아자리드주150밀리그램(아자시티딘)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 199,017원 (보험코드 622701041)

효능·효과

1. 골수형성이상증후군 (Myelodyplastic syndrome, MDS)

불응성빈혈(RA), 환상철적모구가 있는 불응성빈혈(RARS)(호중구 감소증이나 혈소판 감소증을 수반하거나 수혈이 요구될 때), 골수아구 과잉 불응성빈혈(RAEB)

2. 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 분류에 따른 20∼30% 아세포를 갖는 다계열 이형성증의 급성골수성 백혈병(AML)

3. 만성골수단핵구성 백혈병(CMML)

4. 세계보건기구(World Health Organization, WHO) 분류에 따른 골수 아세포가 30%를 초과하는 조혈모세포이식(haematopoietic stem cell transplantation, HSCT) 및 집중항암화학요법에 적합하지 않은 65세 이상의 성인 중 세포유전학적으로 고위험(poor cytogenetics)의 새로 진단받은 급성골수성백혈병(acute myeloid leukaemia, AML) 환자의 치료

용법·용량

노출, 용량 및 투여 일정의 차이로 인해 이 약을 경구용 아자시티딘과 바꿔서 사용해서는 안 된다. 의약품의 제품명, 용량 및 투여 경로를 확인한다.

1. 골수형성이상증후군(MDS), 만성골수단핵구성백혈병(CMML) 및 골수 아세포 20∼30%인 급성골수성백혈병 경우

1) 첫 번째 치료주기

치료 전 혈액학적 실험수치에 관계없이 모든 환자에게 추천되는 초기 투여량은 피하주사 또는 정맥주사로 75mg/m 2 /day로 7일 동안 투여하는 것이다. 환자들은 구역과 구토에 대해서 본 제제 투여 전 처치 받아야 한다.

2) 이후 치료 주기

치료주기는 매 4주 간격으로 반복되어야 한다. 치료 효과가 2치료주기 후에 나타나지 않고 구역질이나 구토외의 다른 독성이 보이지 않으면, 투여량은 100mg/m 2 까지 증량할 수 있다. 최소한 4∼6 치료주기 동안 투여하는 것이 권장되나, 완전관해 또는 부분관해에 도달하는 것은 더 많은 치료주기가 필요하다. 치료는 환자에게 이점이 있는 한 계속되어질 수 있다. 환자의 혈액학적 관해 및 신독성을 반드시 관찰하여야 하며, 아래에 따라 투여를 지연하거나, 투여량을 감소시킬 필요가 있다.

2. 골수 아세포가 30%를 초과하는 조혈모세포이식 및 집중항암화학요법에 적합하지 않은 65세 이상의 성인 중 세포유전학적으로 고위험(poor cytogenetics)의 급성골수성백혈병(AML)

1) 첫 번째 치료주기

치료 전 혈액학적 실험수치에 관계없이 모든 환자에게 추천되는 초기 투여량은 피하주사 또는 정맥주사로 75mg/m2/day로 7일 동안 투여하는 것이다. 환자들은 구역과 구토에 대해서 본 제제 투여 전 처치 받아야 한다.

2) 이후 치료 주기

치료주기는 매 4주 간격으로 반복되어야 한다. 최소한 6 치료주기 동안 투여하는 것이 권장되나, 완전관해 또는 부분관해에 도달하는 것은 더 많은 치료주기가 필요하다. 치료는 환자에게 이점이 있는 한 계속되어질 수 있다. 환자의 혈액학적 관해 및 신독성을 반드시 관찰하여야 하며, 아래에 따라 투여를 지연하거나, 투여량을 감소시킬 필요가 있다.

3. 실험실적 검사

치료 개시 전과 각 치료주기 전에 간기능 검사, 혈청 크레아티닌(creatinine) 및 혈청 중탄산염(bicarbonate)을 확인해야 한다. 전혈구검사(complete blood count)는 치료 개시 전과 반응 및 독성을 모니터링 해야 하는 경우에 실시하되, 최소한 각 치료주기 전에는 반드시 실시해야 한다.

4. 혈액학적 시험수치를 기초로 한 용량의 조절

혈액학적 독성은 혈소판 수가 50.0 x 10 9 /L이하 및/또는 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC)가 1 x 10 9 /L이하인 경우 해당 치료주기에서 관찰된 최하수치로서 정의된다.

회복이란 혈액학적 독성이 관찰된 세포주의 수가 최하수치와 치료전 수치의 차이의 절반에 최하수치를 더한 값 이상으로 증가하는 것으로 정의된다(즉, 혈구수 ≥ 최하수치 + (0.5 x [치료전 수치 – 최하수치]).

1) MDS, CMML 및 골수 아세포 20∼30%의 AML인 경우

• 첫 번째 치료주기를 시작하기 전의 혈액학적 시험수치가 WBC≥3.0x10 9 /L, ANC≥1.5x10 9 /L 그리고 혈소판 ≥75.0x10 9 /L 인 환자들은 모든 치료 주기 중 최하수치를 바탕으로 투여량은 다음 표와 같이 조정된다.

(표1)

최하수치다음주기에서 용량 %

ANC(x109/L)Platelets(x109/L)

＜0.5＜25.050%

0.5-1.525.0-50.067%

＞1.5＞50.0100%

• 첫 번째 치료주기를 시작하기 전의 혈액학적 시험수치가 WBC<3.0x10 9 /L, ANC<1.5x10 9 /L 이거나 혈소판 <75x10 9 /L인 환자들은 다음 치료주기를 시작할 때, 분화(differentiation)의 명확한 개선(성숙한 과립구의 백분율과 ANC 가 치료 주기의 시작보다 높아진 경우)이 있다면 현재 치료 투여량이 계속되어져야 하고, 그렇지 않은 경우에는 최하 수치와 최하상태의 골수 생검세포질 검사 결과를 바탕으로 투여량을 다음 표와 같이 조절하여야 한다.

(표2)

WBC 또는 혈소판 최저수치 치료전에서의 수치 감소%최하수치시점에서 골수생검 세포충실도 (%)

30-6015-30<15

다음 주기의 용량 %

50-751005033

＞75755033

위 표에서 정의된 최하수치가 발생하면, WBC와 혈소판수가 최하수치 >25% 이상이고 점점 오르고 있을 때 제공된 선행 치료주기가 시작된 28일 후에 다음 치료가 시작되어야 한다. 만약 28일째에, 최하수치가 25%이상 증가되지 않는다면 수치들은 7일마다 재측정되어야 한다. 만약 42일째에도 25%이상 증가되지 않으면, 예정된 투여량의 50%로 환자를 치료하여야 한다.

2) 골수 아세포가 30%를 초과하는 조혈모세포이식 및 집중항암화학요법에 적합하지 않은 65세 이상의 성인 중 세포유전학적으로 고위험(poor cytogenetics)의 AML인 경우

• 이 약의 최초 투여 전 혈구수의 기저수치가 감소되어 있지 않은 환자(즉, 백혈구(White Blood Cell, WBC)가 3.0 x 10 9 /L이상이고 ANC가 1.5 x 10 9 /L이상이며, 혈소판이 75.0 x 10 9 /L이상)

이 약 투여 후 혈액학적 독성이 관찰되는 경우, 다음 치료주기는 혈소판 및 ANC가 회복될 때까지 연기해야 한다. 14일 이내에 회복되는 경우, 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나, 14일 이내에 회복되지 않는 경우, 다음 표에 따라 용량을 감량해야 한다. 용량 변경 후, 치료주기 기간은 원래대로 28일로 맞춰야 한다.

최하수치14일 이내에 회복되지 않는 경우, 다음 주기의 용량 %

ANC (x 109/L)혈소판 (x 109/L)

≤ 1.0≤ 50.050 %

> 1.0> 50.0100 %

*회복 = 혈구수 ≥ 최하수치 + (0.5 x [치료전 수치 – 최하수치])

• 이 약의 최초 투여 전 혈구수의 기저수치가 감소되어 있는 환자 (즉, WBC가 3.0 x 109/L미만 또는 ANC가 1.5 x 10 9 /L미만 또는 혈소판이 75.0 x 10 9 /L미만)

이 약 투여 후, 투여 전과 비교하여 WBC, ANC 또는 혈소판이 50 % 이하로 감소하는 경우, 또는 50%를 초과하여 감소되었지만 세포주 분화가 개선된 경우에는 다음 치료주기를 연기하지 않아야 하고 용량도 조절하지 않는다.

WBC, ANC 또는 혈소판이 투여 전과 비교하여 50 %를 초과하여 감소하고 세포주 분화의 개선이 없는 경우, 혈소판과 ANC가 회복될 때까지 이 약의 다음 치료주기를 연기해야 한다. 14일 이내에 회복되는 경우, 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나, 14일 이내에 회복되지 않는 경우, 골수 세포충실도(cellularity)를 확인해야 한다. 골수 세포충실도가 50 %를 초과하는 경우, 용량 조절은 실시하지 않는다. 골수 세포충실도가 50 % 이하인 경우, 투여를 연기해야 하고 다음 표에 따라 용량을 감량해야 한다.

골수 세포충실도14일 이내에 회복되지 않는 경우, 다음 주기의 용량 %

21일 이내에 회복*21일을 초과한 후에 회복*

15-50 %100 %50 %

< 15 %100 %33 %

*회복 = 혈구수 ≥ 최하수치 + (0.5 x [치료전 수치 – 최하수치])

용량 변경 후, 치료주기 기간은 원래대로 28일로 맞춰야 한다.

5. 신기능과 혈청 전해질에 기초한 투여량 조절: 만약 혈청 중탄산염 농도가 알 수 없는 이유로 20mEq/L이하로 감소하면, 다음 치료에서 복용량을 반드시 50% 줄여야 한다. 유사하게, 만약 BUN이나 혈청 크레아티닌의 알 수 없는 상승이 일어나면, 다음 치료주기를 수치가 정상 또는 치료전으로 회복될 때까지 지연시키고, 다음 치료 주기에서 투여량을 50% 줄여야 한다.

6. 고령자의 사용: 아자시티딘과 그의 대사체는 신장에서 대부분 배설되는 것으로 알려져 있으며, 신기능 장애가 있는 환자에게 있어서는 독성의 위험이 더욱 크다. 고령 환자일수록 신기능이 감소되어 있을 수 있으므로 주의하여 투여량을 선택하고 신기능을 주의 깊게 관찰하여야 한다.

※ 투여방법

① 피하주사 : 이 약 한 바이알 당 주사용수 6mL를 가하여 탁한 현탁액을 조제한다(25mg/mL). 6mL 이상의 용량은 2개의 실린지에 동일하게 나누고, 2개의 분리된 별도 주사부위(대퇴부, 복부, 상완부)에 번갈아 주입되어야 한다. 새로운 주사는 예전 주사부위에서 적어도 2.54센티미터 떨어진 곳에 하여야 하며 주사부위가 무르거나 빨갛거나 멍이 들거나, 딱딱해졌으면 절대 주사하면 안 된다. (13. 적용상의 주의 참고).

② 정맥주사 : 이 약 한 바이알 당 주사용수 15mL를 가하여 투명한 희석용액을 조제(10mg/mL)한 후, 필요한 양을 0.9% 염화나트륨 또는 유산화 링거액(Lactated Ringer’s Injection) 주입백 50-100mL에 넣어 10-40분에 걸쳐 정맥주사한다. 희석용액을 조제하고 1시간 이내에 투여를 마쳐야 한다. (13. 적용상의 주의 참고).

사용상 주의사항

1. 경고

1) 임신하지 말 것 - 최기형성을 유발할 수 있다.

이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 초래할 수 있다. 이 약을 투여 받은 임부에서의 적절한 비교임상 연구는 수행된 바 없다. 만약, 임신 기간 중 이 약을 사용하게 되거나 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 환자는 반드시 태아에게 미치는 잠재적인 위험성을 숙지하고 있어야 한다.

2) 가임기 여성 및 남성은 이 약 치료를 받는 동안 임신이 되지 않도록 조언 받아야 한다. (7. 임부에 대한 투여 및 15. 기타 : 발암성, 돌연변이성, 수태능장애 참고).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 아자시티딘과 이약의 다른 성분인 만니톨에 과민증 환자

2) 진행성 악성 간 종양환자

3) 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애인 경우

2) 간장애인 경우

3) 이 약의 각 치료주기를 시작하기 전에 충분한 혈구 세포를 가지고 있는지 혈액검사를 실시할 것

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 발생하는 이상반응 : 구역, 빈혈, 혈소판감소증, 구토, 발열, 백혈구 감소증, 설사, 피로, 주사 부분에 홍반, 변비, 호중구감소증, 반상출혈. 정맥주사 시에는 점상출혈, 경직, 쇠약, 저칼륨혈증이 포함된다.

2) 임상 시술이 필요한 가장 흔한 이상반응(2%이상)

투여중지 : 백혈구 감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증

투여 지연 : 백혈구 감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 발열, 폐렴, 발열성 호중구감소증

투여량 감소 : 백혈구 감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증

3) 이외에 보고된 이상반응: 혈청 크레아티닌 상승, 신뇨세관산증, 저칼륨증, 간성 혼수, 신부전, 괴사 근막염

4) 이상반응에 대한 구체적 사항

(1) 안전성 프로파일 요약

① MDS, CMML 및 AML(골수 아세포 20-30%) 성인 환자군

이 약의 투여와 관련 가능성이 있는(possibly or probably) 이상반응은 환자의 97 %에서 발생하였다.

핵심 임상시험(AZA PH GL 2003 CL 001)에서 관찰된 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 발열성 호중구감소증(8.0 %) 및 빈혈(2.3 %)이었고, 이는 보조 연구(CALGB 9221 및 CALGB 8921)에서도 보고되었다. 이들 3개의 연구에서 관찰된 다른 중대한 이상반응은 호중구감소성 패혈증(0.8%) 및 폐렴(2.5%)과 같은 감염(일부 치명적인 경과), 혈소판감소증(3.5%), 과민반응(0.25%) 및 출혈 이상반응(예, 뇌 출혈[0.5%], 위장관 출혈[0.8%] 및 두개내 출혈[0.5%])이었다.

아자시티딘 투여 시 가장 흔히 보고된 이상반응은 혈소판감소증, 호중구감소증 및 백혈구감소증(보통 Grade 3-4)을 포함한 혈액학적 반응(71.4 %), 구역, 구토(보통 Grade 1-2)를 포함한 위장관 이상반응(60.6%) 또는 주사 부위 반응(77.1 %; 보통 Grade 1-2)이었다.

② 골수 아세포가 30%를 초과하는 65세 이상의 성인 AML 환자

AZA-AML-001의 아자시티딘 투여군 내에서 관찰된 가장 흔한 증대한 이상반응(≥ 10%)은 열성 호중구감소증(25.0%), 폐렴(20.3%), 발열(10.6%)이었다. 아자시티딘 투여군에서 덜 빈번하게 보고된 기타 중대한 이상반응은 폐혈증(5.1%), 빈혈(4.2%), 호중구감소성 패혈증(3.0%), 요로감염(3.0%), 혈소판감소증(2.5%), 호중구감소증(2.1%), 봉와직염(2.1%), 어지러움(2.1%) 및 호흡곤란(2.1%)이었다.

아자시티딘 투여 시 가장 흔히 보고된(≥ 30%) 이상반응은 변비(41.9%), 구역(39.8%) 및 설사(36.9%)를 포함하는 위장관 이상반응(보통 Grade 1-2), 발열을 포함하는 전신 이상 및 투여 부위 상태(37.7%; 보통 Grade 1-2) 그리고 열성 호중구감소증(32.2%) 및 호중구감소증(30.1%)을 포함하는 혈액학적 이상반응(보통 Grade 3-4)이었다.

(2) 이상반응 목록 표

아래 표 1은 MDS 및 AML의 주요 임상시험 및 시판후 조사에서 아자시티딘 투여와 관련된 이상반응을 포함한다.

빈도는 다음과 같이 정의한다: 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥ 1/100 ~ < 1/10); 흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100); 드묾(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000); 매우 드묾(< 1/10,000); 알려지지 않음(자료에서 추정할 수 없음). 각 빈도 범주 내에서, 이상반응은 중대성이 감소하는 순서로 제시하였다. 아래 표에 주요 임상시험에서 이상반응을 빈도 내림차순으로 제시하였다.

표 1: 아자시티딘을 투여한 MDS 또는 AML 환자에서 보고된 이상약물반응(ADR)(임상시험 및 시판후 조사)

* = 드물게 치명적인 증례가 보고되었다.

신체기관계(SOC)매우 흔함흔함흔하지 않음드묾알려지지 않음

감염폐렴*(세균, 박테리아, 진균 포함), 비인두염패혈증* (세균, 박테리아, 진균 포함), 호중구감소성 패혈증*, 기도 감염(상부 및 기관지염 포함), 요로감염, 봉와직염, 게실염, 구강 진균 감염, 부비강염, 인후염, 비염, 단순포진, 피부 감염괴사 근막염

혈액 및 림프계 이상발열성 호중구감소증*, 호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈범혈구감소증*, 골수부전

면역계 이상과민반응

대사 및 영양 이상거식증, 식욕 감퇴, 저칼륨혈증탈수종양 용해 증후군

정신 이상불면증착란, 불안

신경계 이상어지러움, 두통두개내 출혈*, 실신, 졸림, 무기력

눈 이상눈 출혈, 결막 출혈

심장 이상심장막 삼출심장막염

혈관 이상저혈압*, 고혈압, 기립성 저혈압, 혈종

호흡, 흉부 및 종격동 이상호흡곤란, 비출혈흉막 삼출, 운동성 호흡곤란, 인후두 통증간질성 폐 질환

위장관 이상설사, 구토, 변비, 구역, 복통(상복부 불편 포함)위장관 출혈* (구강 출혈 포함), 치질 출혈, 구내염, 치은 출혈, 소화불량

간담도계 이상간 부전*, 진행성 간성 혼수

피부 및 피하조직 이상점상 출혈, 소양감(전신화 포함), 발진, 반상 출혈자반, 탈모, 두드러기, 홍반, 황반성 발진급성 열성 호중구성 피부병, 괴저 농피증

근골격계 및 결합조직 이상관절통, 근골격계 통증(등, 뼈 및 사지 통증 포함)근육 경련, 근육통

신장 및 요로 이상신부전*, 혈뇨, 혈청 크레아티닌 상승신세뇨관 산증

전신 이상 및 투여 부위 상태발열*, 피로, 무력, 흉통, 주사 부위 홍반, 주사 부위 통증, 주사 부위 반응(불특정)멍, 혈종, 경화, 발진, 소양감, 염증, 변색, 결절 및 출혈(주사 부위), 권태, 오한, 카테터 부위 출혈주사 부위 괴사(주사 부위)

검사체중 감소

(3) 선택된 이상반응

① 혈액학적 이상반응

아자시티딘 투여와 관련하여 가장 흔하게 보고된(≥ 10%) 혈액학적 이상반응은 빈혈, 혈소판감소증, 호중구감소증, 발열성 호중구감소증 및 백혈구감소증이고, 보통 Grade 3 또는 4였다. 이들 이상반응의 발생 위험은 최초 2주기 동안 더 높고, 이후 혈액학적 기능이 회복된 환자에게 낮은 빈도로 발생한다. 대부분의 혈액학적 이상반응은 전혈구수를 통상적으로 모니터링 하고 다음 주기에서 아자시티딘 투여를 연기하며, 필요에 따라 호중구감소증은 예방적 항생제 및/또는 성장인자 지지(예. G-CSF) 요법을 통해 관리하고 빈혈이나 혈소판감소증은 수혈을 통해 관리하였다.

② 감염

골수억제로 호중구감소증이 발생하고 감염의 위험성이 증가할 수 있다. 호중구감소성 패혈증을 포함한 패혈증 및 폐렴 등 중대한 이상반응이 아자시티딘 투여 환자에서 보고되었고, 일부는 치명적인 경과를 나타냈다. 호중구감소증의 경우 항감염제와 성장인자 지지(예. G-CSF) 요법으로 감염을 관리할 수 있다.

③ 출혈

출혈이 아자시티딘 투여 환자에서 발생할 수 있다. 위장관 출혈 및 두개내 출혈과 같은 중대한 이상반응이 보고되었다. 환자, 특히 기존에 혈소판감소증이 있던 환자 또는 투여에 의해 혈소판감소증이 발생한 환자는 출혈의 징후 및 증상이 나타나는지 모니터링 해야 한다.

④ 과민증

아자시티딘 투여 환자에서 중대한 과민반응이 보고되었다. 아나필락시양 반응의 경우, 아자시티딘 투여를 즉시 중단하고 적절한 대증요법을 시작해야 한다.

⑤ 피부 및 피하조직 이상반응

대다수의 피부 및 피하 이상반응은 주사 부위에서 나타났다. 핵심 임상시험에서 이들 이상반응으로 인해 아자시티딘 투여를 중단하거나 아자시티딘의 용량을 감량한 경우는 없었다. 대다수의 이상반응은 최초 2주기에 발생하였고 이후 주기에서 감소하는 경향이 있었다. 주사 부위 발진/염증/소양감, 발진, 홍반 및 피부 병변과 같은 피하 이상반응은 항히스타민제, 코르티코스테로이드 및 비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)와 같은 병용 의약품을 투여해야 할 수 있다. 이와 같은 피부 반응은 간혹 주사부위에서 발생하는 연조직 감염과 구별되어야 한다. 드물게 봉와직염 및 괴사 근막염을 포함한 연조직 감염이 사망을 초래하는 것이 시판 후 조사에서 보고되었다. 감염에 대한 관리는 ‘② 감염’항을 참고한다.

⑥ 위장관 이상반응

아자시티딘 투여와 관련되어 가장 흔히 보고된 위장관 이상반응은 변비, 설사, 구역 및 구토였다. 이들 이상반응은 구역 및 구토는 항구토제, 설사는 지사제, 변비는 완하제로 대증요법을 사용하였다.

⑦ 신장 이상반응

아자시티딘 투여 환자에서 혈청 크레아티닌의 상승 및 혈뇨부터 신세뇨관성 산증, 신부전증 및 사망에 이르는 신장애가 보고되었다.

⑧ 간 이상반응

전이성 질환에 의한 광범위한 종양 부담이 있는 환자가 아자시티딘 투여 중 간부전, 진행성 간성 혼수 및 사망을 경험한 것으로 보고되었다.

⑨ 심장 사건

심혈관계 또는 폐 질환 병력이 있는 환자의 등록이 허용된 임상시험에서 얻은 데이터에 따르면 아자시티딘을 투여한 새로 진단된 AML 환자에서 통계적으로 유의한 심장 사건의 증가가 관찰되었다.

5) 이 약의 피하 또는 정맥투여 임상 연구에서, 5% 미만 발생한 중대한 이상반응 (표 1 에 기술되지 않은 것)은 다음과 같다.

(1) 혈액과 임파계 : 무과립구증, 골수기능 억제, 범혈구감소증, 비장비대

(2) 심혈관계 : 심방세동, 심장부전, 울혈성 심부전, 심호흡정지, 울혈성심근병증

(3) 위장관계 : 게실염, 위장출혈, 흑색변, 직장주위농양

(4) 전신질환과 투여부위 상태 : 카테터부위 출혈, 전신적 건강 악화, 전신염증반응 증후군

(5) 간담즙계 : 담낭염

(6) 면역계 : 아나필락틱 쇽, 과민증

(7) 감염 : 농양 사지, 세균 감염, 연조직염, 효모균증, 주사부위 감염, 클레브시엘라 패혈증, 호중구감소성 패혈증, 인두 연쇄구균 감염, 클레브시엘라 폐렴, 패혈증, 패혈성 쇼크, 포도상구균혈증, 포도상구균 감염, 톡소플라스마증

(8) 대사 작용과 영양 장애 : 탈수증

(9) 근육골격과 결합조직 장애 : 뼈 통증의 악화, 근육의 약화, 목의 통증

(10) 양성/악성/불특정 신생물 : 피부백혈병

(11) 신경계 : 뇌출혈, 경련, 두개골 내출혈

(12) 안과계 : 안구출혈

(13) 신장 및 비뇨기계 : 허리통증, 신부전

(14) 호흡기, 흉부 및 종격동 장애 : 객혈, 폐침윤, 폐렴, 호흡기질환

(15) 피부와 피하 조직장애 : 괴저성농피증, 소양성발진, 피부경화

(16) 외과적 및 의료시술 : 담낭 절제

(17) 혈관 질환 : 기립성저혈압

6) 시판 후 경험

외국에서 이 약의 시판 후 사용 중 다음의 이상반응들이 관찰되었다. 이 이상반응들은 불분명한 인구수에서 자발적으로 보고되었기 때문에, 신뢰성 있는 빈도 추정 및 이 약과의 인과관계 규명이 항상 가능하지는 않다: 간질성 폐질환, 종양용해증후군, 주사부위괴사, 스위트증후군(급성 열성 호중구성 피부증), 괴저농피증.

※ 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 511명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 87.67%(448/511명, 총 2,750건)로 보고되었다. 이 중 중대한 이상사례 및 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

중대한 이상사례 34.44%(176/511명, 313건)중대한 약물이상반응 14.29%(73/511명, 112건)

흔하게 ≥1% 이고 <10%혈액 및 림프계 장애발열성호중구감소증, 호중구감소증발열성호중구감소증, 호중구감소증

감염 및 침습폐렴(pneumonia), 진균성폐렴, 패혈성 쇼크폐렴(pneumonia)

전신장애 및 투여부위상태발열발열

흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1%위장관계 장애혈변, 대장염, 공장궤양, 구강출혈, 구토, 기계적장폐색증, 복통, 상복부통, 상부위장관출혈, 설사, 소장궤양출혈, 십이지장염, 오심, 잇몸출혈, 작은창자큰창자염, 직장궤양, 직장통, 창자꼬임, 토혈, 하복부통, 허혈성대장염혈변, 공장궤양, 소장궤양출혈, 십이지장염, 작은창자큰창자염, 하복부통

전신장애 및 투여부위상태무기력, 급사, 말초부종, 사망, 오한, 피로무기력, 사망, 피로

감염 및 침습연조직염, 패혈증, 편도염, 요로감염, 인플루엔자, 게실염, 상기도감염, 항문농양, B형간염, 감염성대장염, 급성신우신염, 기관지폐성아스페르길루스증, 뉴모시스티스지로베시폐렴, 대상포진, 리케차증, 세균성폐렴, 아스페르길루스부비동염, 안내염, 연쇄상구균성폐렴, 연조직감염, 위막성대장염, 인두염, 진균성패혈증, 치관주위염, 털곰팡이증, 편도주위염, 폐렴(pneumonitis), 피부감염패혈증, 기관지폐성아스페르길루스증, 게실염, 세균성폐렴, 위막성대장염, 패혈성쇼크, 항문농양

피부 및 피하조직 장애소양증, 급성발열성호중구성피부병, 약물발진, 자색반, 점상출혈, 지방층염소양증, 약물발진

호흡기, 흉부 및 종격 장애호흡곤란, 간질성폐질환, 기침, 기흉, 부비동낭종, 폐부종, 폐색전증, 폐포출혈, 흉막삼출, 흡인성폐렴호흡곤란

혈액 및 림프계 장애혈소판감소증, 범혈구감소증, 빈혈혈소판감소증, 범혈구감소증, 빈혈

근골격계 및 결합조직 장애등통증, 골괴사, 근육통, 근육출혈, 사지통증, 횡문근융해사지통증

신경계 장애두개강내출혈, 두통, 실신, 현기증, 뇌경색, 뇌출혈, 목동맥협착, 발작-

대사 및 영양 장애고혈당증, 대사산증대사산증

조사CRP증가, 혈소판수감소, 혈중크레아티닌증가, 호중구수감소호중구수감소

신장 및 비뇨계 장애질소혈증, 혈뇨질소혈증, 혈뇨

혈관 장애저혈압, 정맥염, 출혈성경색저혈압

손상, 중독 및 치료중 합병증경막밑출혈, 경막밑혈종, 교통사고, 대퇴골골절, 시술후출혈, 안구타박상, 열성비용혈성수혈반응, 척추압박골절-

시각 장애백내장, 시력감소-

심장 장애심장부전, 심장정지-

간담도 장애담관염-

신생물 양성, 악성 및 상세불명(낭종 및 용종 포함)간세포암종, 골수이형성증후군-

또한, 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

예상하지 못한 이상사례 49.12%(251/511명, 508건)예상하지 못한 약물이상반응 12.33%(63/511명, 97건)

흔하게 ≥1% 이고 <10%조사ALT증가, AST증가, CRP증가, 혈청페리틴증가, 혈중빌리루빈증가ALT증가, AST증가

감염 및 침습폐렴(pneumonia)*, 대상포진, 패혈성쇼크*폐렴(pneumonia)

대사 및 영양 장애고칼륨혈증, 경구섭취감소-

귀 및 미로 장애귀울림-

전신장애 및 투여부위 상태흉부불편감-

혈관 장애정맥염-

흔하지 않게 ≥0.1% 이고 <1%위장관계 장애직장통, 치통, 입궤양, 위식도역류질환, 구강건조, 대장염, 설염, 잇몸부기, 치아불편감, 항문열창, 공장궤양, 기계적장폐색증, 변실금, 소장궤양출혈, 십이지장염, 아프타궤양, 역류, 열공탈장, 위염, 위장장애, 입술궤양, 잇몸궤양, 작은창자큰창자염, 점액변, 직장궤양, 직장항문불편감, 창자꼬임, 충치, 치주질환, 치질출혈, 태설, 토혈*, 허혈성대장염, 혀건조, 혀변색, 혀출혈, 혀통증설염, 입궤양, 직장통, 공장궤양, 소장궤양출혈, 십이지장염, 위식도역류질환, 위염, 잇몸궤양, 작은창자큰창자염

전신장애 및 투여부위 상태얼굴부종, 열감, 전신부종, 급사, 독감유사증후, 사망*열감, 사망, 전신부종

감염 및 침습편도염, 구강칸디다증, 위막성대장염, 인플루엔자, 치은염, 맥립종, 진균성폐렴*, 치아농양, 아스페르길루스감염, 치주염, 패혈증, B형간염, 감염성공막염, 감염성대장염, 급성신우신염, 급성중이염, 기관지폐성아스페르길루스증, 뉴모시스티스지로베시폐렴*, 리케차증, 만성중이염, 바이러스성위장염, 방광염, 세기관지염, 아스페르길루스부비동염, 안내염, 연쇄상구균성폐렴*, 잠복매독, 진균성패혈증*, 진드기피부염, 치관주위염, 털곰팡이증, 편도주위염, 피부감염, 후두덮개염, 후두염대상포진, 기관지폐성 아스페르길루스증, 위막성대장염, 치아농양, 패혈성쇼크, 패혈증, 후두염

피부 및 피하조직 장애자색반, 수포, 접촉성피부염, 지루성피부염, 얼굴부기, 건조습진, 노인자색반, 여드름, 지방층염, 혈수포여드름, 자색반, 지루성피부염

호흡기, 흉부 및 종격 장애발성장애, 폐부종, 재채기, 기흉, 딸꾹질, 만성폐쇄성폐질환, 부비동낭종, 빈호흡, 인두출혈, 코폴립, 폐렴(pneumonitis)*, 폐색전증, 폐포출혈발성장애, 인두출혈

혈액 및 림프계 장애발열성호중구감소증*, 혈소판증가증발열성호중구감소증, 혈소판증가증

근골격계 및 결합 조직 장애골관절염, 옆구리통증, 건염, 악관절증, 골괴사, 결정성관절병증, 골다공증, 관절경직, 관절부기, 근골격경직, 윤활낭염, 척추협착, 회전근개증후군, 횡문근융해관절경직, 관절부기, 옆구리통증

신경계 장애감각저하, 지각이상, 말초신경병증, 감각이상, 두개강내출혈*, 떨림, 말더듬증, 과다수면, 뇌경색, 뇌출혈*, 뇌혈관협착, 목동맥협착, 발작, 신경뿌리병증, 신경통, 안면마비, 좌골신경통, 치매떨림, 말초신경병증, 안면마비, 신경통

대사 및 영양 장애저인산혈증, 저칼슘혈증, 저마그네슘혈증, 저혈당증, 고혈당증, 당뇨, 철분과다, 통풍, 헤모시데린증, 내당능부전, 다음증 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 실온(1~30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 48 개월