이 사용될 수 없고, 정맥주사용 간시클로버의 사용이 권장되며 투여용량은 현재 정맥주사용 간시클로버 허가사항에 따라 조절한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 이 약은 대부분이 체내에서 간시클로버로 전환된다. 간시클로버는 동물시험에서 돌연변이원성, 최기형성, 정자무발생증 및 발암성을 나타내었다. 따라서 사람에서도 기형, 암 및 생식능장애를 유발할 가능성 있다. 따라서 임신 가능성이 있는 여성은 치료 중에 효과적인 피임을 실시하여야 하며 남성은 이 약 투여 중 및 투여 후 최소 90일간 물리적인 피임을 시행하여야 한다.

2) 이 약을 투여한 환자에서 중증 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증, 범혈구감소증, 골수억제 및 재생불량성 빈혈 등이 관찰되었다. 따라서 이 약은 절대 호중구수 500cells/μL이하, 혈소판수가 25,000/μL이하 또는 헤모글로빈수치가 8g/dl이하인 환자에는 투여하지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 간시클로버 과민증 환자

2) 아시클로버 및 발아시클로버에 과민증 환자

3) 임산부, 수유부 및 임신을 계획 중인 사람

4) 절대 호중구수 500cells/μL이하, 혈소판수가 25,000/μL이하 또는 헤모글로빈수치가 8g/dl이하인 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 혈구감소증 환자 또는 타약물에 혈구감소증을 일으킨 병력이 있는 환자

2) 기지의 골수독성약물, 화학물질, 방사선 등에 노출된 병력이 있는 환자

3) 면역억제제 투여중인 환자 또는 혈소판감소(100,000/mm 3 미만)가 있는 환자

4) 신기능장애환자

5) 정신병, 사고이상 기왕력이 있는 환자 또는 이전에 약제에 의한 정신병 반응 또는 신경독성을 나타낸 적이 있는 환자

6) 고령자

4. 이상반응

발간시클로버는 간시클로버의 전구체로서 경구투여 후 간시클로버로 빠르게 전환된다. 그러므로, 간시클로버의 이상반응이 이 약 투여시에도 발생할 수 있으며 이 약을 투여한 임상시험에서 관찰된 모든 이상반응은 간시클로버 임상시험에서도 관찰되었다.

● 성인 환자

1) AIDS 환자의 CMV 망막염 치료

79명 환자가 등록된 28일간(유도요법 21일과 유지요법 7일)의 무작위배정 임상시험에서 발간시클로버와 정맥용간시클로버의 안전성프로파일은 유사하였다. 가장 흔하게 보고된 이상반응은 설사, 호중구감소증, 발열이었다. 경구용발간시클로버군에서 설사, 구강칸디다증, 두통, 피로가 더 많이 보고되었고, 정맥용간시클로버군에서 오심, 주사부위반응이 더 많이 보고되었다.

표1. 무작위배정임상시험 중 발생한 선택된 이상반응의 백분율

이상반응발간시클로버군 (79명)정맥용간시클로버 (79명)

설사16%10%

구강칸디다증11%6%

두통9%5%

피로8%4%

오심8%14%

정맥염 및 혈전정맥염-6%

표2는 CMV 망막염환자 또는 고형장기이식환자를 대상으로 발간시클로버를 투여한 임상시험에서 중대성 및 인과관계와 상관없이 5%이상 발생한 이상반응을 나타낸 표이다. 표2는 CMV망막염 환자에 이 약을 유도 또는 유지요법으로 하루 두 번 또는 하루 한 번 900mg을 투여한 두 임상시험(370명)에 근거한다. 이 환자 중 약 65%가 9개월 이상(최대 30개월) 발간시클로버를 투여받았다. 가장 흔하게 보고된 이상반응 중 중대성과 상관없이 이 약과 관련이 있다고 연구자가 판단한 이상반응은 호중구감소증, 빈혈, 설사, 오심 등이었다.

2) 이식환자에서 CMV 질환 예방

표2는 또한 이식후 10일 이내에 복용을 시작하여 100일까지 발간시클로버 또는 경구용간시클로버를 투여한 고형장기이식환자의 임상시험에서 중대성 및 인과관계와 상관없이 시험약치료 후 28일까지 발생한 발생률 5%이상의 이상반응을 나타낸 표이다. 이식 후 100일까지 치료를 받은 고형장기이식환자에서 가장 흔하게 보고된 이상반응 중 중대성과 상관없이 이 약과 관련이 있다고 연구자가 판단한 이상반응은 백혈구감소증, 설사, 오심, 호중구감소증이었고, 이식 후 200일까지 치료를 받은 신장이식환자에서는 백혈구감소증, 호중구감소증, 빈혈, 설사였다.

CMV 망막염환자이식후 100일까지 복용한 고형장기이식환자

발간시클로버발간시클로버경구용간시클로버

SOC370명244명126명

위장관계이상

설사383029

오심252323

구토201614

복통131414

변비62020

상복부통증696

소화불량41210

복부팽만266

복수-96

전신이상 및 투여부위상태

발열261314

피로201315

하지부종52116

통증357

부종1119

말초부종167

무력466

혈액 및 림프계이상

호중구감소증2483

빈혈221215

혈소판감소증555

백혈구감소증4147

감염

구강칸디다증2033

인두염/비인두염1248

부비동염103-

상기도감염977

인플루엔자9--

폐렴742

기관지염6-1

폐포자충폐렴6--

요로감염5119

신경계이상

두통182227

불면142016

말초신경병증711

감각이상655

진전22825

현기증(vertigo제외)9106

피부 및 피하조직이상

피부염(모든 종류)1845

야한734

가려움증674

여드름<146

발진(모든 종류)9<1-

호흡기, 흉부 및 종격동이상

기침1668

호흡곤란91110

습성기침522

콧물246

흉막삼출<178

눈 이상

망막박리13--

시력흐림614

정신이상

우울976

조사

체중감소933

혈중크레아티닌증가11014

근골격계 및 결합조직 이상

요통82015

관절통677

근육경련2611

사지통증357

신장 및 비뇨기계 이상

신장애1712

배뇨곤란276

면역계이상

이식거부반응-2430

대사 및 영양이상

식욕부진53-

악액질5--

과칼륨혈증<11414

저칼륨혈증288

저마그네슘혈증<188

고혈당증167

식욕감소845

탈수656

저인산혈증<196

저칼슘혈증<146

간담도계이상

간기능 이상3911

수술 및 시술

수술 후 합병증1128

수술 후 통증2137

수술 후 상처감염1116

손상, 중독, 합병증

상처배농증가-59

상처결손<156

혈관이상

저혈압138

고혈압31815

표2. 발간시클로버 또는 간시클로버를 투여한 CMV 망막염 또는 고형장기이식환자에서 5% 이상 발생한 이상반응 백분율(%)

빈도가 5%미만이어서 위 두 표에 언급되지 않았으나, 이 약 투여와 관련이 있다고 간주된 중대한 이상반응은 다음과 같다.

-혈액 및 림프계: 범혈구감소증, 골수기능억제, 재생불량성빈혈, 열성호중구감소증

-비뇨기계: 신 크레아티닌클리어런스 감소

-출혈합병증: 혈소판감소증과 관련된 생명 위협 가능성이 있는 출혈

-중추 및 말초신경계: 경련, 정신적 이상, 환각, 혼란, 초조

-전신: 발간시클로버 과민반응

몇몇 호중구감소증(ANC<500/uL)은 이식후 200일까지 발간시클로버를 투여하거나(10%) 이식후 100일까지 발간시클로버 또는 경구용간시클로버를 투여하는 고형장기이식환자(각각 5%, 3%)에서 보다 발간시클로버로 치료하는 CMV망막염 환자(16%)에서 더 자주 나타난다. CMV 망막염 환자와 비교할 때, 발간시클로버와 경구용간시클로버로 이식후 100일 또는 200일까지 치료받는 고형장기이식환자에서 혈청크레아티닌이 크게 증가한다. 신기능손상은 고형장기이식환자에서 공통적인 특징이다.

고위험군 신장이식환자에서 200일까지 예방기간을 연장했을 때 이 약의 안전성 프로파일은 크게 변하지 않았다. 백혈구 감소증이 200일군에서 다소 높은 빈도수로 보고된 반면, 호중구감소증, 빈혈, 혈소판감소증은 두 군에서 유사했다.

3) 간시클로버 사용경험

이 약은 간시클로버로 빠르게 전환된다. 위에 언급되지 않았으나 간시클로버에서 보고된 부작용은 다음과 같다.

위장관계 : 담관염, 삼킴곤란, 트림, 식도염, 대변실금, 가스팽만(고창), 위염, 위장관장애, 위장관출혈, 구강궤양, 췌장염, 혀장애(tongue symptoms)

전신-일반증상 : 무력증, 박테리아, 곰팡이 및 바이러스감염증, 출혈, 권태감, 점액성 막이상, 광과민반응, 경직, 패혈증, 흉통, 부종, 강직, 쇠약

면역계 장애 : 봉와염, 단순포진

간장애 : 간염, 황달, ALT 증가, AST 증가, 혈중 LDH 증가

피부 및 부속기계 장애 : 여드름, 탈모증, 박탈성 피부염, 피부건조, 광과민반응, 발한증가, 두드러기, 반구진성 발진

중주 및 말초신경계 장애 : 비정상적인 꿈, 건망증, 불안, 조화운동불능, 혼수, 구강건조, 감정적장애, 운동과다증후군, 과다근육긴장증, 성욕감소, 간대성근경련 반사, 신경과민증, 졸음, 비정상적 사고, 진전, 보행장애, 다행증, 조증

근골격계 장애 : 근골격통증, 근무력증후군, 근육경련

비뇨생식기계 장애 : 혈뇨, 발기부전, 신부전, 다뇨증, 유방통

대사 및 영향학적 장애 : 혈중 alkaline phosphatase 상승, 혈중 creatine phosphokinase 상승, 혈중 포도당감소, 과혈당증, 혈중 lactic dehydrogenase 상승, 혈중 마그네슘 감소, 당뇨병, 부종, 간기능 이상, 저칼슘혈증, 저칼륨혈증, 저단백혈증

특수 감각 장애 : 약시, 실명, 귀앓이, 눈출혈, 눈통증, 청각장애, 녹내장, 미각장애, 귀울림(이명), 시각장애, 유리체장애, 망막염, 결막염

혈액 및 림프계 장애 : 호산구증가증, 백혈구용해, 림프절장애, 비장비대, 철결핍성 빈혈

심혈관계 장애 : 부정맥(심실부정맥을 포함한), 고혈압, 저혈압, 편두통, 정맥염, 빈맥, 심혈전성정맥염, 혈관확장

호흡기계 장애 : 흉막삼출, 동울혈(sinus congestion)

● 소아환자

이 약은 CMV 질환의 발병 위험이 있는 소아 고형장기 이식환자(3주-16세) 179명, 증후성선천성 CMV 질환이 있는 신생아(2일-31일) 133명을 대상으로 간시클로버의 노출범위 2일-200일 동안 연구되었다.

1) 고형장기이식소아환자의 CMV 질환 예방

표3은 이식 후 10일 이내에 복용 시작하여 100일까지 발간시클로버를 투여 받은 고형장기이식소아환자와 이식 후 10일 이내에 복용 시작하여 200일까지 1일1회 발간시클로버를 투여 받은 신장이식소아환자의 두 임상시험에서, 중대성 및 인과관계와 상관없이 10%이상의 빈도로 발생한 이상반응을 나타낸다.

소아 환자에서의 전반적인 안전성 프로필은 성인과 비교하여 유사하였다. 그러나 상기도 감염, 발열, 복통, 배뇨장애 등과 같이 소아 환자에 특유한 특정 이상반응은 성인보다 높은 발생률을 나타내었다. 호중구감소증 역시 두 소아임상시험에서 성인과 비교하였을 때 다소 높은 발생률을 보였으나 호중구감소증과 감염증은 보통 소아 환자와 관련이 있지 않았다. 신장이식 소아환자에서 200일까지 발간시클로버가 노출되었을 때 이상반응 발생률이 증가하지 않았다.

고형장기이식소아환자

발간시클로버, 100일(63명)발간시클로버, 200일(56명)

SOCN%N%

감염

요로감염461934

E.coli 요로감염--713

상기도감염14221934

위장관계 이상

설사20321832

변비71135

오심71159

복통461018

구토1321713

혈액 및 림프계 이상

백혈구감소증121425

빈혈914916

호중구감소증8131323

전신이상 및 투여부위 상태

발열1524916

조사

혈청크레아티닌증가12916

신장 및 비뇨기계 이상

혈뇨46611

배뇨곤란121018

신경계이상

진전231018

두통461221

혈관계이상

고혈압1422916

면역계이상

이식거부반응61035

표3. 고형장기이식소아환자에서 10%이상 발생한 이상반응

2) 선천성 CMV

증후성 선천성 CMV질환이 있는 신생아 (2일-31일) 133명을 대상으로 한 두 임상시험에서 발간시클로버와 간시클로버의 안전성 프로필을 평가하였다. 데이터가 제한적이나, 안전성문제가 확인되지 않았고, 발간시클로버/간시클로버의 알려진 안전성프로파일과 일치하는 것으로 보인다.

첫 임상시험에서 간시클로버와 관련 있는 주요 독성은 호중구감소증이었고, 24명 중 9명(38%)의 피험자에서 치료 중 3 또는 4등급으로 발생하였다. 1명의 피험자만이 호중구감소증으로 항바이러스제를 영구적으로 중단하여야 했다. 이 임상시험에서 대부분의 이상반응은 항바이러스제를 계속 투여하면서 관리 가능했다. 이 비-비교연구에서 모든 신생아의 성장을 측정했을 때 성장(머리둘레, 체중, 신장)이 증가했다.

두 번째 임상시험에서 경구용 발간시클로버와 관련된 가장 흔한 이상반응은 호중구감소증, 빈혈, 간기능이상, 설사였고, 이 이상반응들은 모두 위약군에서 더 자주 발생하였다.

투여-관련 중대한 이상반응은 호중구감소증과 빈혈뿐이었고 둘 다 위약군에서 더 자주 발생하였다. 매 시점에서 성장률(평균 머리둘레, 체중, 신장)에 있어 통계적으로나 임상적으로 유의한 두 투여군간 차이가 발견되지 않았다.

● 임상검사치이상

이식 후 100일까지 발간시클로버를 투여받은 고형장기이식 성인 환자에서 보고된 임상검사치이상은 아래 표 4와 같다. 고위험군 신장이식 환자에서 200일동안 예방요법을 했을 때와 임상검사치이상의 발생률이 유사했다.

고형장기이식소아환자에서 보고된 임상검사치이상은 아래 표5와 같다. 100일간 투여한 신장이식소아환자와 100일 또는 200일 동안 투여한 신장이식 성인 환자와 비교할 때, 200일까지 투여받은 신장이식소아환자에서 중증호중구감소증(ANC<500/uL)이 더욱 빈번히 보고되었다.

임상검사치이상CMV 망막염환자고형장기이식환자(이식 후 100일까지 투약)

발간시클로버 (370명)발간시클로버 (244명)경구용간시클로버 (126명)

호중구감소증 (ANC/mL)

< 50016%5%3%

500 - < 75017%3%2%

750 - < 100017%5%2%

빈혈 (헤모글로빈 g/dL)

< 6.57%1%2%

6.5 - < 8.010%5%7%

8.0 - < 9.514%31%25%

혈소판감소증 (혈소판/mL)

< 25,0003%0%2%

25,000 - < 50,0005%1%3%

50,000 - < 100,00021%18%21%

혈청크레아티닌 (mg/dl)

> 2.52%14%21%

> 1.5 - 2.511%45%47%

표4. 성인 환자에서 임상검사치이상

임상검사치이상고형장기이식 소아환자에서 발간시클로버

이식후 100일까지 투여 (63명)이식후 200일까지 투여 (56명)

호중구감소증 (ANC/mL)

< 5005%30%

500 - < 7508%7%

750 - < 10005%11%

빈혈 (헤모글로빈 g/dL)

< 6.50%0%

6.5 - < 8.014%5%

8.0 - < 9.538%29%

혈소판감소증 (혈소판/mL)

< 25,0000%0%

25,000 - < 50,00010%0%

50,000 - < 100,0003%4%

혈청크레아티닌 (mg/dL)

> 2.52%5%

> 1.5 - 2.511%20%

표5. 고형장기이식소아환자에서 임상검사치이상

● 간시클로버/발간시클로버 시판 후 경험 : 시판 후 자발적으로 보고된 이상반응중 위에 언급되지 않았으나 그 인과관계가 배제될 수 없는 정주용 및 경구용간시클로버의 이상반응은 다음과 같다. 이 약은 대부분이 빠르게 간시클로버로 전환되므로 이러한 이상반응이 이 약에서도 발생할 수 있다.

- 과민증(아나필락시스)

- 남성에서 생식능 감소

시판 후 기간 동안 보고된 부작용은 이 약과 간시클로버의 임상시험에서 관찰된 것과 일치한다.

5. 일반적주의

1) 과량투여를 피하기 위해 용법·용량을 엄격히 준수하여야 하며 생체이용율을 극대화 시키기 위해 음식과 함께 복용해야 한다.

2) 이 약 복용 환자에서 백혈구감소증, 과립구감소증(호중구감소증), 빈혈, 혈소판감소증, 범혈구감소증, 골수억제 및 재생불량성 빈혈이 빈번히 발생하므로 이전에 간시클로버 또는 핵산동족체 복용으로 혈구감소증이 있었던 환자나 치료개시시에 호중구수가 1,000/μl이하인 환자는 전 혈구수 및 혈소판수를 모니터링하여야 한다. 혈구감소증은 투여기간 중 언제라도 발생할 수 있으며 연속투여시에는 증가할 수 있다. 혈구수는 대개 약물중단 후 3-7일 이내에 회복되기 시작한다.

3) 경련, 진정, 현기증, 조화운동불능 및 착란이 이 약 및 간시클로버 사용시 보고되었다. 따라서 운전 및 기계조작등 주의를 요하는 일에 영향을 미칠 수 있다.

4) 간시클로버는 신장으로 배설된다. 따라서 신기능이 손상되면, 이 약의 용량 조절이 필요하다. 용량조절은 크레아티닌수치에 따라 이루어져야 한다.

5) 면역기능 장해환자에서 이 약 치료 중 또는 치료 후 계속하여 CMV망막염이 진행될 수도 있다. 환자들은 이 약으로 치료를 받는 동안 최소 4-6주마다 안과학적 검사를 받도록 해야 한다

6) AIDS환자의 경우 지도부딘을 복용중일 수도 있다. 환자들 중 일부는 간시클로버와 지도부딘 병용치료를 감내하지 못할 수도 있으며 중증 과립구 감소증(호중구 감소증)이 발생할 수도 있다. 후천성 면역 결핍증 환자들은 디다노신을 복용중일 수도 있으며, 간시클로버와 디다노신의 병용치료에 의해 디다노신 농도가 심각하게 증가될 수도 있다.

7) 간시클로버는 동물에서 암을 유발하는 것으로 알려져 있다. 비록 사람을 대상으로 한 연구로부터는 어떠한 정보도 없지만, 간시클로버는 암을 유발할 가능성이 있는 발암물질로 간주되어야 한다.

6. 상호작용

1) 장관 투과성에 대한 랫트 생체내 모델에서, 발간시클로버는 발아시클로버, 디다노신, 넬피나비르, 싸이클로스포린, 오메프라졸 및 미코페놀레이트 모페틸과 어떠한 상호작용도 없었다.

2) 발간시 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기. 실온(1-30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월