답토신주350밀리그램(답토마이신)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 39,069원 (보험코드 677100711)

효능·효과

유효균종

이 약은 다음 미생물의 시험관내 및 임상적 감염에 활성을 나타낸다.

* 통성호기성 그람양성균 : Staphylococcus aureus(methicillin-내성균주 포함), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Enterococcus faecalis(vancomycin-감수성 균주에 한함)

적응증

1. 성인의 그람양성균에 의한 복합성 피부 및 피부 연조직 감염

2. 성인의 Methicillin 감수성 균주 및 내성 균주에 의한 right-side 심내막염을 포함하는 Staphylococcus aureus 균혈증

용법·용량

1. 성인의 복합성 피부 및 피부 연조직 감염

이 약 4mg/kg을 24시간마다 정맥 주사, 7~14일간 연속 투여한다. 정맥 주사시 0.9% 염화나트륨 주사액에 용해시켜 30분에 걸쳐 정맥 주입하도록 한다.

2. 성인의 Methicillin 감수성 균주 및 내성 균주에 의한 right-side 심내막염을 포함하는 Staphylococcus aureus 균혈증 치료

이 약 6mg/kg을 24시간마다 정맥주사, 최소 2~6주간 연속 투여한다. 정맥 주사시 0.9% 염화나트륨 주사액에 용해시켜 30분에 걸쳐 정맥 주입하도록 한다. 치료기간은 담당의사의 진단 치료에 의한다. 이 약 28일 이상 투여에 대한 안전성 자료가 제한적이다. 임상 3상에서 14명의 환자가 이 약을 28일 이상 투여 받았으며, 8명의 환자는 6주 또는 그 이상 투여하였다.

3. 신장애 환자

신장애 환자의 경우 권장 용량은 다음과 같다. 혈액투석 또는 복막투석이 필요한 환자의 경우 가능한 한 혈액 투석일의 혈액투석 이후에 이 약을 투여하도록 한다.

크레아티닌 청소율용량 (성인의 복합성 피부 및 피부연조직 감염용량 (성인의 S.aureus 균혈증)

≥30 mL/분4mg/kg, 매 24시간마다 1회6mg/kg, 매 24시간마다 1회

<30mL/분, 혈액투석 또는 복막투석 환자 포함4mg/kg, 매 48시간마다 1회6mg/kg, 매 48시간마다 1회

4. 확인이 되었거나 예상되는 병원체가 그람 음성 세균이나 혐기성 세균이 포함된 경우에는 부가적인 항생제 투여(아즈트레오남, 메트로니다졸)가 실시될 수 있다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 아나필락시스/과민 반응이 이 약을 포함한 항생제 사용에서 보고되었으며, 생명을 위협할 수

있다. 이 약에 대한 알레르기 반응이 나타나면 이 약의 투여를 중지하고 적절한 치료를 시행한다.

2) 이 약을 투여 받은 환자에게서 호산구성 폐렴이 보고되었다. 보고된 사례에서 환자의 병세는

발열, 저산소증 호흡부전을 동반한 호흡곤란 그리고 광범위 폐침윤으로 발전했다. 일반적으로 이

약을 투여한지 2~4주 후에 호산구성 폐렴이 발생하였으며, 투약을 중단하고 스테로이드요법을 시

작했을 때 다시 호전되었다. 이 약에 다시 노출되었을 때 호산구성 폐렴이 재발된 보고가 있었다.

이 약을 투여 받는 동안 이러한 징후와 증상이 나타나면 즉시 투약을 중단하고 의학적 평가를 받

아야 하며, 전신성 스테로이드요법이 권장된다.

3) 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물발진(DRESS)이 이 약의 시판 후에 발생한 것으로 보고되었다. 이 약을 투여받는 동안 피부발진, 발열, 말초호산구증가증, 그리고 전신적 기관 손상(예, 간, 신장, 폐)이 발현한 환자들은 의학적 평가를 받도록 한다. DRESS로 의심된다면 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

4) 간질성 신세뇨관염(TIN)이 이 약의 시판 후에 발생한 것으로 보고되었다. 이 약을 투여받는 동안 신장애가 새롭게 발현되거나 신장애가 더 악화된 환자들의 경우 의학적 평가를 반드시 받아야 한다. 간질성 신세뇨관염으로 의심된다면 이 약의 투여를 즉시 중지하고 적절한 처치를 한다.

5) 이 약을 포함하는 거의 모든 항생제에서 Clostridium difficile-associated diarrhea(CDAD)가 보고

되었으며, 경증의 설사에서 치명적인 대장염까지 다양한 범위로 나타났다. 항생제 투여는 결장내

정상 세균총의 변화를 일으켜 C. difficile 균의 과증식을 유발할 수 있다. C. difficile 균은 toxin A,

B를 생성하여 CDAD 발생의 원인이 된다. Hypertoxin을 생성하는 C. difficile 균이 이환율 및 사망

률을 증가시키고, 이 감염은 항생제 치료에 반응하지 않아 결장절제술을 필요로 할 수도 있다. 사

용 후 설사 증상을 보이는 모든 환자에 대해 CDAD의 가능성을 고려해야 한다. 항생제 투여 후 2

개월 이상 지난 시점에서도 CDAD 발생이 보고되었으므로 세심한 병력 추적이 필요하다.

CDAD로 진단되거나 의심되는 경우, C. difficile 균에 유효하지 않은 항생제의 사용은 중단할

필요가 있다. 수액 및 전해질 공급, 단백질 보충, C. difficile 균에 유효한 항생제 치료, 외과적 평

가 등의 임상적으로 적절한 조치를 시행한다.

6) 근육병증(크레아틴 포스포키나아제(creatine phosphokinase, CPK) 상승(>10xULN))이 동반되는

근육통 또는 근무력증)과 횡문근융해증이 이 약 사용 시 보고되었다.

이 약 투여 시 근육통 또는 근무력, 특히 사지 말단에 그러한 증상이 나타나지 않는지를 모니터

해야 한다. 이 약 투여 시 CPK 수치는 매주 모니터하고 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여 받은

적이 있거나 이 약과 함께 투여 받고 있거나 이 약 투여 중 CPK 상승이 있는 경우 더 자주 모니

터하도록 한다.

신기능 저하 시 신기능과 CPK 모두를 주 1회 이상 모니터한다.

성인 대상 1상 및 2상 임상시험에서 이 약을 1일 1회를 초과하여 투여 시 CPK 상승이 더 자주

발생하였다. 따라서 이 약은 1일 1회를 초과하여 투여하지 않는다.

CPK 수치가 >1000 U/L(~5x ULN)으로 증가하면서 근육병증 증상이나 징후가 나타나거나 증상은

없지만 CPK 수치가 10x> 2000 U/L(≥ 10x UNL)로 증가한 경우, 이 약의 투여를 중단하여야 한다.

횡문근융해증을 일으킬 수 있는 약물(예, HMG-CoA 환원효소 억제제)은 이 약 투여 중 일시적으

로 중단하는 것을 고려한다.

2. 다음 환자에 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) S. aureus 균혈증/심내막염이 지속되거나 재발되고, 유효성이 잘 나타나지 않는 경우 혈액 배양

을 계속적으로 실시하여야 한다. 혈액 배양이 S. aureus에 양성인 경우 표준 절차에 따라 최소억

제농도(MIC) 감수성 검사를 수행해야 하며 격리된 감염 부위를 알아내기 위해 환자의 진단 평가

를 수행해야 한다. 적절한 외과적 개입(예, 절제술, 보철 장치의 제거, 밸브 교체 수술) 및/또는 항

균 요법의 변화에 대한 고려가 요구될 수 있다.

S. aureus 균혈증/심내막염의 지속 또는 재발로 인한 치료 실패는 답토마이신의 감수성 감소로 인

한 것일 수 있다.

2) 중등도 신장애 환자에서 유효성 감소

이 약의 3상 임상 시험 2건 모두 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분 환자에서 자료는 제한적이다. 신

기능에 따른 하위군 분석에서 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분 환자군에서, 대조약과 달리 이 약

투여군에서 낮은 임상적 성공률을 보였다. 기저에 중증도, 중증 신장애 환자에서 항균제 선택 시

이를 고려하도록 한다.

3) 이 약 투여 시 말초신경병증이 보고되었다. 처방의사는 해당 증상 및 징후 발생에 주의하여 신

경병증에 대하여 면밀히 관찰하고 투여 중단을 고려한다.

4) 이 약(6mg/kg씩 1일 1회, 5일 동안)과 와파린(25 mg을 1회 경구 투여)을 동시 투여하여도 각

약물의 약동학적 특성에 영향을 미치지 않았고 INR(국제정상화비율)이 의미있게 변화하지 않았으

나, 이 약과 와파린의 동시 투여 경험이 제한되어 있기 때문에, 이 약과 와파린을 투여 받은 환자

들에서의 항응고 효과를 면밀히 관찰해야 한다.

4. 이상반응

1) 성인 대상 임상 3상 대조 임상시험에서 이 약을 투여한 환자 수는 총 1667명이었으며, 대조약

물으로 투여한 군은 총 1319명이었다. 대부분의 이상반응은 경증 혹은 중등도였다. 복합성 피부

및 피부조직 감염 임상 3상 시험에서 이 약을 투여한 환자들 중 2.8%(15/534)의 환자가 이상반응

으로 치료를 중단하였으며, 대조약물을 투여한 환자들 중에서는 3.0%(17/558)의 환자가 치료를

중단하였다. S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상 3상 시험에서 이 약을 투여한 환자 중 16.7%

(20/120)의 환자가 이상반응으로 치료를 중단하였으며 대조약물을 투여한 환자들 중에서는 18.1%

(21/116)의 환자가 치료를 중단하였다.

① 복합성 피부 및 피부조직 감염에 대한 임상 3상 시험

이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 표 1에 나타내었다.

표 1. 복합성 피부 및 피부조직 감염에 대한 임상 3상 시험에서 답토마이신군이나 대조약물군

환자의 2% 이상에게 발생한 이상 반응의 발생률(%)

이상반응답토마이신군 4mg/kg (N=534)대조약물 (N=558)

소화기계 변비 구역 설사 구토 소화불량6.2% 5.8% 5.2% 3.2% 0.9%6.8% 9.5% 4.3% 3.8% 2.5%

일반 주사 부위 반응 열5.8% 1.9%7.7% 2.5%

신경계 두통 불면증 어지러움5.4% 4.5% 2.2%5.4% 5.4% 2.0%

피부 및 피하조직계 발진 가려움4.3% 2.8%3.8% 3.8%

진단 검사 간기능 검사 이상 CPK 상승3.0% 2.8%1.6% 1.8%

감염 진균 감염 요로 감염2.6% 2.4%3.2% 0.5%

심혈관계 저혈압 고혈압2.4% 1.1%1.4% 2.0%

신장/비뇨계 신부전2.2%2.7%

혈액/림프계 빈혈2.1%2.3%

호흡계 호흡 곤란2.1%1.6%

근골격계 팔다리 통증 관절통1.5% 0.9%2.0% 2.2%

* 주 : 대조약물로는 반코마이신(1 g을 12시간마다 정맥 내 주사)과 항포도상구균 페니실린

(예: 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 플루클록사실린

(flucloxacillin);4-12 g/일) 등이 사용되었다.

1~2% 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.

- 부종, 연조직염, 저혈당증, 알칼리성 포스파타아제(alkaline phosphatase) 상승, 기침, 요통,

복통, 저칼륨증, 고혈당증, 식욕 감퇴, 불안, 가슴통증, 인후통, 심부전, 혼돈, 칸디다 감염

(candida infection) 이런 증상은 이 약으로 치료를 받은 환자들에게서는 0.2~1.7%의 비율로

발생하였고 대조약물로 치료를 받은 환자들에게서는 0.4-1.8%의 비율로 발생하였다.

1% 미만의 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.

이 약 치료군 및 대조약물 치료군 환자 모두에서 1% 미만의 빈도로 나타난 이상반응은 다음

과 같다.

- 전신: 피로, 무력감, 경직, 불쾌감, 신경과민, 홍조, 과민반응

- 혈액/림프 계통: 백혈구 증가증, 혈소판 감소증, 혈소판 증가증, 호산구 증가증, INR상승

- 심장 혈관 계통: 심실위부정맥(supraventricular arrhythmia)

- 피부 계통: 습진

- 소화 계통: 복부팽만, 고창, 구내염, 황달, 혈청 내 젖산 탈수소 효소 증가

- 대사/영양 계통: 저마그네슘혈증, 혈청 내 중탄산염 증가, 전해질 장애

- 근육 골격 계통: 근육통, 근육 경련, 근무력, 골수염

- 신경 계통: 어지러움, 정신상태 변화, 감각이상

- 특수 감각: 미각 장애, 눈의 자극감(eye irritation)

② S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상 3상 시험

이 약을 투여 받은 환자에서 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 표 2에 나타내었다.

표 2. S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상 3상 시험에서 답토마이신군이나 대조약물군

환자의 5% 이상에게 발생한 이상 반응의 발생률(%)

이상반응답토마이신군 6mg/kg (N=120)대조약물 (N=116)

감염 요로감염 NOS 골수염 NOS 패혈증 NOS 균혈증 폐렴 NOS6.7% 5.8% 5.0% 5.0% 3.3%9.5% 6.0% 2.6% 0% 7.8%

위장관계 설사 NOS 구토 NOS 변비 구역 복통 NOS 소화불량 무른변 위장관계 출혈 NOS11.7% 11.7% 10.8% 10.0% 5.8% 4.2% 4.2% 1.7%18.1% 12.9% 12.1% 19.8% 3.4% 6.9% 5.2% 5.2%

일반 및 투여부위상태 말초부종 발열 가슴통증 부종 NOS 무력증 투여부위 홍반6.7% 6.7% 6.7% 6.7% 5.0% 2.5%13.8% 8.6% 6.0% 4.3% 5.2% 6.0%

호흡기계 인후통 흉수 기침 호흡곤란8.3% 5.8% 3.3% 3.3%1.7% 6.9% 6.0% 5.2%

피부 및 피하조직계 발진 NOS 가려움증 홍반 발한6.7% 5.8% 5.0% 5.0%8.6% 5.2% 5.2% 0%

근골격계 사지통 요통 관절통9.2% 6.7% 3.3%9.5% 8.6% 11.2%

정신계 불면증 불안9.2% 5.0%6.9% 5.2%

신경계 두통 어지러움증9.2% 5.0%6.9% 5.2%

진단검사 CPK 상승6.7%< 1%

혈액/림프 계 빈혈 NOS12.5%15.5%

대사/영양계 저칼륨혈증 고칼륨혈증9.2% 5.0%12.9% 8.6%

혈관계 고혈압 NOS 저혈압 NOS5.8% 5.0%2.8% 7.8%

신장/비뇨계 신부전 NOS 급성신부전3.3% 3.3%9.5% 6.0%

* 주 : 대조약물로는 반코마이신(1 g을 12시간마다 정맥 내 주사)과 항포도상구균 반합성 페

니실린 (예: 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 플루클록사실린

(flucloxacillin); 2 g을 4시간마다 정맥내주사) 등이 사용되었고, 각각 초기에 저용량의 겐타마

이신을 투여하였다.

이 약 투여군에서 표 2 이외에 약물과 관련된 것으로 추측되는 이상반응은 다음과 같다;

- 혈액/림프계: 호산구증가증(1.7%), 림프절병증(<1%), 고혈소판증(<1%), 저혈소판증(<1%)

- 심장계: 심방세동(<1%), 심방조동(<1%), 심정지(<1%)

- 이비인후과계: 이명(<1%)

- 안과계: 흐려보임(<1%)

- 위장관계: 구갈(<1%), 상복부 불쾌감(<1%), 잇몸통(<1%), 구강 감각저하(<1%)

- 감염: 칸디다감염증 NOS(1.7%), 질칸디다증(1.7%), 진균혈증(<1%), 경구칸디다증(<1%), 요

로진균감염(<1%)

- 진단검사: 인 수치 증가(2.5%), ALP 상승(1.7%), INR ratio 상승(1.7%), 간기능검사이상

(1.7%), ALT 상승(<1%), AST 상승(<1%), 프로트롬빈 시간 연장(<1%)

- 대사 및 영양계: 식욕저하 NOS(<1%)

- 근골격계: 근육통(<1%)

- 신경계: 운동이상(<1%), 감각이상(1%)

- 정신계: 환각 NOS(<1%)

- 신장/비뇨계: 단백뇨(<1%), 신부전 NOS(<1%)

- 피부 및 피하조직계: 땀띠(<1%), 일반적인 가려움증(1%), 낭포성 발진(<1%)

2) 임상검사치에의 영향

① 크레아틴 포스포키나제(creatine phosphokinase, CPK)

복합성 피부 및 피부구조 감염에 대한 임상 3상 시험 결과, 이 약 투여군에서 15/534(2.8%)

명, 대조군에서 10/558(1.8%)명의 CPK 상승이 보고되었다. 이 약으로 치료 받은 534명의 환

자 중 1(0.2%)명에서 근육통이나 근무력 같은 증상과 함께 CPK 값이 정상 범위의 상한보다 4

배 이상 상승하는 현상을 나타났다. 이러한 증상은 약물중단 3일내에 회복되었고 CPK 수치는

7-10일 내에 정상화되었다.

표 3. 임상시험에서 이 약 치료군 또는 대조약물 치료군 환자들의 크레아틴 포스포키나제

(CPK)의 상승 발생수(%)

모든 환자CPK 정상환자

이 약 투여대조약물 투여이 약 투여대조약물 투여

환자(n=430)환자(n=459)환자(n=374)환자(n=392)

%n%n%n%n

상승없음90.739091.141891.234191.1357

최대 값9.3408.9418.8338.935

>1x ULN

>2x ULN4.9214.8223.7143.112

>4x ULN1.461.571.1414

>5x ULN1.460.421.1400

>10x ULN0.520.210.2100

* ULN(정상 범위의 상한)의 정의 : 200 U/L

* 주의 : 이 약이나 대조약물 투여 후 CPK 증가는 임상적 혹은 통계적으로 의미있는 차이가 없었다.(P<0.05)

S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상시험에서 이 약을 투여받은 군 중 11/120(9.2%)명에서 치료 후 CPK > 500U/I로 상승하였는데, 대조약물을 투여 받은 군에서는 1/116(0.9%)명이 상승하였다. 이 약을 투여한 11명 중 4명은 이전 또는 동시에 HMG-CoA 환원효소 억제제를 사용하였다. 이 약을 투여한 11명 중 3명은 CPK 상승으로 인해 치료를 중단했고, 대조약물을 투여한 1명의 환자는 치료를 중단하지 않았다.

3) 외국에서의 시판 후 경험

시판 후 경험에서 다음과 같은 이상반응들이 보고되었다. 이들 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 나타낼 수 없으며, 약물과의 인과관계가 명확하게 입증되지 않았다.

- 혈액 및 림프 계 : 빈혈

- 일반 및 투여 부위 상태 : 발열

- 면역계: 아나필락시스; 혈관부종, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 발진(DRESS), 가려움증, 두드러기, 호흡곤란, 삼키기 어려움, 홍반 및 폐호산구 증가증을 포함한 과민반응

- 감염: Clostridium difficile과 연관된 설사

- 근골격계: 미오글로빈 증가, 횡문근융해(일부 보고에서 이 약과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 병용투여하는 환자가 포함되어 있었다.)

- 신경계: 말초신경병증

- 호흡기, 흉부, 종격: 기침, 호산구성 폐렴(경고항 참조)

- 피부 및 피하조직계: 스티븐스-존슨 증후군 및 수포성 발진(점막침범을 동반하거나 동반하지 않는, 독성표피괴사용해(TEN))을 포함한 중증 피부 반응, 급성 전신성 발진성 농포증

- 신장/비뇨계: 간질성 신세뇨관염(TIN)

5. 일반적 주의

1) Staphylococcus aureus 에 의한 left-side 심내막염을 포함한 균혈증에서 이 약의 임상적 치료경험은 제한적이며, 그 유효성이 입증된 바 없다. 수막염이나 인공판막 관련 심내막염에서의 연구도 이루어진바 없다.

2) 병원체를 분리, 확인하고 이 약에 대한 감수성을 결정하기 위해서는 미생물학적 검사에 필요한 적절한 표본을 채취해야 한다.

약물 내성균의 증식을 감소시키거나 이 약 또는 다른 항생제의 효능 유지를 위해 감수성 세균에 의해 감염되었음이 증명되거나 의심되는 감염의 치료에 사용되어야 한다.

배양 및 감수성 정보가 유효할 때, 항균요법의 수정 및 선택이 결정되어져야만 한다. 이러한 데이터가 없는 경우, 지역 전염병학 및 감수성 패턴은 경험적 치료 방법 선택에 도움이 될 수 있다. 검사 결과를 기다리는 동안 경험적 치료가 시작될 수 있다.

3) 항생제 사용은 감수성이 없는 미생물의 과증식을 촉진시킬 수 있다. 치료 중 이러한 감염이 발생할 경우 적절한 처치를 해야 한다.

확실히 증명되거나 강력히 의심되는 세균감염이 없는 상태에서 이 약을 처방하는 것은 환자에게 도움이 되지 않으며, 약제 내성 세균이 나타날 가능성이 높아진다.

4) 다음 미생물의 시험관내 시험 자료는 있으나 임상적 유효성은 알려진 바 없으며 미생물의 90% 이상에서 관찰된 시험관내 MIC는 이 약의 감수성 breakpoint보다 낮거나 같았다. 그러나 이러한 미생물에 의한 임상적 감염을 치료하기 위해 사용하는 이 약의 안전성 및 유효성은 적절한 임상시험으로 확립되지 않았다.

* 통성호기성 그람양성균 : Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (Vancomycin-내성균주), Enterococcus faecium (Vancomycin-내성균주 포함), Staphylococcus epidermidis (methicillin-내성균주 포함), …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 냉장(2~8 ℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월