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건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 974,115원 (보험코드 052300081)

효능·효과

이전에 한 가지 이상의 치료를 받은 다발성골수종 환자의 치료를 위한 다음 약물과의 병용요법:

• 레날리도마이드 및 덱사메타손 또는

• 덱사메타손 또는

• 다라투무맙 및 덱사메타손

용법·용량

1. 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법

이 약은 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법으로 표 1과 같이 3주 동안 매주 2일 연속으로 10분 동안 정맥내 주입으로 투여 후 12일간 휴약하여 총 28일을 1치료주기로 한다. 이 약은 첫 번째 주기의 1일, 2일에 20 mg/m 2 을 시작용량으로 투여하는 것이 권장된다. 내약성이 좋은 경우 첫 번째 주기의 8일에 용량 27 mg/m 2 로 증량한다. 13주기부터는 8일과 9일에 이 약의 투여를 하지 않는다. 18주기 이후에는 이 약의 투여를 중단한다. 레날리도마이드는 1∼21일에 25 mg을 경구 투여하고, 덱사메타손은 28일 주기의 1일, 8일, 15일, 22일에 40 mg을 경구 또는 정맥투여한다.

표 1. 이 약 20/27 mg/m 2 주 2회(10분 동안 정맥내 주입)와 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법

1주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23–28일

이 약 (mg/m2)2020-2727-2727---

덱사메타손 (mg)40--40--40--40-

레날리도마이드1일~21일에 25 mg--

2~12주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23–28일

이 약 (mg/m2)2727-2727-2727---

덱사메타손 (mg)40--40--40--40-

레날리도마이드1일~21일에 25 mg--

13주기 및 그 이후a

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23–28일

이 약 (mg/m2)2727----2727---

덱사메타손 (mg)40--40--40--40-

레날리도마이드1일~21일에 25 mg--

a 이 약은 18주기에 걸쳐 투여하며, 레날리도마이드 및 덱사메타손은 그 이후에도 계속 투여한다

질병이 진행되거나 수용하지 못할 독성이 발생하기 전까지 치료를 계속한다. 레날리도마이드 및 덱사메타손의 허가사항에서 병용이 필요할 수 있는 항응고제와 제산제의 예방적 사용과 같은 기타 병용약물에 관한 사항을 참조한다.

2. 덱사메타손과의 병용요법

주 2회 20/56 mg/m 2 요법(30분 동안 정맥내 주입)

이 약은 덱사메타손과의 병용요법으로 표 2와 같이 3주 동안 매주 2일 연속으로 30분 동안 정맥내 주입으로 투여 후 12일간 휴약하여 총 28일을 1치료주기로 한다. 이 약은 첫 번째 주기의 1일, 2일에 20 mg/m 2 을 시작용량으로 30분 동안 정맥내 주입하는 것이 권장된다. 내약성이 좋은 경우 첫 번째 주기의 8일에 용량 56 mg/m 2 로 증량한다. 매 28일 주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22, 23일에 덱사메타손 20 mg을 경구 또는 정맥투여한다. 덱사메타손은 이 약 투여의 30분에서 4시간 이전에 투여한다.

표 2. 이 약 20/56 mg/m 2 주 2회(30분 동안 정맥내 주입)와 덱사메타손과의 병용요법

1주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)2020-5656-5656----

덱사메타손 (mg)2020-2020-2020-2020-

2주기 및 그 이후

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)5656-5656-5656----

덱사메타손 (mg)2020-2020-2020-2020-

질병이 진행되거나 수용하지 못할 독성이 발생하기 전까지 치료를 계속한다. 덱사메타손의 허가사항에서 기타 병용약물에 관한 사항을 참조한다.

주 1회 20/70 mg/m 2 요법(30분 동안 정맥내 주입)

이 약은 덱사메타손과의 병용요법으로 표 3과 같이 3주 동안 매주 1일에 30분 동안 정맥내 주입으로 투여 후 13일간 휴약하여 총 28일을 1치료주기로 한다. 이 약은 첫 번째 주기의 1일에 20 mg/m 2 을 시작용량으로 30분 동안 정맥내 주입한다. 내약성이 좋은 경우 첫 번째 주기의 8일에 용량 70 mg/m 2 로 증량한다. 모든 주기의 1, 8 및 15일과 1~9주기의 22일에 덱사메타손 40 mg을 경구 또는 정맥투여한다. 덱사메타손은 이 약 투여의 30분에서 4시간 이전에 투여한다.

표 3. 이 약 20/70 mg/m 2 주 1회(30분 동안 정맥내 주입)와 덱사메타손과의 병용요법

1주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)20--70--70-----

덱사메타손 (mg)40--40--40--40--

2~9주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)70--70--70-----

덱사메타손 (mg)40--40--40--40--

10주기 및 그 이후

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)70--70--70-----

덱사메타손 (mg)40--40--40-----

질병이 진행되거나 수용하지 못할 독성이 발생하기 전까지 치료를 계속한다. 덱사메타손의 허가사항에서 기타 병용약물에 관한 사항을 참조한다.

3. 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손과의 병용요법

주 2회 20/56 mg/m 2 요법(30분 동안 정맥내주입)

이 약은 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손과의 병용요법으로 표 4와 같이 3주 동안 매주 2일 연속으로 30분 동안 정맥내 주입으로 투여 후 12일간 휴약하여 총 28일을 1치료주기로 한다. 이 약은 첫 번째 주기의 1일, 2일에 20 mg/m 2 을 시작용량으로 투여하는 것이 권장된다. 내약성이 좋은 경우 첫 번째 주기의 8일에 용량 56 mg/m 2 로 증량한다. 다라투무맙은 실체중 기준 16 mg/kg 용량을 1주기의 1일과 2일에 8 mg/kg씩의 분할 용량으로 정맥내 주입한다. 16 mg/kg을 매주 1회 1주기의 8, 15 및 22일에 투여하고, 2주기의 1, 8, 15 및 22일에 투여한 후 3~6주기에는 2주 간격, 나머지 주기에는 4주 간격으로 투여한다. 매 28일 주기의 1, 2, 8, 9, 15 및 16일에 덱사메타손 20 mg, 22일에 40 mg을 경구 또는 정맥투여한다. 덱사메타손은 이 약 투여의 30분에서 4시간 이전, 다라투무맙(정맥내 주입)의 1시간에서 3시간 이전에 투여한다.

표 4. 이 약 20/56 mg/m 2 주 2회(30분 동안 주입)와 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손과의 병용요법

1주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)2020-5656-5656----

덱사메타손 (mg)*2020-2020-2020-40--

다라투무맙 (mg/kg)88-16--16--16--

2주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)5656-5656-5656----

덱사메타손 (mg)*2020-2020-2020-40--

다라투무맙 (mg/kg)16--16--16--16--

3~6주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)5656-5656-5656----

덱사메타손 (mg)*2020-2020-2020-40--

다라투무맙 (mg/kg)16-----16-----

7주기 및 그 이후

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)5656-5656-5656----

덱사메타손 (mg)*2020-2020-2020-40--

다라투무맙 (mg/kg)16-----------

*75세를 초과하는 환자는 첫째 주 이후부터 매주 덱사메타손 20 mg을 경구 투여하거나 정맥내 주입한다.

질병이 진행되거나 수용하지 못할 독성이 발생하기 전까지 치료를 계속한다. 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손의 허가사항에서 자세한 투여량 정보를 참조한다.

주 1회 20/70 mg/m 2 요법(30분 동안 정맥내 주입)

이 약은 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손과의 병용요법으로 표 5와 같이 3주 동안 매주 1일에 30분 동안 정맥내 주입으로 투여 후 13일간 휴약하여 총 28일을 1치료주기로 한다. 이 약은 첫 번째 주기의 1일에 20 mg/m 2 을 시작용량으로 투여하는 것이 권장된다. 내약성이 좋은 경우 첫 번째 주기의 8일에 용량 70 mg/m 2 로 증량한다. 다라투무맙은 실체중 기준 16 mg/kg 용량을 1주기의 1일과 2일에 8 mg/kg씩의 분할 용량으로 정맥내 주입한다. 16 mg/kg을 매주 1회 1주기의 8, 15 및 22일에 투여하고, 2주기의 1, 8, 15 및 22일에 투여한 후 3~6주기에는 2주 간격, 나머지 주기에는 4주 간격으로 투여한다. 1 및 2주기의 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 및 23일에 덱사메타손 20 mg을 경구 투여하거나 정맥내 주입한다. 3~6주기의 1, 2, 15 및 16일에 덱사메타손 20 mg, 8 및 22일에 40 mg을 경구 투여 또는 정맥내 주입한다. 7주기 및 그 이후로 1 및 2일에 덱사메타손 20 mg, 8, 15 및 22일에 40 mg을 경구 투여 또는 정맥내 주입한다. 덱사메타손은 이 약 투여의 30분에서 4시간 이전, 다라투무맙(정맥내 주입)의 1시간에서 3시간 이전에 투여한다.

표 5. 이 약 20/70 mg/m 2 주 1회(30분 동안 정맥내 주입)와 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손과의 병용요법

1주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)20--70--70-----

덱사메타손 (mg)*2020-2020-2020-2020-

다라투무맙 (mg/kg)88-16--16--16--

2주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)70--70--70-----

덱사메타손 (mg)*2020-2020-2020-2020-

다라투무맙 (mg/kg)16--16--16--16--

3~6주기

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)70--70--70-----

덱사메타손 (mg)*2020-40--2020-40--

다라투무맙 (mg/kg)16-----16-----

7주기 및 그 이후

1주2주3주4주

1일2일3–7일8일9일10–14일15일16일17–21일22일23일24–28일

이 약 (mg/m2)70--70--70-----

덱사메타손 (mg)*2020-40--40--40--

다라투무맙 (mg/kg)16-----------

*75세를 초과하는 환자는 첫째 주 이후부터 매주 덱사메타손 20 mg을 경구 투여하거나 정맥내 주입한다.

질병이 진행되거나 수용하지 못할 독성이 발생하기 전까지 치료를 계속한다. 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손의 허가사항에서 자세한 투여량 정보를 참조한다.

4. 이상반응에 대한 투여량 조절

이 약에 대한 권장조치와 투여량 조절은 표 6과 같다. 용량 수준 감량은 표 7과 같다. 레날리도마이드, 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손 각각의 허가사항에서 각 제품과 관련된 투여량 조절 정보를 참조한다.

표 6. 이 약의 치료 중 이상반응 a 에 대한 투여량 조절

혈액학적 독성권장 사항

• ANC 0.5 × 109/L 미만• 투여 중지 • 0.5 × 109/L 이상으로 회복되면, 같은 용량 수준에서 투여 재개 • 그 이후에도 0.5 × 109/L 미만으로 수치가 떨어지면 위의 권장사항에 따르고 이 약 투여 재개 시 1용량 수준a으로 감량을 고려함

• 열성 호중구감소증 ANC가 0.5 × 109/L 미만 및 구강 온도가 38.5°C 이상 또는 2시간 동안 38.0°C 이상 2회 연속 측정된 경우• 투여 중지 • ANC가 베이스라인 수준으로 회복되거나 발열이 없어지는 경우 동일한 용량 수준으로 투여 재개

• 혈소판 10 × 109/L 미만 또는 혈소판감소증을 동반한 출혈의 증거• 투여 중지 • 10 × 109/L 이상으로 회복하거나 출혈이 조절되면 같은 용량수준에서 투여 재개 • 그 이후에도 10 × 109/L 미만으로 수치가 떨어지면 위 권장사항에 따르고, 이 약의 재개 시 1용량 수준a으로 감량을 고려함

신장독성권장 사항

• 베이스라인 2배 이상의 혈청 크레아티닌 또는 • 15 mL/분 미만의 크레아티닌 청소율, 또는 크레아티닌 청소율이 베이스라인의 50% 이하로 감소하거나 혈액투석이 필요한 경우• 투여 중지 및 신기능에 대한 지속적인 모니터링 (혈청 크레아티닌 또는 크레아티닌 청소율) • 이 약으로 인한 경우, 신기능이 베이스라인의 25% 이내로 회복 시 1용량 수준으로 감량하여 투여를 재개a • 이 약으로 인한 것이 아닐 경우, 의사의 판단에 따라 투약 재개 • 이 약을 투여 받는 혈액투석환자의 경우, 혈액투석 이후에 투여함

기타 비혈액학적 독성권장 사항

• 모든 심각하거나 생명을 위협하는b 비혈액학적 독성• 해소 시 또는 베이스라인으로 회복 시까지 투여 중지 • 1용량 수준 감소a에서 다음 투여 계획을 재개 고려

ANC = 절대호중구수

a 표 7. 용량 수준 감량 참조

b CTCAE Grade 3, 4

표 7. 이 약의 치료 중 이상반응에 대한 용량 수준 감량

요법용량첫 번째 용량 감소두 번째 용량 감소세 번째용량 감소

이 약, 레날리도마이드 및 덱사메타손 병용요법27 mg/m220 mg/m215 mg/m2a—

이 약 및 덱사메타손 병용요법56 mg/m245 mg/m236 mg/m227 mg/m2a

70 mg/m256 mg/m245 mg/m236 mg/m2a

이 약, 다라투무맙 및 덱사메타손 병용요법56 mg/m245 mg/m236 mg/m227 mg/m2a

70 mg/m256 mg/m245 mg/m236 mg/m2a

참고: 용량 감량 동안 주입 시간 변경없음

a 독성이 지속된다면 이 약의 투여를 중지함

5. 간장애 환자에서의 투여량 조절

경증(AST 수치와 관계없는 총 빌리루빈 > 1~1.5 × 정상 상한선(ULN) 또는 총 빌리루빈 ≤ 정상 상한선(ULN) 및 AST > 정상 상한선(ULN)) 또는 중등도(AST 수치와 관계없는 총 빌리루빈 > 1.5~3 × 정상 상한선(ULN))의 간장애 환자에서 이 약의 용량을 25% 감량한다. 중증의 간장애 환자에서는 평가되지 않았다.

6. 말기신질환 (End stage renal disease) 환자에서의 권장 투여량

혈액투석을 하는 말기신질환 (End stage renal disease) 환자는 혈액투석 후 이 약을 투여한다.

7. 투여 시 주의사항

• 수분공급 - 첫 주기 투여 전에 적절한 수분공급이 필요하며, 특히 종양용해증후군 (TLS) 또는 신장독성의 위험이 높은 환자에게서 요구된다. 권장되는 수분공급은 경구수액 (첫 주기 1일째 투여 최소 48시간 이전에 30 mL/kg)과 정맥내 수액주입 (첫 주기의 각 용량 투여 전에 250~500 mL의 적절한 정맥수액)이다. 필요 시 이 약 투여 후 250~500 mL을 추가로 정맥내 수액 주입한다. 필요에 따라 이후의 치료주기에도 경구 또는 정맥 수분공급을 지속한다. 환자에 대하여 용적 과부하를 모니터링 하고 개별 환자의 필요에 따라 수분공급량을 조절하되, 특히 심부전 또는 심부전의 위험이 있는 환자에게서 요구된다.

• 전해질 모니터링 - 이 약을 투여하는 동안 혈청 칼륨 농도를 정기적으로 모니터링 한다.

• 전처치 - 덱사메타손의 권장 용량으로 전처치한다. 주입 반응의 발생 및 중증도를 감소시키기 위해 첫 번째 주기 동안 이 약 투여의 30분에서 4시간 이전에 덱사메타손을 경구 또는 정맥투여한다. 이어지는 주기 동안 이러한 증상이 나타나는 경우 덱사메타손 전처치를 재개한다.

• 용법 – 이 약은 5% 포도당주사액 50 mL 또는 100 mL 정맥주사용 수액백(IV백)을 이용하여 투여할 수 있다. 이 약은 치료요법에 따라 10분 내지 30분 동안 주입한다. 정맥내 주입으로 투여한다(intravenous infusion). 정맥 주입 라인은 이 약의 투여 직전과 투여 후에 생리식염수 또는 5% 포도당주사액으로 세척하여야 한다. 이 약을 다른 약물들과 함께 혼합하거나 투여하지 않도록 한다.

• 투여용량 계산 - 이 약의 투여 용량은 시작시점에서 환자의 체표면적(BSA)을 기준으로 계산한다. 체표면적이 2.2 m 2 보다 큰 환자에게는 체표면적 2.2 m 2 를 기준으로 해당 용량을 계산한다.

• 항응고요법 - 이 약을 덱사메타손, 레날리도마이드 및 덱사메타손, 또는 다라투무맙(정맥내 주입) 및 덱사메타손과 병용하여 투여받는 환자에게 항응고요법이 권장된다. 항응고요법은 환자의 기저 위험평가에 기반하여 이루어져야 한다.

• 감염 예방 - 대상포진 바이러스 재활성화의 위험을 줄이기 위해 이 약 투여 시 항바이러스제를 예방적으로 투여하는 것을 고려한다.

• 혈액투석 환자 – 혈액 투석후 이 약을 투여한다.

• 정맥 투여를 위한 재구성 및 조제방법은 사용상 주의사항의 10. 적용상의 주의를 참조한다

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 및 첨가제 성분에 과민증이 있는 환자.

2. 이상반응

다음의 임상적으로 중요한 이상반응은 3. 일반적 주의 항목에 상세히 기술되어 있다:

• 심장독성

• 급성신부전

• 종양용해증후군

• 폐독성

• 폐동맥고혈압

• 호흡곤란

• 고혈압

• 정맥혈전증

• 주입 관련 반응

• 출혈

• 혈소판감소증

• 간독성 및 간부전

• 혈전성 미세혈관병증

• 가역성 후두부 뇌병증 증후군

• B형 간염 바이러스 (HBV) 재활성화

• 진행성 다초점 백질 뇌병증

• 새롭게 진단된 이식이 불가능한 다발성골수종 환자에서의 멜팔란 및 프레드니손과의 병용요법에서 치명적이고 중대한 독성의 증가

1) 임상시험

매우 다양한 조건 하에서 이 약에 대한 임상시험들이 실시되었으므로, 임상시험에서 관찰된 이 약의 이상반응 발생률은 다른 약제의 임상시험에서 관찰된 발생률과 직접적으로 비교해서는 안되며, 실제 임상현장에서 환자들에게 관찰되는 발생률을 나타내는 것이 아닐 수 있다. 3. 일반적 주의에서 설명하는 합산된 안전성 모집단은 Study 1, Study 2, Study 3, Study 4 및 Study 5에서 다른 약과의 병용요법을 투여받은 1874명의 환자에서 이 약에 대한 노출을 반영한다. 이 약을 병용요법으로 투여받은 환자의 최소 20%에서 발생한 가장 흔한 이상반응은 빈혈, 설사, 피로, 고혈압, 발열, 상기도감염, 혈소판감소증, 기침, 호흡 곤란, 불면증이었다.

1.1) 다발성골수종 환자에 대한 이 약의 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법에서 안전성

이 약의 안전성은 재발성 다발성골수종환자를 대상으로 레날리도마이드 및 덱사메타손과의 병용요법 (KRd)에 대한 공개, 무작위배정 임상시험(Study 1)에서 평가되었다. 개시된 치료주기에 대한 중앙값은 KRd군에서 22주기, Rd군에서 14주기였다. 상세정보는 12. 전문가를 위한 정보 2.1 항을 참조한다.

마지막 투여 30일 이내에 이상반응으로 인한 사망은 KRd군에서 392명 중 45명 (12%), Rd군에서 389명 중 42명 (11%)으로 발생하였다. 두 치료군 (KRd군 대비 Rd군)에서 발생한 가장 흔한 사망원인(%)으로는 감염 (12명 [3%] 대비 11명 [3%]), 심장관련 (10명 [3%] 대비 9명 [2%]), 그 밖의 이상반응 (23명 [6%] 대비 22명 [6%]) 으로 나타났다. 중대한 이상반응은 KRd군의 65% 환자에서, Rd군의 57% 환자에서 보고되었다. Rd군과 비교하여 KRd군에서 보고된 가장 흔한 중대한 이상반응은 폐렴 (17% 대비 13%), 기도 감염 (4% 대비 2%), 발열 (4% 대비 3%), 폐색전증 (3% 대비 2%)이었다. 이상반응으로 인해 투약이 중단된 경우는 KRd군에서 33%, Rd군에서 30%이었다. 이 약의 투약 중단을 가져온 이상반응은 12%의 환자에서 발생하였으며 가장 흔한 이상반응은 폐렴 (1%), 심근경색 (0.8%) 및 상기도감염 (0.8%)이었다. 심부전 이상반응의 발생률은 KRd군에서 7% 대비 Rd군에서 4%이었다.

KRd군에서 10% 이상의 비율로 발생한 첫 12주기에서의 이상반응은 표 8과 같다.

표 8. Study 1의 KRd(20/27 mg/m 2 요법)를 투여받은 환자에서 1~12주기에 발생한 이상반응 (10% 이상 보고)

기관계별 이상반응KRd군 (N = 392) n (%)Rd군 (N = 389) n (%)

모든 등급Grade 3 이상모든 등급Grade 3 이상

혈액 및 림프계 장애

빈혈138 (35)53 (14)127 (33)47 (12)

호중구감소증124 (32)104 (27)115 (30)89 (23)

혈소판감소증100 (26)58 (15)75 (19)39 (10)

위장관 장애

설사119 (30)8 (2)106 (27)12 (3)

변비68 (17)0 (0)55 (14)1 (0)

구역63 (16)1 (0)43 (11)3 (1)

전신 및 투여부위 장애

피로113 (29)23 (6)107 (28)20 (5)

발열93 (24)5 (1)64 (17)1 (0)

말초부종59 (15)3 (1)48 (12)2 (1)

무력증54 (14)11 (3)49 (13)7 (2)

감염증

상기도감염87 (22)7 (2)54 (14)4 (1)

기관지염55 (14)5 (1)40 (10)2 (1)

바이러스성 상기도감염55 (14)0 (0)44 (11)0 (0)

폐렴a54 (14)35 (9)43 (11)27 (7)

대사 및 영양장애

저칼륨혈증78 (20)22 (6)35 (9)12 (3)

저칼슘혈증55 (14)10 (3)39 (10)5 (1)

고혈당증43 (11)18 (5)33 (9)15 (4)

근골격계 및 결합조직 장애

근육경련92 (24)3 (1)75 (19)3 (1)

요통41 (11)4 (1)54 (14)6 (2)

신경계 장애

기타 분류되지 않는 말초신경병증b43 (11)7 (2)39 (10)4 (1)

정신과 장애

불면증64 (16)6 (2)51 (13)8 (2)

호흡기, 흉부 및 종격 장애

기침c93 (24)2 (1)54 (14)0 (0)

호흡곤란d71 (18)8 (2)61 (16)6 (2)

피부 및 피하조직장애

발진45 (12)5 (1)54 (14)5 (1)

혈관계 장애

색전증 및 혈전증e49 (13)16 (4)23 (6)9 (2)

고혈압f41 (11)12 (3)15 (4)4 (1)

KRd = 이 약 및 레날리도마이드 및 덱사메타손; Rd = 레날리도마이드 및 덱사메타손

a 폐렴은 폐렴과 기관지폐렴

b 말초신경병증은 말초신경병증, 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증을 포함

c 기침은 기침, 젖은 기침 포함

d 호흡곤란은 호흡곤란, 운동성 호흡곤란 포함

e 정맥 색전증 및 혈전성 반응은 심부 정맥혈전증, 폐색전증, 표재성 혈전성 정맥염, 혈전성 정맥염, 사지정맥혈전증 및 혈전후 증후군, 정맥혈전증을 포함

f 고혈압은 고혈압, 고혈압위기를 포함

12주기 이상 투여 받은 KRd군 환자는 274명 (70%) 이었다. 이후 치료주기에서 나타난 임상적으로 관련된 새로운 이상반응은 없었다.

10% 미만으로 발생한 이상반응

• 혈액 및 림프계 장애: 열성 호중구감소증, 림프구감소증

• 심장장애: 심정지, 심부전, 울혈성심부전, 심근경색, 심근허혈, 심낭삼출

• 귀 및 미로장애: 난청, 이명

• 안과장애: 백내장, 시야흐림

• 위장관장애: 복통, 상복부통증, 소화불량, 위장관 출혈, 치통, 급성 췌장염(췌장염 및 급성 췌장염 포함)

• 전신 및 투여부위 장애: 오한, 주입부위반응, 다장기부전, 통증

• 감염증: clostridium difficile 대장염, 인플루엔자, 폐감염, 비염, 패혈증, 요로감염, 바이러스감염

• 대사 및 영양 장애: 탈수, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 저알부민혈증, 저나트륨혈증, 종양용해증후군

• 근골격 및 결합조직 장애: 근육약화, 근육통

• 신경계이상: 감각저하, 두개내출혈, 감각이상

• 정신과 장애: 불안, 섬망

• 신장 및 비뇨계 장애: 신부전, 급성신부전, 신장애

• 호흡기, 흉부 및 종격 장애: 발성장애, 비출혈, 인두통증, 폐색전증, 폐부종, 폐출혈

• 피부 및 피하조직 장애: 홍반, 다한증, 가려움증

• 혈관계 장애: 심부정맥혈전증, 출혈, 저혈압

1~12주기 동안 발생한 3 등급 이상의 이상반응에서 두 치료군 사이에 실질적인 차이 (2% 이상)는 호중구감소증, 혈소판감소증, 저칼륨혈증, 및 저인산혈증이었다.

임상검사치 이상

병용요법으로 투여받은 KRd군 환자 중 10% 이상에서 보고된 3~4등급 임상검사치 이상은 표 9에 나타내었다.

표 9. Study 1의 KRd(20/27 mg/m 2 요법)를 투여받은 환자에서1~12주기의 Grade 3~4 임상검사치 이상 (10% 이상 보고)

임상검사치 이상KRd (N = 392) n (%)Rd (N = 389) n (%)

림프구감소182 (46)119 (31)

절대호중구수 감소152 (39)141 (36)

인 감소122 (31)106 (27)

혈소판감소101 (26)59 (15)

총 백혈구수 감소97 (25)71 (18)

헤모글로빈감소58 (15)68 (18)

혈당 증가53 (14)30 (8)

칼륨 감소41 (11)23 (6)

KRd = 이 약 및 레날리도마이드 및 덱사메타손; Rd = 레날리도마이드 및 덱사메타손

1.2) 다발성골수종 환자에 대한 덱사메타손과 이 약의 병용요법에서 안전성

덱사메타손과 이 약의 병용요법에서 이 약의 안전성이 재발성 다발성골수종 환자를 대상으로 2건의 공개, 무작위 임상시험에서 평가되었다(Study 2 및 Study 3). 상세정보는 12. 전문가를 위한 정보 2.2 항을 참조한다.

Study 2

이 약 20/56 mg/m 2 주 2회와 덱사메타손과의 병용요법(Kd)의 안전성은 Study 2에서 평가되었다. 환자들이 투여 받은 중앙기간(median duration)은 이 약/덱사메타손(Kd)군에서 48주 및 보르테조밉/덱사메타손(Vd) 군에서 27주이었다.

최종 투여 후 30일 이내에 이상반응으로 인한 사망이 Kd군에서 32/463 (7%), Vd 군에서 21/456 (5%) 발생하였다. 양쪽 군(Kd군 대비 Vd군)의 환자에서 발생한 사망의 원인은 심장관련 4 (1%) 대비 5 (1%), 감염 8 (2%) 대비 8 (2%), 질병 진행 7 (2%) 대비 4 (1%), 폐 3 (1%) 대비 2 (< 1%), 신장 1 (< 1%) 대비 0 (0%) 및 기타 이상반응 9 (2%) 대비 2 (< 1%)이었다. 중대한 이상반응은 Kd군에서 59%, Vd군에서 40%로 보고되었다. 양 쪽 군에서 폐렴이 가장 흔하게 보고된 중대한 이상반응이었다(8% 대비 9%). 이상반응으로 인한 중단은 Kd 군에서 29%, Vd군에서 26%이었다. 중단하게 된 가장 흔한 이상반응은 Kd군에서 심부전(n = 8, 2%)이며 Vd군에서는 말초 신경병증(n = 22, 5%)이었다. 심부전 이상반응의 발생률은 Kd군에서 11% 대비 Vd군에서 3%이었다.

Kd군에서 투여 첫 6개월에서 10% 이상 발생한 이상반응을 표 10에 나타내었다.

표 10. Study 2의 Kd(20/56 mg/m 2 요법)를 투여받은 환자에서 1~6개월에 발생한 이상반응 (10% 이상 보고)

기관계별 이상반응Kd (N = 463) n (%)Vd (N = 456) n (%)

모든 등급Grade 3 이상모든 등급Grade 3 이상

혈액 및 림프계 장애

빈혈161 (35)57 (12)112 (25)43 (9)

혈소판감소증a125 (27)45 (10)112 (25)64 (14)

위장관 장애

설사117 (25)14 (3)149 (33)27 (6)

구역70 (15)4 (1)68 (15)3 (1)

변비60 (13)1 (0)113 (25)6 (1)

구토45 (10)5 (1)33 (7)3 (1)

전신 및 투여부위 장애

피로116 (25)14 (3)126 (28)25 (6)

발열102 (22)9 (2)52 (11)3 (1)

무력증73 (16)9 (2)65 (14)13 (3)

말초부종62 (13)3 (1)62 (14)3 (1)

감염증

상기도감염67 (15)4 (1)55 (12)3 (1)

기관지염54 (12)5 (1)25 (6)2 (0)

근골격계 및 결합조직 장애

근육경련70 (15)1 (0)23 (5)3 (1)

요통64 (14)7 (2)61 (13)10 (2)

신경계 장애

두통67 (15)4 (1)39 (9)2 (0)

말초신경병증b, c56 (12)7 (2)170 (37)23 (5)

정신과 장애

불면증105 (23)5 (1)116 (25)10 (2)

호흡기, 흉부 및 종격 장애

호흡곤란d128 (28)23 (5)69 (15)8 (2)

기침e97 (21)0 (0)61 (13)2 (0)

혈관계 장애

고혈압f83 (18)30 (7)33 (7)12 (3)

Kd = 이 약 및 덱사메타손; Vd = 보르테조밉 및 덱사메타손

a 혈소판감소증은 혈소판수 감소 및 혈소판감소증을 포함

b 말초신경병증은 말초신경병증, 말초 감각 신경병증, 말초 운동 신경병증을 포함

c 임상 연구 참조 (12, 2.2항 참조)

d 호흡곤란은 호흡곤란, 운동성 호흡곤란을 포함

e 기침은 기침, 젖은 기침을 포함

f 고혈압은 고혈압, 고혈압위기, 고혈압성 응급증을 포함

2등급 이상의 말초 신경병증은 Kd 군에서 7% (95% CI: 5, 9), Vd 군에서 35% (95% CI: 31, 39) 발생하였다.

10% 미만으로 발생한 이상반응

• 혈액 및 림프계 장애: 열성 호중구감소증, 백혈구감소증, 림프구감소증, 호중구감소증, 혈전성 미세혈관병증, 혈전성 혈소판감소성 자반증

• 심장장애: 심방세동, 심정지, 심부전, 울혈성심부전, 심근경색, 심근허혈, 심계항진, 빈맥

• 귀 및 미로장애: 이명

• 안과장애: 백내장, 시야흐림

• 위장관장애: 복통, 상복부통증, 소화불량, 위장관 출혈, 치통, 급성 췌장염(췌장염 및 급성 췌장염 포함)

• 전신 및 투여부위 장애: 흉통, 오한, 인플루엔자 유사 질환, 주입부위반응(감염, 통증 및 홍반 포함), 권태감, 통증

• 간담도장애: 담즙정체, 간부전, 고빌리루빈혈증

• 면역계 장애: 약물 과민반응

• 감염증: 기관지 폐렴, 위장염, 인플루엔자, 폐감염, 비인두염, 폐렴, 비염, 패혈증, 요로감염, 바이러스감염

• 대사 및 영양 장애: 식욕감소, 탈수, 고칼슘혈증, 고칼륨혈증, 고요산혈증, 저알부민혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저나트륨혈증, 저인산혈증, 종양용해증후군

• 근골격계 및 결합조직 장애: 근육약화, 근골격성 흉통, 근골격성 통증, 근육통

• 신경계 장애: 뇌혈관사고, 현기증, 감각저하, 감각이상, 가역성 후두부 뇌병증 증후군(PRES)

• 정신과 장애: 불안

• 신장 및 비뇨계 장애: 신부전, 급성신부전, 신장애

• 호흡기, 흉부 및 종격 장애: 급성호흡곤란증후군, 발성장애, 비출혈, 간질성 폐질환, 인두통증, 폐렴, 폐색전증, 폐부종, 폐고혈압, 천명

• 피부 및 피하조직 장애: 홍반, 다한증, 가려움증, 발진

• 혈관계 장애: 심부정맥혈전증, 홍조, 저혈압

임상검사치 이상

Kd군에서 10% 이상에서 보고된 3~4등급 임상검사치 이상은 표 11에 나타내었다.

표 11. Study 2의 Kd(20/56 mg/m 2 요법)를 투여받은 환자에서 1~6개월의 Grade 3~4 임상검사치 이상 (10% 이상 보고)

임상검사치 이상Kd (N = 463) n (%)Vd (N = 456) n (%)

림프구감소249 (54)180 (40)

요산증가244 (53)198 (43)

헤모글로빈감소79 (17)68 (15)

혈소판감소85 (18)77 (17)

인 감소74 (16)61 (13)

크레아티닌 청소율a 감소65 (14)49 (11)

칼륨증가55 (12)21 (5)

Kd = 이 약 및 덱사메타손; Vd = 보르테조밉 및 덱사메타손

a Cockcroft‑Gault 공식을 이용하여 계산

Study 3

이 약과 덱사메타손 병용요법의 안전성은 Study 3에서 평가되었다. 환자들이 투여받은 중앙기간(median duration)은 Kd 20/70 mg/m 2 주 1회군에서 38주 및 Kd 20/27 mg/m 2 주 2회군에서 29.1주였다. 주 1회 Kd 20/70 mg/m 2 요법의 안전성 프로파일은 주 2회 Kd 20/27 mg/m 2 요법과 유사하였다.

마지막 투여 후 30일 이내에 이상반응으로 인한 사망이 Kd 20/70 mg/m 2 군에서 22/238 (9%), Kd 20/27 mg/m 2 군에서 18/235 (8%) 발생하였다. 두 시험군(주 1회 Kd 20/70 mg/m 2 대비 주 2회 Kd 20/27 mg/m 2 )의 환자에서 가장 흔히 발생한 치명적 이상반응은 패혈증 2 (< 1%) 대비 2 (< 1%), 패혈성 쇼크 2 (< 1%) 대비 1 (< 1%), 감염 2 (< 1%) 대비 0 (0%)이었다. 중대한 이상반응은 Kd 20/70 mg/m 2 군에서 43%, Kd 20/27 mg/m 2 군에서 41%로 보고되었다. 양쪽 군에서 폐렴이 가장 흔하게 보고된 중대한 이상반응이었다(8% 대비 7%).

이상반응으로 인한 중단은 Kd 20/70 mg/m 2 군에서 13% 대비 Kd 20/27 mg/m 2 군에서 12%이었다. 중단으로 이어진 가장 흔한 이상반응은 급성 신손상(2% 대비 2%)이었다. 심부전 이상반응 발생률은 주 1회 Kd 20/70 mg/m 2 군에서 3.8% 대비 주 2회 Kd 20/27 mg/m 2 군에서 5.1%이었다.

어느 한쪽의 Kd군에서 10% 이상 발생한 이상반응을 표 12에 나타내었다.

표 12. Study 3의 Kd를 투여받은 환자에서의 이상반응 (어느 한쪽의Kd군에서 10% 이상 보고)

기관계별 이상반응주 1회 Kd 20/70 mg/m2 (N = 238) n (%)주 2회 Kd 20/27 mg/m2 (N = 235) n (%)

모든 등급Grade 3 이상모든 등급Grade 3 이상

혈액 및 림프계 장애

빈혈a64 (27)42 (18)76 (32)42 (18)

혈소판감소증b53 (22)26 (11)41 (17)27 (12)

호중구감소증c30 (13)21 (9)27 (12)17 (7)

위장관 장애

설사44 (19)2 (1)47 (20)3 (1)

구역34 (14)1 (< 1)26 (11)2 (1)

전신 및 투여부위 장애

발열55 (23)2 (1)38 (16)4 (2)

피로48 (20)11 (5)47 (20)5 ( …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 차광하여 냉장(2∼8℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월