아자시티딘

용법·용량 (대표 제품 기준)

노출, 용량 및 투여 일정의 차이로 인해 이 약을 경구용 아자시티딘과 바꿔서 사용해서는 안 된다. 의약품의 제품명, 용량 및 투여 경로를 확인한다.

1. 골수형성이상증후군(MDS), 만성골수단핵구성백혈병(CMML) 및 골수 아세포 20~30%인 급성골수성백혈병 경우

1) 첫 번째 치료주기

치료 전 혈액학적 실험수치에 관계없이 모든 환자에게 추천되는 초기 투여량은 피하주사 또는 정맥주사로 75mg/m 2 /day로 7일 동안 투여하는 것이다. 환자들은 구역과 구토에 대해서 본 제제 투여 전 처치 받아야 한다.

2) 이후 치료 주기

치료주기는 매 4주 간격으로 반복되어야 한다. 치료 효과가 2치료주기 후에 나타나지 않고 구역질이나 구토외의 다른 독성이 보이지 않으면, 투여량은 100mg/m 2 까지 증량할 수 있다. 최소한 4~6 치료주기 동안 투여하는 것이 권장되나, 완전관해 또는 부분관해에 도달하는 것은 더 많은 치료주기가 필요하다. 치료는 환자에게 이점이 있는 한 계속되어질 수 있다. 환자의 혈액학적 관해 및 신독성을 반드시 관찰하여야 하며, 아래에 따라 투여를 지연하거나, 투여량을 감소시킬 필요가 있다.

2. 골수 아세포가 30%를 초과하는 조혈모세포이식 및 집중항암화학요법에 적합하지 않은 65세 이상의 성인 중 세포유전학적으로 고위험(poor cytogenetics)의 급성골수성백혈병(AML)

1) 첫 번째 치료주기

치료 전 혈액학적 실험수치에 관계없이 모든 환자에게 추천되는 초기 투여량은 피하주사 또는 정맥주사로 75mg/m 2 /day로 7일 동안 투여하는 것이다. 환자들은 구역과 구토에 대해서 본 제제 투여 전 처치 받아야 한다.

2) 이후 치료 주기

치료주기는 매 4주 간격으로 반복되어야 한다. 최소한 6 치료주기 동안 투여하는 것이 권장되나, 완전관해 또는 부분관해에 도달하는 것은 더 많은 치료주기가 필요하다. 치료는 환자에게 이점이 있는 한 계속되어질 수 있다. 환자의 혈액학적 관해 및 신독성을 반드시 관찰하여야 하며, 아래에 따라 투여를 지연하거나, 투여량을 감소시킬 필요가 있다.

3. 실험실적 검사

치료 개시 전과 각 치료주기 전에 간기능 검사, 혈청 크레아티닌(creatinine) 및 혈청 중탄산염(bicarbonate)을 확인해야 한다. 전혈구검사(complete blood count)는 치료 개시 전과 반응 및 독성을 모니터링 해야 하는 경우에 실시하되, 최소한 각 치료주기 전에는 반드시 실시해야 한다.

4. 혈액학적 시험수치를 기초로 한 용량의 조절

혈액학적 독성은 혈소판 수가 50.0 x 10 9 /L이하 및/또는 절대호중구수(absolute neutrophil count, ANC)가 1 x 10 9 /L이하인 경우 해당 치료주기에서 관찰된 최하수치로서 정의된다.

회복이란 혈액학적 독성이 관찰된 세포주의 수가 최하수치와 치료전 수치의 차이의 절반에 최하수치를 더한 값 이상으로 증가하는 것으로 정의된다(즉, 혈구수 ≥ 최하수치 + (0.5 x [치료전 수치 – 최하수치]).

1) MDS, CMML 및 골수 아세포 20~30%의 AML인 경우

ㆍ 첫 번째 치료주기를 시작하기 전의 혈액학적 시험수치가 WBC≥3.0x10 9 /L, ANC≥1.5x10 9 /L 그리고 혈소판 ≥75.0x10 9 /L 인 환자들은 모든 치료 주기 중 최하수치를 바탕으로 투여량은 다음 표와 같이 조정된다.

(표1)

최하수치다음주기에서 용량 %

ANC(x109/L)Platelets(x109/L)

＜0.5＜25.050%

0.5-1.525.0-50.067%

＞1.5＞50.0100%

ㆍ 첫 번째 치료주기를 시작하기 전의 혈액학적 시험수치가 WBC<3.0x10 9 /L, ANC<1.5x10 9 /L 이거나 혈소판 <75x10 9 /L인 환자들은 다음 치료주기를 시작할 때, 분화(differentiation)의 명확한 개선(성숙한 과립구의 백분율과 ANC 가 치료 주기의 시작보다 높아진 경우)이 있다면 현재 치료 투여량이 계속되어져야 하고, 그렇지 않은 경우에는 최하 수치와 최하상태의 골수 생검세포질 검사 결과를 바탕으로 투여량을 다음 표와 같이 조절하여야 한다.

(표2)

WBC 또는 혈소판 최저수치 치료전에서의 수치 감소%최하수치시점에서 골수생검 세포충실도 (%)

30-6015-30<15

다음 주기의 용량 %

50-751005033

＞75755033

위 표에서 정의된 최하수치가 발생하면, WBC와 혈소판수가 최하수치 >25% 이상이고 점점 오르고 있을 때 제공된 선행 치료주기가 시작된 28일 후에 다음 치료가 시작되어야 한다. 만약 28일째에, 최하수치가 25%이상 증가되지 않는다면 수치들은 7일마다 재측정되어야 한다. 만약 42일째에도 25%이상 증가되지 않으면, 예정된 투여량의 50%로 환자를 치료하여야 한다.

2) 골수 아세포가 30%를 초과하는 조혈모세포이식 및 집중항암화학요법에 적합하지 않은 65세 이상의 성인 중 세포유전학적으로 고위험(poor cytogenetics)의 AML인 경우

ㆍ 이 약의 최초 투여 전 혈구수의 기저수치가 감소되어 있지 않은 환자(즉, 백혈구(White Blood Cell, WBC)가 3.0 x 10 9 /L이상이고 ANC가 1.5 x 10 9 /L이상이며, 혈소판이 75.0 x 10 9 /L이상)

비다자 투여 후 혈액학적 독성이 관찰되는 경우, 다음 치료주기는 혈소판 및 ANC가 회복될 때까지 연기해야 한다. 14일 이내에 회복되는 경우, 용량 조절은 필요하지 않다. 그러나, 14일 이내에 회복되지 않는 경우, 다음 표에 따라 용량을 감량해야 한다. 용량 변경 후, 치료주기 기간은 원래대로 28일로 맞춰야 한다.

최하수치14일 이내에 회복되지 않는 경우, 다음 주기의 용량 %

ANC (x 109/L)혈소판 (x 109/L)

≤ 1.0≤ 50.050 %

> 1.0> 50.0100 %

*회복 = 혈구수 ≥ 최하수치 + (0.5 x [치료전 수치 – 최하수치])

ㆍ 이 약의 최초 투여 전 혈구수의 기저수치가 감소되어 있는 환자 (즉, WBC가 3 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고 1) 임신하지 말 것 - 최기형성을 유발할 수 있다. 이 약은 임부에게 투여 시 태아 손상을 초래할 수 있다. 이 약을 투여 받은 임부에서의 적절한 비교 임상 연구는 수행된 바 없다. 만약, 임신 기간 중 이 약을 사용하게 되거나 이 약을 투여하는 동안 임신하게 되는 경우 환자는 반드시 태아에게 미치는 잠재적인 위험성을 숙지하고 있어야 한다. 2) 가임기 여성 및 남성은 이 약 치료를 받는 동안 임신이 되지 않도록 조언 받아야 한다. 임신 가능성이 있는 여성은 이 약 치료를 받는 동안과 마지막 치료 후 최소 6개월까지 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 임신 가능성이 있는 여성 파트너가 있는 남성은 이 약 치료를 받는 동안과 마지막 치료 후 최소 3개월까지 효과적인 피임법을 사용하도록 조언 받아야 한다. (7. 임부에 대한 투여 및 15. 기타: 발암성, 돌연변이성, 수태능장애 참고).

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 아자시티딘과 이약의 다른 성분인 만니톨에 과민증 환자

2) 진행성 악성 간 종양환자

3) 수유부

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애인 경우

2) 간장애인 경우

3) 이 약의 각 치료주기를 시작하기 전에 충분한 혈구 세포를 가지고 있는지 혈액검사를 실시할 것

4. 이상반응

1) 가장 흔하게 발생하는 이상반응 : 구역, 빈혈, 혈소판감소증, 구토, 발열, 백혈구 감소증, 설사, 피로, 주사 부분에 홍반, 변비, 호중구감소증, 반상출혈. 정맥주사 시에는 점상출혈, 경직, 쇠약, 저칼륨혈증이 포함된다.

2) 임상 시술이 필요한 가장 흔한 이상반응(2%이상)

투여중지 : 백혈구 감소증, 혈소판감소증, 호중구감소증

투여 지연 : 백혈구 감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증, 발열, 폐렴, 발열성 호중구감소증

투여량 감소 : 백혈구 감소증, 호중구감소증, 혈소판감소증

3) 이외에 보고된 이상반응: 혈청 크레아티닌 상승, 신뇨세관산증, 저칼륨증, 간성 혼수, 신부전, 괴사 근막염

4) 이상반응에 대한 구체적 사항

(1) 안전성 프로파일 요약

① MDS, CMML 및 AML(골수 아세포 20-30%) 성인 환자군

비다자의 투여와 관련 가능성이 있는(possibly or probably) 이상반응은 환자의 97 %에서 발생하였다.

핵심 임상시험(AZA PH GL 2003 CL 001)에서 관찰된 가장 흔한 중대한 약물이상반응은 발열성 호중구감소증(8.0 %) 및 빈혈(2.3 %)이었고, 이는 보조 연구(CALGB 9221 및 CALGB 8921)에서도 보고되었다. 이들 3개의 연구에서 관찰된 다른 중대한 이상반응은 호중구감소성 패혈증(0.8%) 및 폐렴(2.5%)과 같은 감염(일부 치명적인 경과), 혈소판감소증(3.5%), 과민반응(0.25%) 및 출혈 이상반응(예, 뇌 출혈[0.5%], 위장관 출혈[0.8%] 및 두개내 출혈[0.5%])이었다.

아자시티딘 투여 시 가장 흔히 보고된 이상반응은 혈소판감소증, 호중구감소증 및 백혈구감소증(보통 Grade 3-4)을 포함한 혈액학적 반응(71.4 %), 구역, 구토(보통 Grade 1-2)를 포함한 위장관 이상반응(60.6%) 또는 주사 부위 반응(77.1 %; 보통 Grade 1-2)이었다.

② 골수 아세포가 30%를 초과하는 65세 이상의 성인 AML 환자

AZA-AML-001의 아자시티딘 투여군 내에서 관찰된 가장 흔한 중대한 이상반응(≥ 10%)은 열성 호중구감소증(25.0%), 폐렴(20.3%), 발열(10.6%)이었다. 아자시티딘 투여군에서 덜 빈번하게 보고된 기타 중대한 이상반응은 폐혈증(5.1%), 빈혈(4.2%), 호중구감소성 패혈증(3.0%), 요로감염(3.0%), 혈소판감소증(2.5%), 호중구감소증(2.1%), 봉와직염(2.1%), 어지러움(2.1%) 및 호흡곤란(2.1%)이었다.

아자시티딘 투여 시 가장 흔히 보고된(≥ 30%) 이상반응은 변비(41.9%), 구역(39.8%) 및 설사(36.9%)를 포함하는 위장관 이상반응(보통 Grade 1-2), 발열을 포함하는 전신 이상 및 투여 부위 상태(37.7%; 보통 Grade 1-2) 그리고 열성 호중구감소증(32.2%) 및 호중구감소증(30.1%)을 포함하는 혈액학적 이상반응(보통 Grade 3-4)이었다.

(2) 이상반응 목록 표

아래 표 1은 MDS 및 AML의 주요 임상시험 및 시판후 조사에서 아자시티딘 투여와 관련된 이상반응을 포함한다.

빈도는 다음과 같이 정의한다: 매우 흔함(≥ 1/10), 흔함(≥ 1/100 ~ < 1/10); 흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100); 드묾(≥ 1/10,000 ~ < 1/1,000); 매우 드묾(< 1/10,000); 알려지지 않음(자료에서 추정할 수 없음). 각 빈도 범주 내에서, 이상반응은 중대성이 감소하는 순서로 제시하였다. 아래 표에 주요 임상시험에서 이상반응을 빈도 내림차순으로 제시하였다.

표 1: 아자시티딘을 투여한 MDS 또는 AML 환자에서 보고된 이상약물반응(ADR)(임상시험 및 시판후 조사)

* = 드물게 치명적인 증례가 보고되었다.

a = '5. 일반적 주의' 참조

신체기관계(SOC)매우 흔함흔함흔하지 않음드묾알려지지 않음

감염폐렴*(세균, 박테리아, 진균 포함), 비인두염패혈증* (세균, 박테리아, 진균 포함), 호중구감소성 패혈증*, 기도 감염(상부 및 기관지염 포함), 요로감염, 봉와직염, 게실염, 구강 진균 감염, 부비강염, 인후염, 비염, 단순포진, 피부 감염괴사 근막염

혈액 및 림프계 이상발열성 호중구감소증*, 호중구감소증, 백혈구감소증, 혈소판감소증, 빈혈범혈구감소증*, 골수부전

면역계 이상과민반응

대사 및 영양 이상거식증, 식욕 감퇴, 저칼륨혈증탈수종양 용해 증후군

정신 이상불면증착란, 불안

신경계 이상어지러움, 두통두개내 출혈*, 실신, 졸림, 무기력

눈 이상눈 출혈, 결막 출혈

심장 이상심장막 삼출심장막염

혈관 이상저혈압*, 고혈압, 기립성 저혈압, 혈종

호흡, 흉부 및 종격동 이상호흡곤란, 비출혈흉막 삼 …

전문의약품 (처방 필요) (6)