이센트레스에이치디정(랄테그라비르칼륨(미분화))

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 9,779원 (보험코드 655501980)

효능·효과

성인

HIV-1 감염 성인환자의 치료를 위한 다른 항레트로바이러스제와 병용요법

소아

HIV-1에 감염된 청소년 및 최소 체중 40kg 이상의 소아의 치료를 위한 다른 항레트로바이러스제와 병용요법

용법·용량

이 약은 HIV 감염 치료에 경험이 있는 의사에 의해 처방되어야 한다. 이 약은 다른 항레트로바이러스제제와 병용투여 되어야 한다.

성인

성인에서 이 약의 권장 용량

환자군권장용량

- 치료 경험이 없는 환자, 또는 - 초기요법으로 이센트레스정 400mg 제제를 1일 2회 복용하여 바이러스가 억제된 환자음식과 관계없이 1일 1회 1200mg (600mg 제제 2정) 복용

* 600mg 정제 대신 400mg 정제로 1일 1회 1200mg을 복용하지 마십시오

소아

소아에서 이 약의 권장 용량

환자군권장용량

체중 40kg 이상이면서 다음 중 1가지 조건에 만족하는 환자 치료경험이 없는 환자, 또는 - 초기요법으로 이센트레스정 400mg 제 제를 1일 2회 복용하여 바이러스가 억 제된 환자음식과 관계없이 1일 1회 1200mg (600mg 제제 2정) 복용

* 600mg 정제 대신 400mg 정제로 1일 1회 1200mg을 복용하지 마십시오

이 약은 씹거나 깨뜨리거나 쪼개어 복용하는 것은 권장하지 않는다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 중증의 피부 및 과민 반응

중증의 생명을 위협할 가능성이 있는 치명적인 피부반응이 보고되었고 이는 스티븐스-존슨 증후군과 독성표피괴사용해를 포함한다. 발진, 전신반응, 때때로 간부전을 동반한 기관장애를 특징으로 하는 과민반응도 보고되었다. 중증의 피부반응, 과민반응의 증상 또는 징후 (예: 심각한 발진이나 발열을 동반한 발진, 전신권태, 피로, 근육 및 관절 통증, 수포, 구강병소, 결막염, 얼굴부종, 간염, 호산구증가증, 혈관부종을 포함하지만 이에 국한되지 않음)가 나타난 경우에는 즉시 이 약의 투여 및 의심 약물의 치료를 중단하고 간 아미노전이효소를 포함하여 임상 상태를 면밀히 모니터 한다. 중증의 발진이 시작된 이후 이 약이나 의심 약물의 치료 중단을 연기하는 것은 생명을 위협할 수 있다.

2) 면역 재구성 증후군

이 약을 포함하여 항레트로바이러스 병용 치료를 받는 환자에게서 면역 재구성 증후군이 보고되었다. 항레트로바이러스 병용 치료 초기 단계에서 면역계가 반응하는 환자는 무증상 또는 잔류성 기회감염(조류형 결핵균 감염, 거대세포바이러스, 주폐포자충 폐렴, 또는 결핵 등)에 대한 염증으로 발전할 수 있으며, 추가적인 평가 및 치료가 필요할 수 있다.

또한 면역 재구성이 진행되는 동안 자가면역질환(그레이브스병, 다발성근염, 길랑바레증후군 등)이 보고되었다. 그러나, 발병 시기는 다양하며, 치료 시작 후 몇 달 뒤에 발생할 수도 있다.

3) 약물 상호작용

제산제

이 약 1200 mg (600mg제제 2정)을 1일 1회 복용 시 탄산칼슘과 알루미늄/마그네슘을 포함하는 제산제와 병용할 경우 랄테그라비르의 혈장농도를 감소시키는 결과를 나타내므로, 이들 약물과의 병용투여는 권장되지 않는다 (5. ‘상호작용’항 참조)

아타자나비르(Atazanavir)

이 약 1200 mg (600mg 제제 2정)을 1일 1회 복용 시 아타자나비르와 병용할 경우 랄테그라비르의 혈장농도를 증가시키는 결과를 나타내므로, 병용투여는 권장되지 않는다 (5. ‘상호작용’항 참조).

티프라나비르/리토나비르(Tipranavir/ritonavir)

이 약 1200 mg (600mg 제제 2정)을 1일 1회 복용 시 티프라나비르/리토나비르와 병용할 경우 랄테그라비르의 최저 혈장 농도를 감소시키는 결과를 나타낼 수 있으므로, 병용투여는 권장되지 않는다 (5. ‘상호작용’항 참조).

약물대사효소들의 강력한 유도제

리팜핀의 강력한 uridine diphosphate glucuronosyltransferase (UGT) 1A1 유도로 인해, 이센트레스정 400 mg 1일 2회 요법을 리팜핀과 병용할 경우 이 약의 용량을 1일 2회 800 mg으로 증량하는 것을 고려할 수 있다. UGT 1A1의 다른 강력한 유도제를 이센트레스정 400 mg 1일 2회 요법과 병용투여하는 경우 랄테그라비르의 혈장농도가 감소하므로 주의하여야 한다 (5. '상호작용' 항 참조).

이 약 1200 mg (600mg 제제 2정) 1일 1회 요법은 약물대사효소의 강력한 유도제(예: 리팜핀)와 함께 연구되지 않았지만 랄테그라비르의 최저 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로, 이 약 1200 mg (600mg 제제 2정) 1일 1회 요법과의 병용은 권장되지 않는다 (5. '상호작용' 항 참조).

4) 비록 다양한 원인으로부터 기인한 것으로 여겨지기는 하지만 (코르티코스테로이드 사용, 알코올 소비, 심각한 면역억제, 높은 체질량지수 등을 포함), 특히 진행된 HIV-1 질환을 가지는 환자 및/또는 장기간 복합 항바이러스 치료에 노출된 환자에서 골괴사 사례가 보고되었다. 환자가 관절통, 통증, 관절경직 또는 운동장애를 겪을 경우 의학적 조언을 구해야 한다.

5) 우울증

우울증이나 정신질환의 이력이 있는 환자는 특히 자살 관념과 행동을 포함하는 우울증이 보고되었다. 우울증이나 정신질환 이력이 있는 환자의 경우 주의하여 사용해야 한다.

2. 다음의 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약에 함유된 다른 성분에 과민증이 있는 환자

2) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

3. 이상반응

(1) 임상시험에서 보고된 이상반응

통상적으로 임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 이 약의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율을 다른 약물의 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생율과 직접적으로 비교할 수 없으며 이 비율이 실제 의료환경에서 관찰되는 비율을 반영하지 않을 수 있다.

치료 경험이 없는 환자를 대상으로 한 임상시험

치료 경험이 없는 환자에 대한 이 약의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 없는 HIV-1 감염 성인 시험대상자를 대상으로 한 2건의 제3상 임상시험을 통하여 평가되었다. STARTMRK (Protocol 021) 임상시험은 엠트리시타빈(emtricitabine) (+) 테노포비르(tenofovir)와 병용하였을 때 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여를 에파비렌즈(efavirenz)와 비교하여 평가하였고, ONCEMRK (Protocol 292) 임상시험은 엠트리시타빈(emtricitabine) (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(tenofovir disoproxil fumarate)와 병용하였을 때 이 약 1200mg (600mg 제제 2정) 1일 1회 투여를 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여와 비교하여 평가하였다.

STARTMRK 임상시험 (Protocol 021; 이센트레스정 400mg 1일 2회)

치료 경험이 없는 환자에 대한 이센트레스정 400mg 1일 2회 요법의 안전성 평가는 항레트로바이러스 치료요법을 받은 적이 없는 HIV-1 감염 성인 시험대상자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험인 STARTMRK (Protocols 021)로부터 보고된 안전성 자료를 분석한 결과에 근거하였다. 위 임상시험에서 고정 용량의 엠트리시타빈(emtricitabine) 200 mg (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염(tenofovir disoproxil fumarate) 및 이센트레스정의 권장량(400 mg 1일 2회)을 병용 투여한 군(N=281명)과 고정 용량의 엠트리시타빈 200mg (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 300 mg 및 에파비렌즈(efavirenz, 600 mg, 취침 전 복용)를 병용 투여한 군(N=282명)을 비교하였다. 이중 맹검 기간 동안, 총 노출 추적기간은 이센트레스정 (400 mg 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군에서 1104 환자-년수(patient-years), 에파비렌즈 (600 mg 취침 전 복용) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군에서 1036 환자-년수(patient-years)이었다.

Protocol 021 임상시험에서 이상반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이센트레스정 (400 mg 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군의 경우 5.0%, 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 투여군의 경우 10.0%이었다.

① 아래의 임상적 이상약물반응은 연구자에 의해 이센트레스정 400mg 1일 2회 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 또는 에파비렌즈 + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염와 연관성이 있다고 판단되었다. 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여 시험대상자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증의 임상적 이상약물반응을 표 1에 나타내었다.

표 1. 두 투여군에서 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여 시 치료 경험이 없는 성인 시험대상자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증 † 의이상약물반응 * (240주 분석)

기관계별 이상반응, Preferred Term무작위 배정 임상시험 (Protocol 021)

이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 281)‡에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 282)‡

위장관 장애

오심3%4%

전신 및 투여부위

피로2%3%

신경계 장애

두통4%5%

어지러움2%6%

정신계 장애

불면증4%4%

* 연구자가 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함 † 강도의 정의: 중등증 (일상활동에 방해가 될 정도로 불편함); 중증 (일을 하거나 일상활동을 할 수 없음). ‡ n= 치료군별 총 시험대상자수

② 검사실적 이상

임상시험(Protocol 021)에서 이센트레스정(400 mg, 1일 2회) 또는 에파비렌즈를 투여 받은 성인 시험대상자 중 기저치보다 등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 성인시험대상자의 백분율은 표 2와 같다.

표 2: 치료 경험이 없는 시험대상자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상(240주 분석)

검사실 파라미터, Preferred Term (Unit)한도무작위 배정 임상시험 (Protocol 021)

이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 281)에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 282)

혈액학

절대호중구수 (103/μL)

2 등급0.75 - 0.9993%5%

3 등급0.50 - 0.7493%1%

4 등급<0.501%1%

헤모글로빈 (g/dL)

2 등급7.5 – 8.41%1%

3 등급6.5 – 7.41%1%

4 등급<6.5<1%0%

혈소판수 (103/μL)

2 등급50 – 99.9991%0%

3 등급25 – 49.999<1%<1%

4 등급<250%0%

혈액화학

공복 (비-무작위) 혈청포도당 시험 (mg/dL)

2 등급126 – 2507%6%

3 등급251 – 5002%1%

4 등급>5000%0%

총 혈청 빌리루빈

2 등급1.6 - 2.5 x ULN5%<1%

3 등급2.6 - 5.0 x ULN1%0%

4 등급>5.0 x ULN<1%0%

혈청 아스파라긴산 아미노전이효소

2 등급2.6 - 5.0 x ULN8%10%

3 등급5.1 - 10.0 x ULN5%3%

4 등급>10.0 x ULN1%<1%

혈청 알라닌 아미노전이효소

2 등급2.6 - 5.0 x ULN11%12%

3 등급5.1 - 10.0 x ULN2%2%

4 등급>10.0 x ULN2%1%

혈청 알칼리 인산분해효소

2 등급2.6 - 5.0 x ULN1%3%

3 등급5.1 - 10.0 x ULN0%1%

4 등급>10.0 x ULN<1%<1%

크레아티닌

2 등급1.4-1.8 x ULN1%1%

3 등급1.9-3.4 x ULN0%<1%

4 등급≧3.5 x ULN0%0%

ULN (Upper limit of normal range) = 정상 범위의 상한선

③ 지질, 기저치로부터의 변화

공복 시 기저치로부터 지질 수치의 변화를 아래 표 3에 나타내었다.

검사실 파라미터, Preferred Term (Unit)이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 N = 207에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 N = 187

240주 째 기저치로부터의 변화240주 째 기저치로부터의 변화

기저치 평균 (mg/dL)240주째평균 (mg/dL)평균 변화량 (mg/dL)기저치 평균 (mg/dL)240주째 평균 (mg/dL)평균 변화량 (mg/dL)

LDL-콜레스테롤†96106109311825

HDL-콜레스테롤†38436385113

총 콜레스테롤†1591751615720144

중성 지방†128130214117837

† 240주에서 공복 (비-무작위) 시험 N = 적어도 하나의 지질 검사 결과가 이용 가능한 치료군에서의 총 시험대상자 수, 이용 가능한 자료에 근거하여 분석. 만약 시험대상자가 혈청 지질을 낮추는 약물의 복용을 시작하거나 증량하여 복용할 경우, 이러한 변경이 있기 전 마지막 측정값을 이용하여 분석하였다. 만약 다른 이유로 인해 자료가 누락된 경우, 해당 시험대상자는 이후 분석에서 제외하였다. 기저치에서, 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여군의 5%, 에파비렌즈 투여군의 3%의 시험대상자에서 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다. 240주 간, 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여군의 9%, 에파비렌즈 투여군의 15%의 시험대상자에서 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염와 함께 혈청 지질을 낮추는 약물이 사용되었다.

표 3: 지질 수치, 기저치로부터의 평균 변화, Protocol 021

ONCEMRK 임상시험 (Protocol 292; 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회)

이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1 일 1 회 요법에 대한 안전성은 797명의 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 환자를 대상으로 한 무작위 배정, 이중 맹검, 활성 대조 임상시험에서 평가되었다. 이 임상시험에서는 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정)을 1일 1회 투여한 531명의 환자를 이센트레스정 400 mg 1일 2회 투여한 266명의 환자와 비교하였고, 두 군 모두 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염와 병용투여 하였다. 총 노출 추적기간은 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 투여군에서 913.3 환자-년수(patient-years)이었고, 이센트레스정 400 mg 1 일 2 회 투여군에서 450.1 환자-년수(patient-years)이었다.

이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 투여군과 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여군의 약물 관련 임상적 및 검사실적 이상약물반응은 전반적으로 유사하였다 (각각 26.0%, 1.3% 대 26.7%, 2.3%). 임상적 및 검사실적 이상약물반응으로 인해 치료를 중단한 비율은 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 요법 투여군에서 각각 0.8%와 0.4%이었고, 이센트레스정 400mg 1일 2회 요법 투여군에서 각각 2.3%와 0%이었다.

모든 강도로 가장 흔하게(둘 중 어느 한 쪽의 투여군에서 >10%의 빈도로) 보고된 임상적 유해사례는 인과관계에 관련 없이 각각 두통(16.0% 대 13.9%), 오심(13.6% 대 12.8%), 설사(13.4% 대 12.8%), 상기도 감염(12.6% 대 10.2%), 비인두염(12.2% 대 9.8%)이었다.

중대한 임상적 유해사례의 발생률은 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1 일 1 회 투여군 및 이센트레스정 400 mg 1 일 2 회 투여군에서 유사하였다 (각각 9.2% 대 15.8%). 중대한 약물 관련 임상적 이상약물반응의 발생률도 두 투여군에서 유사하였다 (각각 0.2 % 대 0.8 %).

표 4. 두 임상시험에서 치료 경험이 없는 성인 시험대상자의 2% 이상에서 발생한 중등증 및 중증 † 의 이상사례

기관계별 이상반응, Preferred Term무작위 배정 임상시험 P292무작위 배정 임상시험 (Protocol 021)

이센트레스 HD정 (1200 mg, 1일 1회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 531)‡이센트레스정(400mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 266)‡이센트레스정 (400 mg, 1일 2회) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 281)‡에파비렌즈 (600 mg, 취침 전) + 엠트리시타빈 (+) 테노포비르 디소프록실 푸마르산염 (n = 282)‡

정신계 장애

불면증<1%<1%4%4%

신경계 장애

두통1%<1%4%5%

어지러움<1%0%2%6%

위장관 장애

오심1%0%3%4%

전신 및 투여부위

피로0%0%2%3%

* 연구자가 최소한 약물과 관련이 있을 가능성이 있거나, 상당히 관련이 있거나, 매우 관련이 있는 것으로 판단한 이상반응을 포함 † 강도의 정의: 중등증 (일상활동에 방해가 될 정도로 불편함); 중증 (일을 하거나 일상활동을 할 수 없음). ‡ n= 치료군별 총 시험대상자수

① 검사실적 이상

ONCEMRK 임상시험(Protocol 292)에서 이 약 1200 mg (600 mg 제제 2정) 1일 1회 또는 이센트레스정 400mg 1일 2회 투여 받은 환자 중 기저치보다 등급이 악화됨을 나타내는 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상반응을 나타낸 시험대상자의 백분율은 표 5와 같다.

표 5. 치료 경험이 없는 시험대상자에서 보고된 2등급에서 4등급에 해당하는 검사실적 이상

무작위 배정 임상시험 P292

검사실 파라미터, Preferred Term (Unit)한도랄테그라비르 1200 mg 1일 1회 (N = 531)랄테그라비르 400 mg 1일 2회 (N = 266)

혈액학

절대호중구수 (103/μL)

Grade 20.75-0.9991.5%0.8%

Grade 30.50-0.7491.3%1.1%

Grade 4<0.500.2%0.0%

혈소판수 (103/μL)

Grade 250-99.9991.1% …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온보관(1-30℃) / 유효기간: 제조일로부터 24 개월