큐턴정5/10밀리그램

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 833원 (보험코드 650701050)

효능·효과

이 약은 다파글리플로진과 삭사글립틴의 병용투여가 적합한 제 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

용법·용량

이 약은 음식 섭취와 관계없이, 1일 1회 1정 (삭사글립틴 5mg / 다파글리플로진 10mg)을 하루 중 언제라도 경구 투여할 수 있다. 정제는 통째로 삼켜야 한다.

특수 집단

신장애

추정 사구체 여과율[estimated glomerular filtration(eGFR)]이 45 mL/min/1.73m 2 이상인 경우 용량 조절은 필요하지 않다.

eGFR이 45 mL/min/1.73m2미만인 환자에서 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다.

간장애

이 약은 경증 또는 중등증의 간장애 환자에게 사용될 수 있다. 중증 간장애 환자를 대상으로는 이 약의 안전성과 유효성이 연구된 적이 없다.

고령자 (≥ 65 세)

일반적으로 연령에만 근거한 용량 제한은 권장되지 않는다 ('사용상의주의사항, ４. 일반적 주의, 7) 고령 환자 (65세 이상)'항 참조).

소아 (<18세)

18세 미만의 소아 및 청소년에 대해 이 약의 안전성과 유효성이 확인되지 않았다. 이와 관련한 자료는 없다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분인 삭사글립틴이나 다파글리플로진, 또는 첨가제에 대한 과민반응 병력이 있는 환자 (디펩티딜펩티다제-4 (DPP-4) 저해제 또는 나트륨-포도당 공동수송체-2(SGLT2) 억제제에 의한 아나필락시스 또는 혈관부종 병력이 있는 환자를 포함한다)

2) 제 1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 중증의 신장애 (추정 사구체 여과율 [eGFR] < 30 mL/min/1.73m 2 )또는 말기 신질환 환자

4) 이 약은 유당을 함유한다. 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당 분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

5) 투석 중인 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 체액량 감소 및 신기능 장애가 있는 환자에서의 투여

다파글리플로진은 증상성 저혈압이나 크레아티닌의 급격하고 일시적인 변화로 나타날 수 있는 혈관 내 혈량 저하를 유발할 수 있다. 외국의 시판 후 조사에서 다파글리플로진을 포함한 SGLT-2 저해제를 투여한 환자에서 급성신장손상이 보고되었으며, 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다. 신기능 장애(eGFR 60mL/min/1.73m 2 미만), 고령자, 루프계 이뇨제 등을 사용하고 있는 환자에서 혈량 저하 또는 저혈압 위험이 증가할 수 있다. 이러한 특징들을 가진 환자에 대해 이 약의 투여를 시작하기 전 체액량 상태 및 신장 기능에 대한 평가가 필요하다. 투여를 시작한 후 저혈압 증상 및 징후와 신기능에 대해 모니터링 한다.

다파글리플로진의 혈당 강하 유효성은 신장 기능에 따라 다르다. 중등도의 신장애가 있는 환자에서 유효성이 감소하며 eGFR 45 mL/min/1.73m 2 미만인 제2형 당뇨환자에서 혈당조절 목적만으로 이 약을 투여하는 것은 권장되지 않는다. 중등도의 신장애 환자 (eGFR 60 mL/min/1.73 m 2 미만) 에서, 다파글리플로진을 투여한 피험자들은 위약을 투여한 피험자들에 비해 크레아티닌, 인, 부갑상샘 호르몬(PTH) 상승 및 저혈압의 이상반응을 나타내는 비율이 더 높았다.

이 약 투여를 시작하기 전 및 이후 정기적으로 신기능이 평가되어야 한다.

2) 췌장염

삭사글립틴을 복용한 환자에서 급성 췌장염에 대한 시판 후 조사 보고가 있었다. 이 약의 복용 시작 후, 환자들은 췌장염의 징후와 증상 (지속적이며 심각한 복부 통증)에 대해 주의깊게 관찰되어야 한다. 만약 췌장염이 의심된다면, 이 약의 복용은 신속하게 중단되어야 하고 적절한 조치가 시작되어야 한다. 이 약 사용 중 췌장염의 병력이 있는 환자에서 증상의 악화 여부는 알려지지 않았다.

SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in patients with diabetes mellitus) 심혈관계 안전성 시험에서, ITT (intent-to-treat) 집단에 대해 확정 췌장염 사건의 발생률은 삭사글립틴으로 치료한 환자들과 위약으로 치료한 환자들에서 모두 0.3%였다.

3) 심부전

삭사글립틴에 대해 NYHA class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이러한 환자에 대해 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

SAVOR 심혈관계 안전성 임상 시험에서, 삭사글립틴 투여 시 심부전으로 인한 입원 위험이 위약 투여군보다 약간 증가된 것으로 관찰되었으나 인과 관계는 확인되지 않았다. 심부전의 병력 또는 중등도~중증의 신장애 등, 심부전으로 인한 입원의 위험 요소가 있는 환자들에서는 주의해서 사용해야 한다. 이 약으로 치료를 시작할 경우 환자들에게 심부전의 징후나 증상에 대하여 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 심부전의 증상 및 징후가 나타날 경우, 즉시 보고해야 한다.

4) 저혈당을 일으키는 것으로 알려진 약물의 사용

이 약은 인슐린과의 병용에 대해 연구되지 않았다. 삭사글립틴과 다파글리플로진은 각각 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제와 병용되었을 때 저혈당의 위험을 증가시킬 수 있다. 따라서, 저혈당의 위험을 최소화하기 위하여 인슐린 또는 인슐린 분비 촉진제의 용량을 줄여야 할 수 있다.

5) 과민반응

삭사글립틴의 시판 후 경험에서, 다음의 이상반응이 보고된 바 있다: 아니필락시스 및 혈관부종을 포함한 중증의 과민반응. 이 이상반응은 명확하지 않은 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 신뢰성있게 빈도를 판단하는 것은 불가능하다. 삭사글립틴에 대한 심각한 과민반응이 의심되는 경우 이 약을 중단하고, 사건에 대한 다른 잠재적인 원인을 평가하면서 당뇨 치료를 위한 대체요법을 시작한다.

3. 이상반응

1) 삭사글립틴/다파글리플로진 병용요법의 안전성 프로파일

최대 52주동안의 3상 시험약/위약 대조 임상 연구 3건으로부터 안전성 정보를 종합하여, 1,169명의 메트포르민으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨 성인 환자에 대해 삭사글립틴 5mg과 다파글리플로진 10mg 병용요법에 대한 안전성을 평가하였다. 이는 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 (492 명), 삭사글립틴 + 메트포르민 (336명), 다파글리플로진 + 메트포르민 (341명) 등 3개의 치료군에 대한 종합적 분석이다.

2) 이상반응 목록

표 1은 삭사글립틴/다파글리플로진 병용 투여 임상 시험에서 수집된 안전성 정보를 요약하여 나타낸 것이다. 이상반응은 빈도 및 기관계(SOC)에 따라 분류하였다. 발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥ 1/100 ∼ < 1/10), 흔하지 않게(≥ 1/1,000 ∼ < 1/100), 드물게(≥ 1/10,000 ∼ < 1/1,000). 매우 드물게(<1/10,000), 빈도불명(가용한 데이터로부터 추정 불가능).

표 1 이 약에 대해 보고된 이상반응

기관계매우 흔하게흔하게a흔하지 않게b드물게매우드물게빈도불명

감염상기도감염1요로감염2, 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염3, 위장관염D진균감염회음부괴저(푸르니에 괴저)c,f

면역계과민반응c아니필락시스 쇼크를 포함한 아나필락시스 반응c

대사 및 영양계저혈당d (설포닐우레아와 병용 시)이상지질혈증4체액량 감소f, 구갈당뇨병성 케톤산증c

신경계두통, 현기증

소화기계복통c, 설사, 소화불량d, 위염d, 구역c, 구토d변비, 구강건조, 췌장염c

비뇨기계배뇨통, 다뇨d,5야간뇨

피부 및 피하조직계발진c피부염c, 가려움증c, 두드러기c혈관부종c수포성 유사 천포창c

근골격계관절통, 등 통증, 근육통d

생식계발기부전, 생식기 가려움증, 외음부 가려움증

전신 및 투여 부위 이상피로d, 말초부종d

실험실적 수치치료 초기 신장 크레아티닌 클리어런스 감소f, 헤마토크릿 상승e치료 초기 혈중 크레아티닌 증가f, 혈중 요소 증가, 체중 감소

a 삭사글립틴 + 다파글리플로진 병용 연구의 종합 분석에서 시험 대상자의 2% 이상에 대해 보고된 이상 반응. 또는 2% 미만으로 보고된 이상 반응의 경우 개별 성분의 자료에 근거함.

b 흔하지 않게 보고된 모든 이상반응은 개별 성분의 자료에 근거함.

c 삭사글립틴 또는 다파글리플로진의 시판 후 조사 자료.

d 개별 성분의 자료에서 2% 이상 보고 또는 위약 대비 1% 이상 많이 보고된 이상반응이나, 종합 분석에서는 확인되지 않음.

e 헤마토크릿 수치 > 55% 의 변화는 다파글리플로진 10 mg 투여 시 1.3%, 위약 투여시 0.4%로 보고되었다.

f 다파글리플로진 임상프로그램에서의 사례들에 대해 아래 해당 항목 참조.

1 상기도감염은 다음의 선호용어를 포함한다: 비인두염, 인플루엔자감염, 상기도감염, 인두염, 비염, 부비동염, 세균성 인두염, 편도염, 급성 편도염, 후두염, 바이러스성 후두염, 바이러스성 상기도감염.

2 요로감염은 다음의 선호용어를 포함한다: 요로감염, 대장균요로감염, 신우신염, 전립선염.

3 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염은 다음의 선호용어를 포함한다: 외음질진균감염, 귀두포피염, 생식기진균감염, 질감염, 외음부질염.

4 이상지질혈증은 다음의 선호용어를 포함한다: 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증.

5 다뇨는 다음의 선호용어를 포함한다: 다뇨, 빈뇨.

당뇨병성 케톤산증은 제2형 당뇨 환자에게 다파글리플로진 투여 시 심혈관계 결과에 대한 대규모 연구에서 연간 발생률 기준으로 드물게 발생한 것으로 확인되었다.

52주까지의 성인 환자 대상 추가 임상연구를 통하여 삭사글립틴 5 mg, 다파글리플로진 10 mg과 메트포르민의 병용 요법을 1,500 mg 이상의 메트포르민에 기저 인슐린, 시타글립틴 또는 글리메피리드 (설포닐우레아) 1~6 mg을 병용한 요법과 비교한 결과, 안전성이 유사하였다.

3) 특정 이상반응에 대한 설명

① 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 안전성 종합 분석에서 확인된 외음부질염, 귀두염 및 관련 생식기 감염 등의 이상반응은 다파글리플로진의 안전성 프로파일이 반영된 것으로 볼 수 있다. 생식기 감염 관련 이상반응은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 3.0%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 0.9%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 5.9% 보고되었다. 생식기 감염의 상당수는 여성 (84%)에서 보고되었고, 경증 또는 중등증이었으며, 일회성 발병으로 대부분 치료를 동반하면서 투약을 계속하였다.

② 저혈당

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 3개 임상시험의 안전성 통합 분석에서, 저혈당 발생률[공복혈당 70 mg/dL 이하(중앙실험실 검사결과)를 포함하는 보고된 모든 저혈당 사건)]은 삭사글립틴 5 mg, 다파글리플로진 10 mg 및 메트포르민의 병용투여군 (2.0%), 삭사글립틴과 메트포르민의 병용투여군 (0.6%) 및 다파글리플로진과 메트포르민의 병용투여군 (2.3%) 에서 전반적으로 낮았다. 주요한 저혈당 사건은 보고되지 않았고, 저혈당 때문에 투약을 중단한 시험대상자가 없었다.

24주 연구에서 전반적인 저혈당 발생률은 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민 투여한 경우 12.7%, 설포닐우레아 없이 인슐린 및 메트포르민 투여한 경우 33.1%였다. 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민을 병용투여하였을 때와 글리메피리드(설포닐우레아) 및 메트포르민을 병용투여하였을 때를 비교한 두 개의 52주 연구에서 전반적인 저혈당 발생률은 다음과 같다: 첫 번째 연구에서 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민군 4.2%, 글리메피리드 및 메트포르민군 27.9%, 다파글리플로진 및 메트포르민군 2.9%; 두 번째 연구에서 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민군 18.5%, 글리메피리드 및 메트포르민군 43.1%였다.

이 시험들에서 삭사글립틴, 다파글리플로진 및 메트포르민 병용투여한 임상시험에서 주요 저혈당 사건은 보고되지 않았고, 저혈당으로 투여를 중단한 환자는 없었다.

③ 체액량 감소

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 체액량 감소와 관련된 사건 (탈수, 저혈량증 또는 저혈압 포함)은 다파글리플로진의 이상반응이 반영된 것으로 볼 수 있으며, 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 실신 (중대한 이상반응)과 배뇨량 감소 등 총 2건 (0.4 %), 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 실신 (중대한 이상반응) 2건과 저혈압 1건 등 총 3건 (0.9 %)이 보고되었다.

④ 당뇨병성 케톤산증

다파글리플로진: 제2형 당뇨 환자에게 다파글리플로진 투여 시 심혈관계 결과를 평가하기 위해 8,574명에게는 다파글리플로진 10 mg, 8,569명에게는 위약을 평균 노출 기간 48 개월동안 투여한 대규모 연구에서 당뇨병성 케톤산증 사례는 다파글리플로진 10 mg을 투여한 환자군에서 27명, 위약군에서 12명에 대해 보고되었다. 발생 시점은 연구 기간 전체에 고르게 분포되었다. 다파글리플로진군의 당뇨병성 케톤산증 사례가 발생한 27명 중 22명은 사례가 발생한 시점에 인슐린을 병용하고 있었다. 당뇨병성 케톤산증의 유발 요인은 제2형 당뇨 환자 집단에서 예상되는 바대로였다 (４. 일반적 주의, 2) 케톤산증 참조).

⑤ 신기능 감소

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 안전성 종합 분석에서, 신기능 저하와 관련된 이상반응의 발생률은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 2.0%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 1.8%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 0.6% 이었다. 신기능 저하의 이상반응이 발생한 환자들은 기저 상태의 eGFR이 평균 61.8 mL/min/1.73m 2 로서 전체 집단의 평균 93.6 mL/min/1.73m 2 보다 낮았다. 사례의 대부분은 심각하지 않고 경증 또는 중등증이었으며 해소되었다. 투약 24주 후 기저 eGFR의 변화는 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 –1.17 mL/min/1.73m 2 , 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 –0.46 mL/min/1.73m 2 , 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 0.81 mL/min/1.73m 2 이었다.

⑥ 요로감염

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 안전성 종합 분석 결과, 요로감염은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 5.7%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 7.4%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 5.6%의 유사한 빈도로 보고되었다. 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 신우신염 (중대한 이상반응) 1건이 있었으며 이 환자는 치료를 중단하였다. 요로감염의 상당수는 여성 (81%)에서 보고되었고, 경증 또는 중등증이었으며, 일회성 발병으로 대부분 치료를 동반하면서 투약을 계속하였다.

⑦ 심혈관계 안전성

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 확정된 심혈관계 사건은 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 총 1.0%, 삭사글립틴 + 메트포르민 군에서 총 0.6%, 다파글리플로진 + 메트포르민 군에서 총 0.9% 보고되었다.

⑧ 실험실적 검사

림프구 수의 감소

삭사글립틴: 5개의 위약 대조 연구에서, 위약 대비 약 100 cells/microL의 절대 림프구 수 감소가 관찰되었다. 절대 림프구 수의 감소는 임상적으로 유의한 이상반응과 관련이 없었다.

지질

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 3개의 3상 연구의 삭사글립틴 + 다파글리플로진 + 메트포르민 투여군 자료에 따르면, 총 콜레스테롤 (0.4~3.8%), LDL-콜레스테롤 (2.1~6.9%), HDL-콜레스테롤 (2.3~5.4%) 평균 백분율이 기저선 (십의 자리까지 반올림된)으로부터 증가하면서, 트리글리세리드의 평균 백분율 (-3.0~-10.8%)은 기저선으로부터 감소하였다.

4) 특수 집단

고령자

삭사글립틴/다파글리플로진 병용: 3건의 임상시험 결과를 종합한 안전성 자료에서, 치료 대상 1,169명 중 1,007명 (86.1%)이 65세 미만, 162명 (13.9%)이 65세 이상, 9명 (0.8%)이 75세 이상이었다. 일반적으로 가장 흔하게 보고된 이상반응은 65세 이상과 미만에서 유사하였다. 65세 이상에서의 치료 경험은 제한적이며, 75세 이상에서의 치료 경험은 매우 제한적이다.

5) 시판 후 경험

삭사글립틴의 시판 후 경험에서 다음의 이상반응이 보고된 바 있다: 급성췌장염, 중증 및 장애를 동반하는 관절통 및 과민반응 (아나필락시스, 혈관부종, 발진, 두드러기 등을 포함), 수포성 유사천포창 등. 다파글리플로진의 시판 후 경험에서는 다음의 이상반응이 보고된 바 있다: 케톤산증 (당뇨병성 케톤산증 포함), 요로성패혈증, 신우신염, 급성신장손상, 신기능장애 및 발진

이러한 반응들은 명확하지 않은 규모의 집단으로부터 자발적으로 보고되었으므로, 신뢰성있게 발생빈도를 판단하는 것이 불가능하다.

※ 삭사글립틴(단일제) 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 삭사글립틴 단일제, 경구제의 재심사를 위하여 6년 동안 3,220명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 5.37%(173/3,220명, 총 249건)로 보고되었다. 이 중 인 과관계와 상관 없는 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현 빈도기관계 명인과관계와 상관없는 중대한 이상사례 0.78%(25/3,220명, 29건)인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 0.03%(1/3220명, 1건)

드물게 (0.1% 미만)위장관계 장애복통, 췌장염

전신적 질환코폴립

중추 및 말초신경계 장애어지럼증

호흡기계 질환호흡곤란, 폐렴

대사 및 영양 질환고혈당증, 당뇨병케톤산증고혈당증

근육-골격계 장애다리골절, 관절염

비뇨기계 질환신결석, 신우신염

일반적 심혈관 질환심부전

정신 질환수면장애

생식기능 장애(여성)자궁출혈

시각장애녹내장

신생물비호지킨림프종, 악성간신생물, 악성갑상선신생물, 악성뇌신생물, 폐암종

방어기전 장애바이러스감염

심근, 심내막, 심막, 판막 질환심근경색증

혈관 질환지주막하출혈

백혈구, RES 장애발열성호중구감소증

기타뼈전이

또한, 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반 응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도기관계 명인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례 4.66%(150/3,220명, 211건)인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 0.65%(21/3,220명, 25건)

드물게 (0.1% 미만)위장관계 장애복부불편감, 오심, 가슴쓰림 식욕부진, 위식도역류, 과민성대장증후군, 대장염, 복부경직, 복부팽만, 십이지장궤양, 위궤양, 위장불편, 치질, 치통, 항문열창, 혀궤양, 혀통증, 혈변소화불량, 변비, 오심, 식욕부진

전신적 질환효과부족, 가슴불편함, 다리통증, 피로, 가슴통증, 전신부종, 체온감각변화, 코폴립무력증, 부종, 효과부족, 전신부종

중추 및 말초신경계 장애다발신경병증, 보행이상, 신경병증, 신경통, 안면마비, 어지럼증어지러움, 감각이상

호흡기계 질환가래증가, 감기, 객혈, 기관지염 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월