블린사이토주 35마이크로그램(블리나투모맙, 유전자재조합)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 1,922,933원 (보험코드 052300031)

효능·효과

1. 미세잔존질환 (MRD) 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)

성인 및 소아에서 미세잔존질환(minimal residual disease, MRD)이 0.1% 이상인 첫번째 또는 두번째 관해상태의 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 치료.

2. 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)

성인 및 소아에서 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 치료.

3. 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 공고 요법

성인 및 소아에서 필라델피아 염색체 음성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 공고 요법 치료.

용법·용량

1. 용량

1.1 미세잔존질환(MRD) 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 치료

가. 치료 과정은 이 약을 유도 요법으로 1회 주기를 투여한 후 공고 요법으로 최대 추가적인 3회 주기를 투여하는 것으로 이루어져 있다.

나. 유도 또는 공고 요법에서 이 약의 단회 주기는 28일간의 연속적인 정맥투여와 이후의 14일간의 휴약 기간으로 이루어져있다 (총 42일).

다. 표 1은 환자의 체중 및 투여 스케쥴에 따른 권장 용량이다. 체중 45 kg 이상 환자의 경우 고정된 용량을 투여하고, 체중 45 kg 미만의 환자는 환자의 체표면적(BSA)을 고려하여 용량을 설정한다.

표 1. MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 치료를 위한 이 약의 권장용량 및 투여스케쥴

주기환자 체중 45 kg 이상 (고정 용량)환자 체중 45 kg 미만 (체표면적에 근거한 용량)

유도 요법 1 주기

1‑28일28 g/일15 g/m2/day (28 g/일 용량을 초과하지 않는다)

29‑42일14일 휴약기14일 휴약기

공고 요법 2‑4 주기

1‑28일28 g/일15 g/m2/day (28 g/일 용량을 초과하지 않는다)

29‑42일14일 휴약기14일 휴약기

라. 첫 치료주기의 첫 3일과 두 번째 치료주기의 첫 2일간 입원 치료가 권장된다. 이후의 모든 치료주기의 개시와 재개시는 (예. 치료를 4시간 이상 중단한 경우) 보건의료 전문가의 감독 하에 실시하거나 입원하는 것이 권장된다.

마. 중추신경계 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 재발을 예방하기 위해 이 약 투여 전 및 투여 중 경막 내 화학요법 예방이 권장된다.

바. 프레드니손 또는 이와 동등한 약 전처치 - MRD 양성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL):

● 성인 환자의 경우, 이 약 각 주기 첫 투여 1시간 전에 프레드니손 100 mg 또는 이와 동등한 약(예. 덱사메타손 16 mg)을 정맥투여 전처치한다.

● 소아 환자의 경우, 이 약 첫 주기 첫 투여 전, 첫 주기에서 4시간 이상 중단한 후 투여를 재개시할 때 덱사메타손 5 mg/m 2 (최대 20 mg)을 정맥투여 또는 경구로 전처치한다.

1.2 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 치료

가. 치료 과정은 이 약을 유도 요법으로 최대 2회 주기를 투여한 후 공고 요법으로 추가적인 3회 주기를 투여하고, 이후 지속 요법으로 최대 4주기를 추가로 투여하는 것으로 이루어져있다.

나. 유도 또는 공고 요법에서 이 약 투여의 단회 주기는 28일간의 연속적인 정맥 투여와 이후의 14일간의 휴약 기간으로 이루어져있다 (총 42일).

다. 지속 요법에서 이 약 투여의 단회 주기는 28일간의 연속적인 정맥 투여와 이후의 56일간의 휴약 기간으로 이루어져있다 (총 84일).

라. 표 2는 환자의 체중 및 투여 스케쥴에 따른 권장 용량이다. 체중 45 kg 이상 환자의 경우 고정된 용량을 투여하고, 체중 45 kg 미만의 환자는 환자의 체표면적 (BSA) 을 고려하여 용량을 설정한다.

표 2. 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 치료를 위한 이 약의 권장용량 및 투여스케쥴

주기환자 체중 45 kg 이상 (고정 용량)환자 체중 45 kg 미만 (체표면적에 근거한 용량)

유도 요법 1 주기

1‑7일9 g/일5 g/m2/day (9 g/일 용량을 초과하지 않는다)

8‑28일28 g/일15 g/m2/day (28 g/일 용량을 초과하지 않는다)

29‑42일14일 휴약기14일 휴약기

유도 요법 2 주기

1‑28일28 g/일15 g/m2/day (28 g/일 용량을 초과하지 않는다)

29‑42일14일 휴약기14일 휴약기

공고 요법 3‑5 주기

1‑28일28 g/일15 g/m2/day (28 g/일 용량을 초과하지 않는다)

29‑42일14일 휴약기14일 휴약기

지속 요법 6-9 주기

1‑28일28 g/일15 g/m2/day (28 g/일 용량을 초과하지 않는다)

29‑84일56일 휴약기56일 휴약기

마. 첫 치료주기의 첫 9일과 두 번째 치료주기의 첫 2일간 입원 치료가 권장된다. 이후의 모든 치료주기의 개시와 재개시는 (예. 치료를 4시간 이상 중단한 경우) 보건의료전문가의 감독하에 실시하거나 입원하는 것이 권장된다.

바. 중추신경계 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 재발을 예방하기 위해 이 약 투여 전 및 투여 중 경막 내 화학요법 예방이 권장된다.

사. 덱사메타손 전처치:

● 성인 환자의 경우, 이 약 각 주기 첫 투여 1시간 전, 증량 투여 이전 (예. 주기 1의 8일차), 4시간 이상 중단한 후 투여를 재개시할 때 덱사메타손 20 mg을 정맥투여 또는 경구로 전처치한다.

● 소아 환자의 경우, 이 약 첫 주기 첫 투여 전, 증량 투여 이전 (예. 주기 1의 8일차), 첫 주기에서 4시간 이상 중단한 후 투여를 재개시할 때 덱사메타손 5 mg/m 2 (최대 20 mg)을 정맥투여 또는 경구로 전처치한다.

1.3 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 공고 요법 치료

가. 공고 요법에서 이 약의 단회 주기는 28일간의 연속 투여와 이후의 14일간의 휴약 기간으로 이루어져 있다 (총 42일). 환자는 이 약을 공고 요법으로 최대 4주기까지 투여 받을 수 있다.

나. 체중 45 kg 이상 환자의 경우 고정된 용량을 투여하고, 체중 45 kg 미만의 환자는 환자의 체표면적 (BSA)을 고려하여 용량을 설정한다 (표 3 참조).

표 3. 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 (ALL)의 공고 요법 치료를 위한 이 약의 권장용량 및 투여스케쥴

이 약 공고 요법 주기환자 체중 45 kg 이상 (고정 용량)환자 체중 45 kg 미만 (체표면적에 근거한 용량)

1‑28일28 g/일15 g/m2/day (28 g/일 용량을 초과하지 않는다)

29‑42일14일 휴약기14일 휴약기

다. 첫 치료주기의 첫 3일과 두 번째 치료주기의 첫 2일간 입원 치료가 권장된다. 이후의 모든 치료주기의 개시와 재개시는 (예. 치료를 4시간 이상 중단한 경우) 보건의료 전문가의 감독 하에 실시하거나 입원하는 것이 권장된다.

라. 중추신경계 급성 림프모구성 백혈병 (ALL) 재발을 예방하기 위해 이 약 투여 전 및 투여 중 경막 내 화학요법 예방이 권장된다.

마. 덱사메타손 전처치:

● 성인 환자의 경우, 이 약 각 주기 첫 투여 전 1시간 이내에 덱사메타손 20 mg을 정맥투여 전처치한다.

● 소아 환자의 경우, 이 약 첫 주기 첫 투여 전 및 첫 주기에서 4시간 이상 중단한 후 투여를 재개시할 때 덱사메타손 5 mg/m 2 (최대 20 mg)을 정맥투여 또는 경구로 전처치한다.

2. 이상반응 시 용량 조정

이상반응 발생 이후로 중단한 기간이 7일보다 길지 않다면 해당 주기에서 중단 이전과 이후의 기간을 포함하여 총 28일이 되도록 동일 주기를 지속한다. 이상반응으로 인해 중단한 기간이 7일 이상이라면 새로운 주기를 시작한다.

표 4. 이상반응 발생 시 용량 조정

이상반응등급*환자 체중 45 kg 이상환자 체중 45 kg 미만

사이토카인 방출 증후군 (CRS)3 등급● 이 약 투여를 중단한다. ● 덱사메타손 8 mg을 8시간마다 최대 3일까지 정맥 또는 경구 투여하고 4일 이후부터 감량하여 중단한다. ● 사이토카인 방출 증후군 (CRS)이 소실되면 이 약을 9 g/일 용량으로 재개하고, 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 28 g/일 용량까지 증량한다.● 이 약 투여를 중단한다. ● 덱사메타손 5 mg/m2(최대 8 mg)을 매 8시간마다 최대 3일까지 정맥 또는 경구 투여하고 4일 이후부터 감량하여 중단한다. ● 사이토카인 방출 증후군 (CRS)이 소실되면 이 약을 5 g/m2/일 용량으로 재개하고, 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 15 g/m2/일 용량까지 증량한다.

4 등급이 약 투여를 영구적으로 중단한다. 3등급 사이토카인 방출 증후군에 제시된 것과 같이 덱사메타손을 투여한다.

신경학적 독성발작발작이 1회를 초과하여 발생한다면 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.

2 등급 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)이 소실될 때까지 이 약 투여를 중단한다. 코르티코스테로이드를 투여하고 현행 진료 지침에 따라 관리한다. 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)이 소실되면 이 약을 9 g/일 용량으로 재개한다. 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 28 g/일 용량까지 증량한다.면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)이 소실될 때까지 이 약 투여를 중단한다. 코르티코스테로이드를 투여하고 현행 진료 지침에 따라 관리한다. 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)이 소실되면 이 약을 5 g/m2/일 용량으로 재개한다. 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 15 g /m2/일 용량까지 증량한다.

3 등급 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)을 포함한 신경학적 사례1 등급(경증) 이하로 최소 3일간 유지할 때까지 이 약 투여를 중단한다. 이 약 투여 재개 시에는 9 g/일 용량으로 주입한다. 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 28 g/일 용량까지 증량한다. 9 g/일 용량에서 이상반응이 발생하거나 이상반응이 7일 이후에도 해결되지 않는다면 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.1 등급(경증) 이하로 최소 3일간 유지할 때까지 이 약 투여를 중단한다. 이 약 투여 재개 시에는 5 g/m2/일 용량으로 주입한다. 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 15 g/m2/일 용량까지 증량한다. 5 g/m2/일 용량에서 이상반응이 발생하거나 이상반응이 7일 이후에도 해결되지 않는다면 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.

면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)의 경우, 코르티코스테로이드를 투여하고 현행 진료 지침에 따라 관리한다.

4 등급 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)을 포함한 신경학적 사례이 약 투여를 영구적으로 중단한다. 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)의 경우, 코르티코스테로이드를 투여하고 현행 진료 지침에 따라 관리한다.

기타 임상적으로 유의한 이상사례3 등급1 등급(경증) 이하로 될 때까지 이 약 투여를 중단한다. 이 약 투여 재개 시에는 9 g/일 용량으로 주입한다. 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 28 g/일 용량까지 증량한다. 이상반응이 14일 이후에도 해결되지 않는다면 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.1 등급(경증) 이하로 될 때까지 이 약 투여를 중단한다. 이 약 투여 재개 시에는 5 g/m2/일 용량으로 주입한다. 이상반응이 재발하지 않는다면 7일 후에 15 g/m2/일 용량까지 증량한다. 이상반응이 14일 이후에도 해결되지 않는다면 이 약 투여를 영구적으로 중단한다.

4 등급이 약 투여를 영구적으로 중단할 것을 고려한다.

* CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Event) 를 기반으로 함. 3 등급은 중증이며, 4 등급은 생명을 위협하는 수준이다.

사용상 주의사항

1. 경고

가. 사이토카인 방출 증후군

이 약을 투여 받는 환자에게서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)이 발생하였다. 사이토카인 방출 증후군이 발생한 시간의 중앙값은 점적주입 시작 후 2일이었고 이들 사례에서 사이토카인 방출 증후군이 소실된 시간의 중앙값은 5일이었다. 사이토카인 방출 증후군의 징후에는 발열, 두통, 구역, 무력증, 저혈압, ALT 증가, AST 증가, 총 빌리루빈 증가 및 파종성 혈관내 응고 등이 포함된다. 이 약 투여 후 발생한 사이토카인 방출 증후군의 징후는 주입 관련 반응(infusion reactions), 모세혈관 누출 증후군(capillary leak syndrome, CLS) 및 혈구탐식성 림프조직구증(hemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)/대식세포 활성화증후군(macrophage activation syndrome, MAS)과 겹칠 수 있다. 사이토카인 방출 증후군이 비전형적이거나 장기화되는 경우 또는 대식세포 활성화의 특징이 나타나는 경우 혈구탐식성 림프조직구증/대식세포 활성화증후군의 평가를 고려해야 한다. 이 약의 임상시험에서 이 용어들이 모두 사이토카인 방출 증후군을 정의하기 위해 사용되었고 사이토카인 방출 증후군은 재발 또는 불응성 ALL 환자의 15%, MRD 양성 ALL 환자의 7%, 공고 요법으로 이 약 주기를 투여받은 환자의 16%에서 보고되었다.

이러한 사건의 증상 및 증후와 관련하여 환자를 면밀히 관찰한다. 이 약을 투여 받는 환자에게 사이토카인 방출증후군과 연관된 증상 및 증후가 발생하면 보건의료전문가에게 알릴 수 있도록 조언하여야 한다. 중증의 사이토카인 방출 증후군 발생 시, 소실될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 생명을 위협하는 사이토카인 방출 증후군이 발생하면 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다. 중증 또는 생명을 위협하는 사이토카인 방출 증후군에 코르티코스테로이드를 투여한다.

나. 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군을 포함한 신경학적 독성

이 약은 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS) 을 포함한 중대한 또는 생명을 위협하는 신경학적 독성을 유발할 수 있다.

임상시험에서 신경학적 독성의 발생률은 약 65%였다. 신경학적 독성을 경험한 환자에서 첫 사건 발생까지의 시간 중앙값은 이 약 투여를 시작한 지 2주 이내였다. 신경학적 독성의 가장 흔한 징후(≥ 10%)는 두통 및 떨림이었고, 신경 독성 양상은 환자의 연령군에 따라 달랐다. 이 약 투여 시작 후 3 등급 또는 그 이상의 신경학적 독성은 환자의 약 13%에서 발생했으며 뇌병증, 경련, 언어장애, 의식장애, 혼동 및 방향감 장애, 협동 및 평형 장애 등이 포함되었다. 신경학적 독성의 징후는 뇌신경장애를 포함하였다. 신경학적 독성의 대부분은 이 약 중단 이후에 해결되었으나, 일부는 치료 중단을 초래하였다.

임상시험에서 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS) 과 일치하는 증상 및 증후의 발생률은 7.5%였다. 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)의 발생은 사이토카인 방출 증후군 (CRS)과 동시에, 사이토카인 방출 증후군 (CRS) 해소 후, 또는 사이토카인 방출 증후군 (CRS)이 없는 경우에도 일어날 수 있다.

중추신경계에 활동성 급성 림프모구성 백혈병이 있거나, 신경계 증상의 병력이 있는 환자를 대상으로 한 이 약의 사용경험은 제한적이다. 임상적으로 관련된 중추신경계의 병력이 있거나 현존하는 환자는 임상시험에서 제외되었다. 다운증후군 환자는 이 약 투여로 인한 발작 위험이 더 높을 수 있으므로 이 약 투여를 시작하기 전에 예방조치를 고려한다.

이 약을 투여 받는 환자를 면밀히 관찰하여 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS) 을 포함한 신경학적 독성 증상과 증후에 대해 모니터한다.

이 약을 투여 받는 환자에게 신경학적 독성의 증상 또는 증후가 발생할 경우 보건의료전문가에게 알릴 수 있도록 조언하여야 한다. 신경학적 독성의 관리를 위해 권고대로 이 약 투여의 일시 중단 또는 중단 및/또는 코르티코스테로이드 투여가 필요할 수 있다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약은 블리나투모맙이나 이 약의 다른 성분에 과민반응이 있는 것으로 알려진 환자에게는 투여하지 않는다.

3. 약물이상반응

가. 임상시험 경험

MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병

MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 환자에서 이 약의 안전성은 137명의 성인 환자에게 이 약을 투여한 2개의 단일군 임상시험에서 평가되었다. 시험대상자 연령의 중앙값은 45세 (범위: 18 – 77세)였다.

가장 흔하게 발생한 약물이상반응 (≥ 20%)은 발열, 주입 관련 반응, 두통, 감염 (감염원 미확인), 떨림, 오한이었다. 중대한 약물이상반응은 시험대상자의 61%에서 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응 (≥ 2%)은 발열, 떨림, 뇌병증, 실어증, 림프구 감소증, 호중구 감소증, 과량투여, 기기 관련 감염, 발작, 포도구균 감염이었다. 3등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 시험 대상자의 64%에서 보고되었다. 이 약을 투여 받은 시험 대상자의 17%가 약물이상반응 때문에 투여를 중단하였는데, 신경학적 사건이 가장 빈번하게 보고된 투여 중단의 이유였다. 치명적인 약물이상반응 2건은 이 약 치료 중단 후 30일 이내에 발생하였다(비정형폐렴 및 막하출혈).

표 5는 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응을 요약하였다.

표 5. 이 약으로 치료 받은 MRD 양성인 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 환자에서의 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응

약물이상반응이 약 (N = 137)

모든 등급* n (%)등급 ≥ 3* n (%)

혈액 및 림프계 장애

호중구 감소증121 (15)21 (15)

백혈구 감소증219 (14)13 (9)

혈소판 감소증314 (10)8 (6)

심장 장애

부정맥417 (12)3 (2)

일반적 장애 및 투여 부위 상태

발열5125 (91)9 (7)

오한39 (28)0 (0)

감염 및 감염증

감염 – 감염원 미확인53 (39)11 (8)

외상, 중독 및 시술 후 합병증

주입 관련 반응6105 (77)7 (5)

검사

면역글로블린 감소725 (18)7 (5)

체중 증가14 (10)1 (< 1)

고아미노전이효소혈증813 (9)9 (7)

근골격계 및 결합 조직 장애

요통16 (12)1 (< 1)

신경계 장애

두통954 (39)5 (4)

떨림9, 1043 (31)6 (4)

실어증916 (12)1 (< 1)

어지러움914 (10)1 (< 1)

뇌병증9, 1114 (10)6 (4)

정신 장애

불면증9, 1224 (18)1 (< 1)

호흡기, 흉부, 종격 장애

기침18 (13)0 (0)

피부 및 표피 조직 장애

발진1322 (16)1 (< 1)

혈관계 장애

고혈압19 (14)1 (< 1)

* NCI의 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 에 근거한 등급

1 호중구 감소증은 발열성 호중구감소증, 호중구감소증 및 호중구 수 감소를 포함한다.

2 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구 수치 감소를 포함한다.

3 혈소판 감소증은 혈소판 수치 감소 및 혈소판 감소증을 포함한다.

4 부정맥은 서맥, 동성부정맥, 동성서맥, 동성빈맥, 빈맥, 및 심실주기외수축을 포함한다.

5 발열은 체온 상승 및 발열을 포함한다.

6 주입 관련 반응은 주입 관련 반응의 용어와 첫 주입 후 48시간 이내에 발생하여 ≤ 2일간 유지되는 다음의 사건: 사이토카인 방출 증후군, 눈 부어오름, 고혈압, 저혈압, 근육통, 안와주위 부종, 전신 가려움증, 발열 및 발진에 대한 통합 용어이다.

7 면역글로블린 감소는 혈액 면역글로블린 A 감소, 혈액 면역글로블린 G 감소, 혈액 면역글로블린 M 감소, 저감마글로블린혈증, 저글로블린혈증, 및 면역글로블린 감소를 포함한다.

8 고아미노전이효소혈증은 ALT 증가, AST 증가 및 간 효소 증가를 포함한다.

9 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)을 나타낼 수 있다.

10 떨림은 본태 떨림, 활동 떨림 및 떨림을 포함한다.

11 뇌병증은 인지장애, 의식 수준 저하, 주의력 장애, 뇌병증, 무력증, 백질뇌병증, 기억 장애, 졸음 및 독성뇌병증을 포함한다.

12 불면은 입면시 불면, 불면 및 조기 기상을 포함한다.

13 발진은 접촉성 피부염, 습진, 홍반, 발진 및 반점구진발진을 포함한다.

표 5에 포함되지 않은 MRD 양성인 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자에서의 약물이상반응은 다음과 같다:

혈액 및 림프계 장애: 빈혈

일반적 장애 및 투여 부위 상태: 말초부종, 통증 및 흉통 (흉통 및 근골격성 흉통 포함)

간담도계 장애: 혈중 빌리루빈 증가

면역계 장애: 과민반응 및 사이토카인 방출 증후군

감염 및 감염증: 바이러스 감염, 박테리아 감염 및 진균 감염

외상, 중독 및 시술 후 합병증: 투약 오류 및 과량투여 (과량투여 및 우발적 과량투여 포함)

검사치: 혈중 알칼리 인산분해효소 증가

근골격계 및 결합 조직 장애: 사지 통증 및 골통

신경계 장애: 경련 (경련 및 전신성 긴장성 간대성 발작 포함), 발화 장애 및 감각저하

정신 장애: 혼동 상태, 방향감각상실 및 우울

호흡기, 흉부, 종격 장애: 호흡곤란 및 젖은 기침

혈관계 장애: 고혈압 (혈압 상승 및 고혈압 포함), 홍조 (홍조 및 안면 홍조 포함), 및 모세혈관 누출 증후군

재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병

이 약의 안전성은 무작위배정, 공개‑라벨, 활성 대조군 임상 시험(TOWER 연구)에 참여하여 이 약을 투여받은 필라델피아 염색체 음성 재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자 376명 (이 약 267명 또는 표준치료(SOC) 화학요법 109명)에 대한 임상시험으로 평가되었다. 이 약을 투여 받은 시험대상자 연령의 중앙값은 만 37세(범위: 18 – 80세)였고, 60%가 남성이었으며, 84%가 백인, 7%가 아시아인, 2%가 흑인 또는 아프리카계 미국인, 2%가 미국계 인디안 또는 알라스카 원주민, 그리고 5%가 기타 인종이었다.

이 약 투여군에서 가장 빈번하게 발생한 약물이상반응(≥ 20%)은 감염(박테리아성 및 감염원 미확인), 발열, 두통, 주입 관련 반응, 빈혈, 발열성 호중구 감소증, 혈소판 감소증 및 호중구 감소증이었다. 중대한 약물이상반응은 시험대상자의 62%에서 보고되었다. 가장 흔하게 보고된 중대한 약물이상반응(≥ 2%)은 발열성 호중구감소증, 발열, 패혈증, 폐렴, 과량투여, 패혈성 쇼크, 사이토카인 방출 증후군(CRS), 박테리아성 패혈증, 기기 관련 감염 및 세균혈증을 포함하였다. 3등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 시험대상자의 87%에서 보고되었다. 이 약을 투여 받은 시험대상자의 12%가 약물이상반응 때문에 투여를 중단하였는데, 신경학적 사건 및 감염이 약물이상반응으로 인한 투여 중단을 야기한 가장 빈번하게 보고된 원인이었다. 치명적인 이상사례는 시험대상자의 16%에서 보고되었다. 치명적인 사건의 대부분은 감염이었다.

투여 첫 주기에 이 약을 투여받은 시험대상자에서 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응은 다음 표 6에 요약되었다.

표 6. 투여 첫 주기에 이 약을 투여받은 시험대상자에서 10% 이상의 발생률을 나타낸 전체 등급의 약물이상반응 또는 5% 이상의 발생률을 나타낸 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응 (재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자의 경우 (TOWER 연구))

약물이상반응이 약 (N = 267)표준 치료 (SOC) 화학요법 (N = 109)

모든 등급* n (%)등급 ≥ 3* n (%)모든 등급* n (%)등급 ≥ 3* n (%)

혈액 및 림프계 장애

호중구 감소증184 (31)76 (28)67 (61)61 (56)

빈혈268 (25)52 (19)45 (41)37 (34)

혈소판 감소증357 (21)47 (18)42 (39)40 (37)

백혈구 감소증421 (8)18 (7)9 (8)9 (8)

심장 장애

부정맥537 (14)5 (2)18 (17)0 (0)

일반적 장애 및 투여 부위 상태

발열147 (55)15 (6)43 (39)4 (4)

부종648 (18)3 (1)20 (18)1 (1)

면역계 장애

사이토카인 방출 증후군737 (14)8 (3)0 (0)0 (0)

감염 및 감염증

감염 – 감염원 미확인74 (28)40 (15)50 (46)35 (32)

박테리아 감염38 (14)19 (7)35 (32)21 (19)

바이러스 감염30 (11)4 (1)14 (13)0 (0)

진균 감염27 (10)13 (5)15 (14)9 (8)

외상, 중독 및 시술 후 합병증

주입 관련 반응879 (30)9 (3)9 (8)1 (1)

검사

고아미노전이효소혈증940 (15)22 (8)13 (12)7 (6)

신경계 장애

두통1061 (23)1 (< 1)30 (28)3 (3)

피부 및 표피 조직 장애

발진1131 (12)2 (1)21 (19)0 (0)

* NCI의 CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) version 4.0 에 근거한 등급

1 호중구 감소증은 무과립구증, 발열성 호중구감소증, 호중구감소증 및 호중구 수 감소를 포함한다.

2 빈혈은 빈혈 및 헤모글로빈 감소를 포함한다.

3 혈소판 감소증은 혈소판 수치 감소 및 혈소판 감소증을 포함한다.

4 백혈구 감소증은 백혈구 감소증 및 백혈구 수치 감소를 포함한다.

5 부정맥은 부정맥, 심방세동, 심방조동, 서맥, 동성서맥, 동성빈맥, 심실상빈맥, 및 빈맥을 포함한다.

6 부종은 안면부종, 체액저류, 부종, 말초부종, 말초팽윤 및 안면팽윤을 포함한다.

7 사이토카인 방출 증후군은 사이토카인 방출 증후군 및 사이토카인 폭풍을 포함한다.

8 주입 관련 반응은 주입 관련 반응의 용어와 첫 주입 후 48시간 이내에 발생하여 ≤ 2일간 유지되는 다음의 사건, 발열, 사이토카인 방출 증후군, 저혈압, 근육통, 급성 신장 손상, 고혈압 및 홍반성 발진에 대한 통합 용어이다.

9 고아미노전이효소혈증은 ALT 증가, AST 증가, 간효소증가, 및 아미노전이효소 증가를 포함한다.

10 면역 효과 세포 관련 신경독성 증후군 (ICANS)을 나타낼 수 있다.

11 발진은 홍반, 발진, 홍반성발진, 전신발진, 황반성발진, 반점구진발진, 소양성발진, 피부박리 및 독성피부발진을 포함한다.

투여 첫 주기에 베이스라인 0~2 등급에서 치료와 관련하여 최대 3~4 등급으로 악화된 실험실적 비정상치는 표 7과 같다.

표 7. 투여 첫 주기에 베이스라인 0~2 등급에서 치료와 관련하여 최대 3~4 등급*으로 악화된 실험실적 비정상치 (재발 또는 불응성 전구 B세포 급성 림프모구성 백혈병 성인 환자의 경우 (TOWER 연구))

이 약 등급 3 또는 4 (%)표준치료 화학요법 등급 3 또는 4 (%)

혈액학적 지표

림프구 수치의 감소8083

백혈구 수치의 감소5397

헤모글로빈 감소2943

중성구 수치의 감소5768

혈소판 수치의 감소4785

화학적 지표

ALT 증가1111

빌리루빈 증가54

AST 증가84

* 투여 첫 주기 동안 베이스라인과 최소 한 번 이상의 실험실 수치가 모두 측정된 환자만 포함한다.

통합된 재발 또는 불응성 전구B세포 급성 림프모구성 백혈병 시험으로부터 얻어진 다른 중요한 약물 이상반응은 다음과 같다:

혈액 및 림프계 장애: 림프절 비대, 혈구탐식성 림프조직구증 및 백혈구증가증 (백혈구증가증 및 백혈구 수치 증가를 포함)

일반적 장애 및 투여 부위 상태: 오한, 흉통 (흉부 불편감, 흉통, 근골격성 흉통, 및 비-심장성 흉통을 포함), 통증, 체온 증가, 이상고열 및 전신 염증 반응 증후군

간담도계 장애: 고빌리루빈혈증 (혈중 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈혈증 포함)

면역계 장애: 과민반응 (과민반응, 아나필락시스성 반응, 혈관부종, 알레르기성 피부염, 약물 분출, 약물 과민반응, 다형성 홍반 및 두드러기 포함)

외상, 중독 및 시술 후 합병증: 투약 오류 및 과량투여 (과량투여, 투약 오류 및 우발적 과량투여 포함)

검사치: 체중 증가, 면역글로불린 감소 (면역글로불린 감소, 혈중 면역글로불린 A 감소, 혈중 면역글로불린 G 감소, 혈중 면역글로불린 M 감소, 및 저감마글로불린혈증 포함), 알칼리 인산분해효소 증가 및 고아미노전이효소혈증

대사 및 영양 장애: 종양 용해 증후군

근골격계 및 결합 조직 장애: 요통, 골통, 및 사지 통증

신경계 장애: 떨림 (안정시 떨림, 활동 떨림, 본태 떨림 및 떨림), 의식 상태 변화 (의식 상태 변화, 의식 수준 저하, 주의력 장애, 무력증, 정신 상태 변화, 혼미, 졸림), 어지러움, 기억 장애, 경련 (경련 및 무긴장 발작 포함), 실어증, 인지기능 장애, 발화 장애, 감각저하, 뇌병증, 지각이상, 뇌신경 장애 (삼차신경통, 삼차신경 장애, 제 6 뇌신경 마비, 뇌신경 장애, 얼굴 신경 장애, 및 얼굴 마비)

정신 장애: 불면, 방향 감각 상실, 혼동 상태 및 우울 (우울한 기분, 우울, 자살 충동 및 자살을 포함)

호흡기, 흉부, 종격 장애: 호흡곤란 (급성호흡부전, 호흡곤란(dyspnea), 운동성호흡곤란, 호흡부전, 호흡곤란(respiratory distress), 기관지 경련, 기관지 과민반응, 빠른 호흡 및 천명 포함), 기침, 및 젖은 기침

혈관계 장애: 저혈압 (혈압 저하, 저혈압, 저혈량 쇼크 및 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 2∼8℃, 차광보관 / 유효기간: 제조일로부터 60 개월