나벨빈연질캡슐20밀리그램(비노렐빈타르타르산염)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

비소세포폐암, 진행성 유방암

용법·용량

이 약은 경구투여 약물이다. 반드시 물과 함께 삼켜야 하며, 캡슐을 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 이 약은 식사를 마친 후 바로 복용한다.

이 약은 초회 3회 투여시 체표면적당(BSA, m 2 ) 60mg을 1주 1회 투여한다 (60mg/m 2 /week).

이 후 네 번째 투여부터 1주 1회 80mg/m 2 의 용량으로 증량한다. 이 때 60mg/m 2 /week의 용량으로 초회 3회 투여하는 동안 호중구수가 500/mm 3 미만으로 한 번이라도 감소되었거나 500/mm 3 이상 1,000/mm 3 미만으로 2번 이상의 감소를 보인 환자는 증량하지 않는다.

60mg/m2/week 용량으로 3회 투여하는 동안의 호중구수 (/mm3)호중구≥1000500≤호중구<1000 (1회)500≤호중구<1000 (2회 이상)호중구<500

네 번째 투여부터의 권장용량 (mg/m2/week)80806060

80mg/m 2 /week의 용량으로 투여하는 도중에도 호중구수가 500/mm 3 미만으로 한 번 이라도 감소되었거나 500/mm 3 이상 1,000/mm 3 미만으로 2번 이상의 감소를 보인 경우 그 지표가 정상으로 회복될 때까지 투여를 중단해야 하며 이후 연속되는 3회 투여 기간 동안 투여 용량을 80mg/m 2 /week에서 60mg/m 2 /week 용량으로 감량해야 한다.

80mg/m2/week 용량으로 투여하는 도중 호중구수 (/mm3)호중구≥1000500≤호중구<1000 (1회)500≤호중구<1000 (2회 이상)호중구수<500

다음 투여 시작시 권장용량 (mg/m2/week)8060

위에 따라 60mg/m 2 /week의 용량으로 3회 투여하는 동안 호중구수가 500/mm 3 미만으로 감소되지 않았거나 500/mm 3 이상 1,000/mm 3 미만의 감소를 2번 이상 보이지 않은 경우 다시 80mg/m 2 /week의 용량으로 증량할 수 있다.

다음 표는 체표면적(BSA) 간격에 근거하여 요구되는 용량을 나타낸 것이다.

BSA(m2)60mg/m2/week 투여시 용량(mg)80mg/m2/week 투여시 용량(mg)

0.95∼1.046080

1.05∼1.147090

1.15∼1.2470100

1.25∼1.3480100

1.35∼1.4480110

1.45∼1.5490120

1.55∼1.64100130

1.65∼1.74100140

1.75∼1.84110140

1.85∼1.94110150

≥1.95120160

이 약은 체표면적(BSA)이 2m 2 을 초과하는 환자의 경우라도 총 투여량은 주 당 120mg(60mg/m 2 /week 용량 투여시) 또는 주당 160mg(80mg/m 2 /week 용량 투여시)을 초과해서는 안 된다.

특수 환자군에서의 용법용량

간장애 환자에서의 투여

경도의 간장애 환자(빌리루빈<1.5×ULN, 1.5×ULN≤AST 및/또는 ALT≤2.5×ULN)는 60mg/m 2 /week의 용량으로 투여하며, 중등도 및 중증의 간장애 환자의 경우 이 약의 안전성 및 유효성을 입증할 충분한 정보가 없으므로 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 다른 빈카알칼로이드계 약물, 또는 기타 구성성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 약물 흡수에 유의한 영향을 줄 수 있는 소화기계 질환자

3) 위나 소장에 외과적 절제술을 받은 적이 있는 환자

4) 종양 진행과는 별개의 중증 간부전 환자

5) 임부 및 수유부

6) 황열 백신과 병용 투여

7) 예방적으로 사용되는 phenytoin과의 병용 투여

8) 약독화 생백신 및 itraconazole 과의 병용 투여

9) 과당 불내증을 가진 환자(이 약은 소르비톨을 함유한다.)

10) 호중구수가 1,500/mm 3 미만인 환자 또는 심각한 감염을 현재 앓고 있거나 최근 2주 이내에 앓았던 환자

11) 혈소판수가 100,000/mm 3 미만인 환자

12) 장기 산소요법을 필요로 하는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 허혈성 심질환 병력을 가진 환자

2) 수행상태가 좋지 않은 환자

3) 간장애 환자

4) 신장애 환자

3. 이상반응

임상시험에서 허가사항에 따라 이 약을 복용한 316명의 환자 (비소세포폐암환자 132명, 유방암환자 184명)로부터 약물이상반응 발생률이 산출되었다 (초회 3회, 60mg/m 2 /week 용량으로 투여. 이 후 80mg/m 2 /week 용량으로 투여).

약물이상반응은 기관계 분류(SOC; System Organ Class), 빈도별로 구분하였다. 시판 후 조사에서 발생한 추가적인 약물이상반응의 경우 MedDRA 분류에 따라 빈도불명으로 표시하였다.

약물이상반응은 NCI CTC 중증 분류에 의하여 다음과 같이 정의하였다.

매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100, <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1000, <1/100), 드물게(≥1/10000, <1/1000), 매우 드물게 (<1/10000), 빈도불명 (시판후 조사 보고)

이 약(캡슐)으로부터 보고된 약물이상반응

이상 반응 기관계 분류모든 등급(%)3-4등급(%)빈도 구분

감염 및 감염증

다른 기관계(호흡기계, 위장관계, 비뇨기계)에 영향을 주는, 호중구감소증을 동반하지 않은 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염12.74.4매우 흔하게

골수기능억제 또는 면역계 이상에 따른 박테리아, 바이러스 또는 진균 감염(호중구감소증과 관련된 감염)3.5흔하게

패혈성 호중구감소증빈도불명*

합병성 패혈증(때때로 치명적임)빈도불명*

중증 패혈증(때때로 장기 부전을 동반함)빈도불명*

패혈증빈도불명*

혈액 및 림프계

골수억제(특히 호중구감소증을 유발)71.547.7매우 흔하게

백혈구감소증70.630.7매우 흔하게

빈혈67.43.8매우 흔하게

혈소판감소증10.8매우 흔하게

38℃ 이상의 발열과 관련된 4등급 호중구감소증흔하게

혈소판 감소증(G3-4)빈도불명*

범혈구 감소증빈도불명*

내분비계

항이뇨 호르몬 분비 이상(SIADH)빈도불명*

대사 및 영양계

식욕부진38.64.1매우 흔하게

중증 저나트륨혈증빈도불명*

정신계

불면증2.8흔하게

중추신경계

감각신경이상11.1매우 흔하게

신경운동이상9.21.3흔하게

두통4.10.6흔하게

어지러움60.6흔하게

미각이상3.8흔하게

운동실조0.3흔하지 않게

가역적 후뇌병증 증후군빈도불명

눈

시각 장애1.3흔하게

심장계

심부전 및 심장부정맥흔하지 않게

심장질환 병력이나 위험 인자가 있는 환자에서의 심근경색빈도불명*

심혈관계

동맥고혈압2.50.3흔하게

동맥저혈압2.20.6흔하게

호흡기, 흉부, 종격계

호흡곤란2.80.3흔하게

기침2.8흔하게

폐 색전증빈도불명

위장관계

오심74.77.3매우 흔하게

구토54.76.3매우 흔하게

설사49.75.7매우 흔하게

구내염10.40.9매우 흔하게

복통14.2매우 흔하게

변비190.9매우 흔하게

위장애11.7매우 흔하게

식도염3.80.3흔하게

연하곤란2.3흔하게

마비성장폐색0.9흔하지 않게

위장관 출혈빈도불명*

간담도계

간장애1.3흔하게

간기능 시험 일시적 상승빈도불명*

피부, 피하조직

탈모29.4매우 흔하게

피부 반응5.7흔하게

근골격계 및 결합조직

관절통(특히 턱 통증)흔하게

근육통70.3흔하게

신장 및 비뇨기계

배뇨곤란1.6흔하게

기타 비뇨생식기증상1.9흔하게

전신 및 투여 부위

피로/권태36.78.5매우 흔하게

발열13.012.1매우 흔하게

통증(특히 종양 부위)3.80.6흔하게

오한3.8흔하게

조사

체중 감소250.3매우 흔하게

체중 증가1.3흔하게

* 시판 후 조사에서 발생한 추가적인 약물이상반응

이 약의 정맥주사 제형에 대하여 다음과 같은 추가적인 약물 이상 반응이 보고되었다:

전신 알레르기 반응, 중증 지각 이상, 하지 쇠약, 심장 리듬 장애, 홍조, 말초 냉감, 허탈, 협심증, 기관지 연축, 급성 호흡 곤란 증후군, 간질성 폐 병증, 췌장염, 손바닥-발바닥 홍반성 감각 이상 증후군

4. 일반적 주의

1) 이 약은 세포독성을 모니터링할 수 있는 설비가 갖춰진 기관에서 화학요법치료에 자격과 경험이 있는 의사의 감독 하에서만 투여한다.

2) 캡슐 안의 내용물은 자극적이므로, 실수로 이 약을 씹거나 빨았을 경우 물이나 생리식염수로 입을 헹궈야 한다.

3) 캡슐이 갈라졌거나 손상된 경우, 자극적인 내용물이 피부, 점막 또는 눈에 닿았을 때 약물이상반응을 일으킬 수 있다. 손상된 약을 삼켜서는 안 되며 적절하게 폐기하도록 약사나 의사에게 반납해야 한다. 약이 몸에 닿았을 경우 즉시 물 또는 생리식염수로 철저히 세척한다.

4) 이 약을 복용한 후 몇 시간 이내에 구토했다면 이 약을 다시 복용해서는 안 된다. 이 약 복용 시 오심 및 구토가 발생할 수 있으므로 예방적 요법으로 항구토제의 복용을 추천한다. 5HT3 저해제(예. 온단세트론, 그라니세트론)와 같은 항구토제의 예방적 요법은 구토의 발생을 감소시킬 수 있다.

5) 이 약은 소르비톨을 함유하고 있으므로 선천적인 과당 불내증 (fructose intolerance)를 가진 환자에게는 이 약을 투여하면 안 된다.

6) 이 약은 엄격한 혈액학적 모니터링 하에서 투여되어야 한다. (이 약을 투여하기 전 헤모글로빈, 백혈구, 호중구, 혈소판 수치를 확인하여야 한다.)

7) 임상시험에서, 초기에 80mg/m 2 /주 용량을 투여한 일부 환자들에게서 과도한 호중구감소증의 형태로 합병증이 발생하였다. 여기에는 수행상태가 좋지 않은 환자가 포함되었다. 따라서 60mg/m 2 /주 용량으로 복용을 시작하고 그 후 초기용량이 내약성이 좋았다면 80mg/m 2 /주 용량으로 증량시키는 것이 추천된다.

8) 감염을 의심할 만한 징후와 증상이 있다면 지체 없이 검사를 해야 한다.

9) 치료부위가 간을 포함하는 경우 방사선요법 실시와 동시에 이 약을 투여해서는 안 된다.

5. 상호작용

1) 이 약에 특이적인 상호작용

① 이 약과 골수 독성이 있는 것으로 알려진 다른 약물과의 병용은 골수억제 이상반응을 악화시킬 수 있다.

② 이 약과 시스플라틴 병용의 몇 주기의 항암치료 동안, 약물간의 약동학적 상호작용은 관찰되지 않았다. 그러나 시스플라틴과의 병용투여시 이 약의 단독투여시보다 과립백혈구감소증의 발현이 높았다.

③ 이 약과 다른 몇몇의 항암제 (파클리탁셀, 도세탁셀, 카페시타빈, 경구용 시클로포스파미드)의 병용투여 시, 임상적으로 유의한 약동학적 상호작용은 나타나지 않았다.

④ 이 약의 대사에 주로 관여하는 효소는 CYP3A4이므로, CYP3A4의 강력한 저해제와의 병용은 이 약의 혈중 농도를 높일 수 있고, 이 효소의 강력한 유도제와의 병용으로 이 약의 혈중농도가 감소할 수 있다.

⑤ 5HT3 저해제(예. 온단세트론, 그라니세트론)와 같은 항구토제는 이 약의 약동학에 영향을 주지 않는다.

⑥ 1상 임상시험에서 정맥주사용 비노렐빈과 라파티닙과의 병용투여로 3/4등급의 호중구감소증 빈도 증가가 시사되었으므로 이러한 형태의 병용투여시 주의를 기울여야 한다. 이 병용연구에서 정맥주사용 비노렐빈은 22.5mg/m 2 용량이 3주마다 1일 및 8일째에 투여되었고, 라파티닙은 매일 1,000mg이 경구로 투여되었다.

⑦ 음식물과의 상호작용 : 음식과 함께 복용하는 것이 이 약 노출에 영향을 주지 않는다.

2) 빈카 알칼로이드에 특이적인 상호작용

① 병용이 추천되지 않는 약물

- 아졸계 항진균제 (이트라코나졸, 케토코나졸, 포사코나졸): 이 약은 CYP3A4에 의해 대사된다. 아졸계 항진균제는 CYP3A4를 저해하므로 빈카알카로이드계의 신경 독성을 증가시킨다.

② 병용주의 약물

- 프로테아제 저해제: 프로테아제 저해제에 의한 간 대사 감소로 인하여 세포분열억제제의 독성이 증가할 수 있다. 면밀한 모니터링과 세포분열억제제의 용량조절이 요구된다.

③ 병용시 고려되어야 할 사항

- 미토마이신 C: 미토마이신 C와 빈카알칼로이드계 약물 병용 시 폐독성 증가 위험이 있다.

- 빈카알칼로이드는 P-glycoprotein의 기질로 알려져 있으므로, 관련 시험으로 확인되지 않은 경우 이 약과 P-glycoprotein의 강력한 조절제와의 병용투여시 주의를 기울여야 한다.

3) 세포독성항암제에 공통으로 적용되는 상호작용

① 병용금기 약물

- 황열병 백신: 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험성이 있다.

② 병용이 추천되지 않는 약물

- 약독화 생백신: 백신과 관련된 치명적인 질병의 위험성이 있다. 이 위험은 이미 질환으로 인해 면역계가 약화된 환자에서 더 크다. 가능하면 비활성화 백신(소아마비)을 사용한다.

- 페니토인(포스페니토인): 세포독성약물에 의한 페니토인의 소화관 흡수 감소로 경련의 위험 증가 또는 페니토인(포스페니토인)에 의한 간 대사 증가로 인해 세포 독성 약물의 유효성 상실의 위험이 있다.

③ 병용주의 약물

- 비타민K 길항제: 종양 환자는 혈전증 및 출혈의 위험이 증가한다. 이러한 질환에서 비타민K 길항제와 종양화학요법간의 상호작용이 일어날 수 있기 때문에 INR (International Normalized Ratio) 검사 횟수를 늘려야 한다.

- 마크로라이드계 항생제 (클래리스로마이신, 에리스로마이신): 마크로라이드계 약물에 의한 간 대사 감소로 인해 세포분열억제제의 독성이 증가할 위험이 있다. 면밀하게 모니터링 해야 하며, 가능하면 다른 계열의 항생제를 사용하여야 한다.

- 코비시스타트: 코비시스타트에 의한 간 대사 감소로 세포분열억제제의 신경독성이 증가할 수 있다. 면밀한 모니터링과 세포조절억제제의 용량조절이 요구된다.

④ 병용시 고려되어야 할 사항

- 면역억제제 (사이클로스포린, 에베로리무스, 시롤리무스, 타크로리무스): 림프증식증의 위험과 함께 과도한 면역억제가 일어날 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

임신여성에서 이 약의 사용에 대한 자료는 불충분하다. 이 약은 동물에서의 생식시험에서 배자독성과 기형을 유발하였다. 따라서 이 약은 임신기간동안 투여해서는 안된다. 환자가 치료 중 임신한 경우, 의사는 환자에게 태아에 대한 위해성을 알려야 하며, 신중히 모니터링 해야 하고, 유전자 상담을 고려해야 한다. 임신할 가능성이 있는 치료 기간동안 및 투여종료 후 3개월까지 효과적인 피임을 해야 한다.

2) 수유부

이 약이 사람의 모유 중으로 배설되는지는 알려져 있지 않으며, 동물에서도 평가된 바 없다. 모유수유 중의 위험성을 배제할 수 없으므로, 이 약 투여 시작 전에 수유를 중단해야 한다.

3) 이 약을 투여 받은 남성도 치료 기간 동안 및 투여종료 후 최소 3개월까지 효과적인 피임을 해야 한다. 이 약 치료 후의 비가역적인 불임 위험성 때문에 치료 전에 정자 보관을 추천한다.

7. 소아에 대한 투여

소아에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되어 있지 않다.

8. 고령자에 대한 투여

일부 고령자에서 더 큰 감수성을 나타내는 것을 배제할 수는 없지만, 임상적 경험에서 반응률에 대하여 고령자에서의 유의한 차이는 보이지 않았다. 또한 임상시험에서 나이에 따른 이 약의 약동학적 차이는 보이지 않았다. 하지만 고령자들은 취약하므로, 이 약의 용량 증량 시 주의가 필요하다.

9. 간장애 환자에 대한 투여

경도의 간장애 환자의 경우는 60mg/m 2 /week의 용량으로 투여하며, 중등도 및 중증의 간장애 환자의 경우 이 약의 안전성 및 유효성을 입증할 충분한 정보가 없으므로 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

10. 신장애 환자에 대한 투여

이 약은 신장 배설률이 낮다. 신장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

11. 과량투여시의 처치

이 약의 과량 투여 시 골수형성부전이 발생할 수 있으며, 때때로 감염, 발열, 마비성장폐색, 간 이상과 관련되었다. 의사가 판단하여 필요 시 수혈, 성장 인자 및 광범위 항생제 투여와 함께 일반적인 대증요법을 시작해야 한다. 간기능에 대한 면밀한 검사가 추천된다. 과량 투여 시 이 약에 대해 알려진 해독제는 없다.

12. 적용상의 주의

1) 이 약은 경구로 투여하여야 하며, 식사 직후 복용한다.

2) 캡슐을 씹거나 빨아서 복용하지 말고, 그대로 물과 함께 복용한다.

3) 손상된 캡슐을 복용하지 않는다.

13. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 차광하여 냉장보관(2-8℃) 한다.

2) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

3) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 보관한다.

14. 전문가를 위한 정보

1) 약력학적 정보

이 약은 빈카알칼로이드계열에 속하는 세포증식억제 항암제로, 다른 빈카알칼로이드와 달리catharanthine 부분이 구조적으로 변경되어 있다. 분자 수준에서 세포의 미세소관 내의 튜불린의 동적 평형에 작용한다.

이 약은 튜불린 중합을 억제한다. 이 약은 유사분열 미세소관에 우선적으로 작용하고, 고농도에서만 축삭 미세소관에 영향을 미친다. 이 약의 튜불린 나선화(spiralization) 유도는 빈크리스틴에 의한 것보다 적다.

이 약은 G2-M 단계에서 유사분열을 억제하고, 간기 또는 그 후의 유사분열에서 세포 사멸을 유발한다.

소아에서 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다. 횡문근육종, 연조직육종, 유잉육종(Ewing Sarcoma), 지방육종, 활막육종, 섬유육종, 중추신경계암, 골육종, 신경모세포종을 포함하는 재발성 고형암을 가진 33명, 46명의 소아 환자에서 비노렐빈 주사제를 30 또는 33.75mg/m 2 용량으로 3주마다 1일째와 8일째에 또는 6주 동안 매주 1회 씩 8주마다 투여한 2개의 비대조 2상 시험(단일군)으로부터의 임상자료는 유의한 임상적 유효성을 보이지 않았다. 독성 프로파일은 성인 환자에서 보고된 것과 유사하다.

2) 약동학적 정보

이 약의 약동학적 파라미터는 혈액에서 평가되었다.

① 흡수

경구 투여 후 이 약은 신속히 흡수되며, 80mg/m 2 로 투여한 이후 Tmax는 1.5 - 3시간, Cmax는 약 130ng/mL이었다. 이 약의 절대 생체이용률은 약 40%이고, 체내 노출은 음식 섭취에 영향 받지 않는다.

이 약은 60 및 80mg/m 2 로 투여했을 때, 정맥주사로 각각 25 및 30mg/m 2 투여한 것과 유사한 혈액 노출을 나타낸다.

이 약에 대한 혈액 노출은 100mg/m 2 까지 용량에 비례적으로 증가한다.

정맥주사 및 경구 투여 후의 시험대상자 간 노출의 변동성은 유사하다.

② 분포

이 약은 혈구, 특히 혈소판(78%)에 많이 결합하지만, 혈장 단백 결합은 낮다(13.5%).

정상 상태의 분포 용적은 평균 21.2 l.kg-1(범위 7.5 - 39.7 l.kg-1)으로 크고, 이는 광범위한 조직 분포를 나타낸다.

외과적 폐 생검에서 발견된, 300이 넘는 평균 조직/혈청 농도비에서 보여지는 것과 같이, 이 약의 아주 많은 양이 폐 조직으로 들어간다.

이 약은 중추신경계에서 검출되지 않았다.

③ 생체내 변환

이 약의 모든 대사체들은 carboxylesterase에 의해 형성되는 것으로 보이는 4-O-디아세틸비노렐빈을 제외하면, 모두 cytochrome P450 CYP3A4에 의하여 생성된다. 4-O-디아세틸비노렐빈은 유일한 활성 대사체이며, 혈액에서 발견되는 주요 대사체이다.

설페이트 접합체 또는 글루쿠로니드 접합체는 검출되지 않았다.

④ 배설

이 약의 배설 반감기는 약 40시간이다. 혈액 청소율은 간 혈류와 유사하게 높으며, 0.72 l.h-1.kg-1(범위 : 0.32 - 1.26 l.h-1.kg-1)이다.

신장 배설은 낮으며(투여량의 5% 미만), 대부분 미변화 상태로 발견된다. 담즙을 통한 배설이 대사체 및 미변화 비노렐빈(주요 검출 물질)의 주요 배설경로이다.

⑤ 특수 집단

- 신기능 장애

신기능 장애가 이 약의 배설에 미치는 영향은 연구되지 않았다. 이 약의 낮은 신장 배설의 관점에서 볼 때, 신장 배설이 낮은 환자에서 용량 감량은 요구되지 않는다.

- 간기능 장애

경구 비노렐빈의 약동학은 경도의 간장애(빌리루빈〈 1.5 X ULN, 1.5X ULN ≤ AST 및/또는 ALT ≤ 2.5 X ULN)에서 60mg/m 2 /주, 중등도의 간장애(ALT 또는 AST의 수치와 상관없이 1.5 X ULN ≤ 빌리루빈 ≤ 3 X ULN)에서 50mg/m 2 /주 용량으로 투여한 후에 변하지 않았다. 그러나, 일부 중등도의 간장애 환자에서는 충분한 채혈이 이루어지지 않았다. 나벨빈연질캡슐은 중증의 간장애 환자에서는 연구되지 않았으므로 사용이 권장되지 않는다.

- 고령자

이 약을 고령의 비소세포폐암 환자(70세 초과)에게 투여한 연구는 나이가 이 약의 약동학에 영향을 미치지 않음을 보여주었다.

그러나 고령자들은 취약하므로, 이 약의 용량 증량 시 주의가 필요하다.

⑥ 약동학과 약력학의 관계

혈액 노출과 백혈구 또는 호중구 감소 간에 밀접한 상관관계가 발견되었다.

3) 임상시험 정보

고형암 환자 24명에게 공복 시에 정맥주사 비노렐빈 25mg/m 2 과 경구 비노렐빈 80mg/m 2 을 2x …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 차광하여 냉장(2-8℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월