키스칼리정200밀리그램(리보시클립숙신산염)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 34,828원 (보험코드 653603270)

효능·효과

조기유방암

이 약은 호르몬 수용체(hormone receptor, HR) 양성 및 사람 상피세포 성장인자 수용체 2(human epidermal growth factor receptor 2, HER2) 음성이며 재발 위험이 높은 2기 및 3기 조기 유방암 환자에서 보조요법으로서 아로마타제 억제제와 병용한다.

폐경 전, 폐경 이행기 여성 및 남성에서 아로마타제 억제제는 황체 형성 호르몬 분비 호르몬(Luteinizing hormone releasing hormone, LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

진행성 또는 전이성 유방암

이 약은 호르몬 수용체(HR) 양성 및 사람 상피세포성장인자 수용체2(HER2) 음성인 진행성 또는 전이성 유방암환자에서 다음과 같이 병용한다.

· 폐경 전, 폐경이행기, 또는 폐경 후 여성에서 1차 내분비요법으로서 아로마타제 억제제와 병용

· 폐경 후 여성에서 1차 내분비요법 또는 내분비요법 후 질환이 진행된 경우 풀베스트란트와 병용

폐경 전, 폐경 이행기 여성에서 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트는 황체 형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

용법·용량

1. 권장 용량 및 투여 일정

이 약은 음식과 함께 또는 무관하게 복용할 수 있다.

조기유방암

이 약의 권장 용량은 28일을 전체 주기로 하여, 1일 1회 400 mg을(200 mg 필름코팅정 2정) 21일간 연속하여 경구 투여하고, 7일간 휴약한다.

조기유방암 환자에서 이 약은 3년 동안, 또는 질병이 재발하거나 허용될 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속해서 투여해야 한다.

이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 시, 아로마타제 억제제의 용량 및 투여는 아로마타제 억제제의 허가사항을 참조한다.

폐경 전, 폐경 이행기 여성 및 남성에서 임상 진료 지침에 따라 황체 형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

진행성 또는 전이성 유방암

이 약의 권장 용량은 28일을 전체 주기로 하여, 1일 1회 600 mg을(200mg 필름코팅정 3정)을 21일간 연속하여 경구투여하고, 7일간 휴약한다.

이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 시, 아로마타제 억제제의 권장용량을 투여한다(허가사항 참조).

이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 시, 풀베스트란트의 권장용량은 500mg을 1일, 15일차, 29일차에 투여하며, 그 이후로는 한달에 1번 투여한다(허가사항 참조).

폐경 전, 폐경 이행기 여성에서 임상 진료 지침에 따라 황체 형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자는 이 약과 아로마타제 억제제를 되도록이면 아침에, 매일 대략의 정해진 시간대에 복용하는 것이 권장된다.

환자가 이 약 복용 후 구토를 하거나 복용을 잊은 경우, 이 약을 추가로 투여해서는 안 된다. 다음 용량의 투여는 예정된 복용 시간에 이루어져야 한다. 이 약은 삼키기 전 씹거나 부수거나 쪼개지 말고 통째로 삼켜야 한다. 알약이 부서지거나 금이 가는 등 온전하지 않은 경우, 복용해서는 안 된다.

2. 용량 조절

1) 이상 반응에 따른 용량 조절

이상반응에 따른 용량 조절은 [표1]을 따른다.

[표1] 이상반응에 따른 용량 조절

조기유방암투여 용량정제의 개수

시작 용량400mg/day200mg 2정

용량 감소200mg/day*200mg 1정

진행성 또는 전이성 유방암투여 용량정제의 개수

시작 용량600 mg/day200mg 3정

1차 용량 감소400 mg/day200mg 2정

2차 용량 감소200 mg/day*200mg 1정

*200 mg/day 이하로 용량 감소가 더 필요한 경우 투여를 중단한다.

특정 이상 반응의 관리에 있어 이 약의 용량 일시 중단, 감소, 중단에 대한 권고사항은 [표2], [표3], [표4], [표5], [표6]을 따른다.

[표 2] 용량 조절 및 관리 - 호중구 감소증

이 약 투여를 시작하기 전 전혈구검사(Complete Blood Counts)를 수행한다. 처음 2주기의 매 2주 동안, 이어지는 4 주기의 각 시작 시점 및 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수(CBC)를 모니터링 한다.

CTCAE 등급용량 조절

호중구 감소증1또는 2등급 (ANC 1000/mm3 -< LLN)용량 조절 필요 없음.

3등급 (ANC 500 -< 1000/mm3)2등급 이하로 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우, 이전과 동일한 용량으로 재개한다. 3등급의 독성이 재발하면, 회복될 때까지 일시 중단한 후, 한 단계 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.

3등급 열성* 호중구감소증2등급 이하로 호중구감소증이 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우,한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 재개한다.

4등급 (ANC<500/mm3)2등급 이하로 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우, 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 재개한다.

* 3등급 호중구 감소증 중, 38.3℃를 넘는 단회성발열이 있거나 38℃ 이상의 열이 1시간 이상 지속되는 경우 및/또는 동시감염을 동반하는 경우. CTCAE 4.03에 따라 등급 지정. CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준) ANC= absolute neutrophil count(절대 호중구수) LLN= lower limit of normal(정상 하한치)

[표3] 용량 조절 및 관리 – 간담도독성

이 약 투여를 시작하기 전, 간 기능 검사를 수행한다. 처음 2주기의 매 2주 동안, 이어지는 4주기의 각 시작 시 및 임상적으로 요구 되는 경우 간 기능 검사를 모니터링 한다. 2등급 이상의 이상수치가 관찰되면 더 잦은 모니터링이 권장된다.

CTCAE 등급용량 조절

AST 및/또는ALT 가 베이스라인보다 증가*하고, 총 빌리루빈이 ULN 2배를 초과하지 않는 경우1등급 (>ULN ~ 3 ULN)용량 조절 필요 없음.

2 등급 (> 3 ~ 5 ULN)베이스라인*이 2등급 미만인 경우: 베이스라인등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단 한 후, 동일한 용량으로 투여 재개한다. 2등급으로 재발하면, 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 이 약을 투여 재개한다. 베이스라인*이 2등급인 경우: 투여 중단 없음.

3 등급(> 5 ~ 20 ULN)베이스라인*등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단 한 후 한 단계 낮은 용량 수준으로 투여 재개한다. 3등급으로 재발하면, 이 약의 투여를 중단한다.

4등급(> 20 ULN)이 약의 투여를 중단한다.

담즙 정체가 없는 상태에서 총 빌리루빈 증가를 동반한 AST 및/또는 ALT증가베이스라인*등급과 관계없이 총 빌리루빈이 >2 ULN이면서 ALT 및/또는 AST이 > 3 ULN이면 이 약의 투여를 중단한다.

* 베이스라인=치료 개시 전 CTCAE 4.03에 따라 등급 지정 ULN = 정상 상한 AST = 아스파르테이트아미노전달효소 ALT = 알라닌아미노전달효소

[표4] 용량 조절 및 관리 - QT 연장

QTcF 연장조기유방암진행성 또는 전이성 유방암

>480ms 및 ≤500msQTcF 연장이 481 ms 미만으로 개선 될 때 까지 투여를 중단한다.

동일한 용량으로 투여를 재개한다.한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 투여를 재개한다.

만약 QTcF가 481ms 이상으로 재발한다면 QTcF가 481ms 미만으로 개선될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 그 다음 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 투여를 재개한다.

>500ms만약 QTcF가 481ms 미만으로 개선된다면 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 투여를 재개한다. 만약 QTcF가 500ms 초과로 재발한다면 이 약의 투여를 중단한다.

만약 QTcF 간격이 500ms 보다 크거나 베이스라인으로부터 60ms 보다 크게 변화하면서 다음과 같은 증상이 나타나는 경우 이 약을 영구적으로 중단한다: Torsades de Pointes, 다형성 심실성 빈맥, 원인 불명의 실신, 또는 중증 부정맥의 증후/증상

200mg/day 이하로 추가 용량 감소가 필요한 경우 투여를 중단한다. 심전도(ECG)는 치료 시작 전에 평가되어야 한다. 첫 번째 주기의 약 14일째 및 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 실시한다. 치료 중 어느 때라도 QTcF 연장이 나타나는 경우, 조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 더 잦은 ECG 모니터링을 권고한다. * QTcF = Fridericia의 공식으로 보정한 QT 간격

[표5] 용량 조절 및 관리 – 간질성폐질환/폐렴

CTCAE 등급용량 조절

1등급(무증상)용량 조절 필요 없음. 적절한 의학 치료를 시작하고 임상적 필요에 따라 모니터한다.

2등급(증상있음)1등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단하고, 한 단계 낮은 용량*수준으로 투여 재개를 고려한다. 2등급으로 재발하면, 이 약의 투여를 중단한다.

3등급(중증) 혹은4등급(생명을 위협함)이 약의 투여를 중단한다.

CTCAE 4.03에 따라 등급 지정 *이 약의 투여재개를 고려할 때에는 개별화된 이익-위험분석이 수행되어야 한다.

[표6] 용량 조절 및 관리 - 기타 독성*

기타 독성

1 또는 2 등급용량 조절 필요 없음. 적절한 의학 치료를 시작하고 임상적필요에 따라 모니터한다.

3등급1등급 이하로 회복될 때까지 일시중단한 다음, 동일한 용량으로 투여 재개한다. 3등급으로 재발하면, 한 단계 낮은 용량 수준으로 투여를 재개한다.

4등급이 약의 투여를 중단한다.

* 호중구 감소증, 간 독성 및 간질성 폐질환/폐렴, QT 간격 연장을 제외. CTCAE 4.03에 따라 등급 지정

병용 투여한 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트에 관련해서는 해당 약물의 허가사항(독성 발생 시 용량조절 가이드, 기타 관련된 안전성 정보)을 참조한다.

2) 강력한 CYP3A 저해제와 병용 투여 시의 용량 조절

이 약과 강력한 CYP3A 저해제와의 병용을 피하고 CYP3A 저해 가능성이 적은 대체 병용 약물을 고려한다.

조기 유방암 환자에서 강력한 CYP3A 저해제와 반드시 병용투여해야 하는 경우, 이상반응에 대한 관찰이 필요하며 필요 시 이 약의 용량을 200 mg으로 감량한다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 강력한 CYP3A 저해제와 병용투여해야 하는 경우, 이 약의 용량을 1일 1회 400mg으로 감량한다. 강력한 저해제의 투여를 중단하는 경우, 이 약의 용량을 강력한 CYP3A 저해제 시작 이전의 용량으로 변경한다. 강력한 CYP3A 저해제의 반감기의 최소 5배가 지난 이후이어야 한다.

3) 간장애에서의 용량 조절

조기 유방암 및 간 장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

경증의 간장애 환자(Child-Pugh class A)에 있어서 용량 조절은 필요하지 않다. 중등도(Child-Pugh class B) 및 중증(Child-Pugh class C)의 간장애를 가진 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 이 약의 권장하는 시작 용량은 1일 1회 400mg이다. 중등도 및 중증 간장애 유방암 환자에서 이 약은 연구되지 않았다.

병용 투여한 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트의 간장애와 연관된 용량 조절에 대해서는 해당 약물의 허가사항을 참조한다.

4) 신장애에서의 용량 조절

경증에서 중등도의 신장애 환자에 있어서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 신장애 환자에 있어서 권장시작 용량은 1일 1회 200mg이다. 중증 신장애 유방암 환자에서 이 약은 연구되지 않았다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 간질성폐질환/폐렴

중증, 생명을 위협하거나, 치명적인 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD) 및/또는 폐렴이 이 약 혹은 다른 CDK4/6억제제를 복용하는 환자에게서 발생할 수도 있다.

조기 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 + 아로마타제 억제제군 중 간질성폐질환/폐렴(1-2 등급)이 나타난 경우는 1.5%였다. 간질성 폐질환은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 1명(1등급), 아로마타제 억제제 단독군에서는 발생하지 않았다. 폐렴(모든 등급, 0.6% 및 0.4%)은 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서 2건의 3등급 폐렴이 보고되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서는 3등급의 폐렴이 보고되지 않았다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자군 중 간질성폐질환/폐렴이 나타난 경우는 모든 등급 1.1%, 3등급 또는 4등급 0.3%이었고 0.1%는 치명적이었다. 시판 후 조사에서 간질성폐질환/폐렴의 사례가 관찰되었으며, 사망사례가 보고되었다.

폐렴은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 모든 등급 0.6%, 0.4%으로 보고되었으며 3등급, 또는 4등급의 폐렴은 두 군 모두 없었다.

간질성 폐질환/폐렴의 중증도에 따라 [표5]에 기술된 대로 치료 중단, 용량 감량 및 영구 중단 등이 필요할 수 있다. 저산소증, 기침, 호흡곤란 등 간질성폐질환/폐렴을 시사하는 폐증상이 환자에게 나타나는지 모니터링 한다.

2) QT 간격 연장

이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시키는 것으로 나타났다.

다음의 질환을 가진 자를 포함하여, QT 연장이 있거나 QT 연장이 발생할 유의미한 위험성을 가진 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다.

• QT연장 증후군

• 조절되지 않거나 유의한 심장 질환(최근 발생한 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 및 서맥성 부정맥을 포함)

• 전해질 이상

QT 간격을 연장시키는 약 및/또는 QTc 간격의 연장을 야기할 수도 있는 강력한 CYP3A 저해제와 병용투여해서는 안 된다.

3상 임상시험(NATALEE)에서 이 약 400 mg과 아로마타제 억제제를 병용한 조기 유방암 환자의 ECG를 평가하였을 때, 3명(0.1%)에서 500 ms를 초과하는 post baseline QTcF 값을 보였고, 19명(0.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 이 약 600 mg과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용투여한 3상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7 및 MONALEESA-3)에서, 15명(1.4%)이 500 ms를 초과하는 post-baseline QTcF 값을 보였고, 61명(5.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.

임상시험 MONALEESA-2에서, 이 약과 레트로졸을 병용투약한 환자 중 1명(0.3%)에게서 갑작스런 사망이 발생했고 3등급 저칼륨혈증 및 2등급 QT 연장을 동반하였다. 임상시험 MONALEESA-3 또는 MONALEESA-7에서 갑작스런 사망 증례는 보고된 바 없다.

치료 시작 전 ECG를 평가해야 한다. QTcF 값이 450 ms 미만인 환자에게만 이 약의 치료를 시작해야 한다. 첫 번째 주기의 약 14일 째와 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 반복한다.

치료 시작 전, 첫 6주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우, 조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 시작 전에 혈청 전해질(칼륨, 칼슘, 인산, 마그네슘 포함)을 모니터링 한다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 전해질 이상을 교정한다.

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 중 관찰된 QT 연장에 근거하여 이 약은 [표4]에 기술된 대로 일시중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

3) 타목시펜 병용투여 시 QT 연장의 증가

이 약과 타목시펜과의 병용투여는 승인되지 않았다. 임상시험 MONALEESA-7에서, 베이스라인보다 증가된 QTcF의 평균값은 타목시펜 + 위약군이 비스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI) + 위약군 보다 > 10 ms 만큼 높았다.

위약군에서, 베이스라인보다 60 ms 초과하여 증가한 경우는 타목시펜을 투여받은 환자 90명 중 6명(6.7%)에서 나타났으며, NSAI를 투여받은 환자에서는 나타나지 않았다. QTcF 간격이 베이스라인으로부터 60 ms 초과하여 증가한 경우는 이 약+타목시펜 투여군 87명 중 14명(16.1%)에서 나타났으며 이 약 + NSAI 투여군 245명 중 18명(7.3%)에게서 나타났다.

4) 간담도 독성

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 아미노 전이 효소의 증가가 관찰되었다.

조기 유방암 환자에서 3 또는 4등급의 ALT(7.6 % vs 0.7%)와 AST(4.7% vs 0.5%) 증가가 각각 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 관찰되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 4등급의 ALT 증가(1.5%)와 AST 증가(0.8%)가 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서는 4등급의 AST 증가가 보고되지 않았다. 아로마타제 억제제 단독군에서 4등급의 ALT 증가가 1건(<0.1%) 보고되었다.

3상 임상시험에서 80.9%(204명 중 165명)의 환자에서 3 또는 4등급 ALT 또는 AST 증가가 치료 시작 후 첫 6개월 이내에 발생하였다. 대부분의 ALT 및 AST 증가는 빌리루빈 증가를 동반하지 않았다. 3 또는 4등급의 ALT/AST 증가를 경험한 환자에게서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 2.8 개월이었다. 증상 완화(정상화 또는 2등급 이하)에 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 0.7 개월이었다.

정상 알칼리 인산 분해 효소를 가지는 경우에서, ALT 또는 AST > 3 ULN 및 총 빌리루빈 값> 2 ULN 의 동반 상승은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 8명의 환자에서 나타났다. (6명의 환자에서 이 약 중단 후 65일에서 303일 이내에 ALT 또는 AST 수치가 정상으로 회복되었다.)

진행성 또는 전이성 유방암 환자 대상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7, MONALEESA-3)에서 아미노전이효소의 증가가 관찰되었다. 연구 전반적으로, 3 또는 4등급의 ALT(11.2% vs 1.7%)와 AST(7.8% vs 2.1%) 증가가 이 약과 위약에서 각각 관찰되었다.

3등급 이상의 ALT/AST 증가를 보이는 환자에서, 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 92일이었다. 2등급 이하로 완화되는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서 21일이었다. 임상시험 MONALEESA-2와 MONALEESA-3에서, 담즙 정체의 증상이 없고 정상 알칼리인산분해효소를 가지는 경우에서 ‘ALT/or AST >3 ULN’과 ‘총 빌리루빈>2 ULN’의 동반 상승은 6명(1%)의 환자에게서 나타났으며 모든 환자는 이 약의 투여 중단 후 회복되었다. MONALEESA-7 연구에서는 일어나지 않았다.

조기유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 이 약으로 치료를 시작하기 전에 간기능검사를 수행해야 한다. 첫 2주기 동안은 매 2주마다, 이어지는 4 주기 동안은 각 주기의 시작 시점에, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 간기능을 모니터링해야 한다.

아미노전이효소 증가의 중증도에 따라 이 약은 [표3] ‘용량 조절 및 관리– 간담도독성’에 기술한 대로 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

베이스라인에서 3등급 이상으로 증가된 AST / ALT를 가진 환자에 대한 권장 사항은 확립되지 않았다.

5) 호중구감소증

이 약은 호중구 감소증을 농도 의존적으로 유발한다. 발열 시 즉시 알리도록 안내되어야 한다.

조기 유방암 환자 대상 제3상 임상시험에서(NATALEE(O12301C)) 이 약 + 아로마타제 억제제군 중 호중구 감소증은 가장 빈번하게 보고된 이상반응이었으며(62.5%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약 + 아로마타제 억제제를 병용 투여한 환자의 45.1%에서 보고되었다.

조기 유방암 환자 중 2, 3, 4 등급의 호중구 감소증을 보인 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구 감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 0.6개월이었다. 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 이 약과 아로마타제 억제제 병용투여군에서 0.3 개월이었다. 열성 호중구 감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 병용투여군의 0.3%에서 보고되었다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자에서(3상 임상시험MONALEESA-2(A2301), MONALEESA-7(E1201, NSAI), MONALEESA-3(F2301)) 호중구감소증은 가장 빈번히 보고된 이상 반응이었으며(75.4%), 3/4 등급의 호중구 수치 감소(검사실 소견에 근거)는 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 62.2%에서 보고되었다. 2, 3, 4등급의 호중구감소증 환자에 있어서 2등급 이상의 호중구감소증이 발생하기까지 걸린 기간의 중앙값은 17일이었다. 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자군에서, 3등급 이상에서 소실까지 걸린 기간(3등급 미만 또는 정상화)의 중앙값은 12일이었다. 열성 호중구감소증은 이 약과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용 투여한 환자의 1.7%에서 보고되었다.

이 약 투여를 시작하기 전 전혈구(CBC) 검사를 수행한다. 첫 2주기동안은 매 2주마다, 이어지는 4주기 동안은 각 주기의 시작시점, 그리고 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수를 모니터링 한다.

호중구 감소증의 중등도에 따라, [표2]에 기술된 바와 같이 이 약의 일시 중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

6) 배-태아 독성

동물시험 및 이 약의 작용 기전에 근거할 때, 이 약은 임부에 투여 시 태아에게 유해할 수 있다.

동물의 생식독성시험에서, 임신한 랫드 및 토끼에 이 약을 투여 시, 각각 사람노출량 0.6배와 1.5배에 상응하는 모체 노출량(곡선 하 면적, AUC에 근거함)에서 배태자 독성이 나타났다. 임부에게는 태아에 대한 잠재적 위험성에 대해 알려야 한다.

가임 여성에게는 이 약의 치료기간 동안, 그리고 마지막 용량 투여 후 최소 3주동안은 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

7) 중증피부반응

이 약의 치료에 따른 독성표피괴사용해(TEN)가 보고되었다. 만약 중증 피부반응이 의심되는 증후 및 증상(수포 또는 점막 병변이 흔히 동반되는 진행성의 광범위한 피부 발진)이 나타나면 이 약은 즉시 및 영구적으로 중단되어야 한다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 간질성 폐질환이 있는 환자 또는 간질성 폐질환 기왕력이 있는 환자(간질성 폐질환이 악화될 가능성이 있음)

3. 이상 반응

안전성 프로파일의 요약

1) 조기 유방암

이 약의 전반적인 안전성 프로파일이 HR-양성, HER2-음성의 조기 유방암 환자에서 진행한 공개 3상 임상시험(NATALEE)에서 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 2,525명 환자의 자료를 기반으로 하여 아래와 같이 보고되었다. 임상시험에서 이 약 투여 기간의 중앙값은 32.9개월이었으며 69.4%의 환자가 24개월 이상, 42.8%의 환자가 36개월의 이 약 투여를 완료하였다.

이상반응으로 인한 용량 감량은, 그 인과관계와 무관하게, 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자의 22.8%에서 나타났다.

이상반응으로 인한 이 약의 영구적인 중단은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자에서 19.7%로 나타났다. 영구 중단에 이르게 하는 가장 흔한 부작용은 ALT 상승(7.1%), AST 상승(2.8%) 그리고 관절통(1.5%) 이다.

치료 도중 사망한 경우는 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자 중 20명(0.8%)에서 보고되었다. 치명적인 이상반응은 이 약과 아로마타제 억제제를 병용한 환자 중 11명(0.4%)에서 보고되었고, 모두 이 약과는 무관하였다.

임상시험(NATALEE)에서 가장 흔하게 나타난 이상반응(20% 이상의 빈도와 아로마타제 억제제 단독 투여군보다 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구 감소증, 감염, 구역, 두통, 피로, 백혈구 감소증, 간기능 수치 이상이다.

가장 흔하게 나타난 3등급 이상의 이상반응(2% 이상의 빈도로 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독 투여군 보다 이 약에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구감소증, 간기능 수치 이상, 백혈구 감소증이다.

2) 진행성 또는 전이성 유방암

이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 HR-양성, HER2-음성의 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 진행한 이중맹검, 위약대조, 3상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7-NSAI군, MONALEESA-3)에서 이 약과 내분비요법을 병용한 환자 총 1065명의(아로마타제 억제제와 병용 582명, 풀베스트란트와 병용 483명) 통합데이터셋 자료를 기반으로 하여 아래와 같이 보고되었다. 3상 임상시험에서 이 약 투여 기간의 중앙값은 19.2개월이었으며, 61.7%의 환자가 12개월 이상 이 약을 투여받았다. 원인과 관계없이 이상반응으로 인한 용량 감량은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 39.5%, 위약군의 4.3 %로 나타났다. 이상반응으로 인한 영구적인 중단은 병용 약제와 무관하게 이 약을 투여 받은 환자의 8.7%, 위약군에서는 3.1%로 나타났다. 영구 중단에 이르게 하는 가장 흔한 부작용은 ALT 상승(4.5%), AST 상승(2.5%) 그리고 구토(1.1%) 이다.

임상 3상 시험의 통합 분석에서, 치료 도중 사망한 경우는 병용 약제와 무관하게 이 약 투여군에서 22건(2.1%), 위약군에서는 16건(2.0%)이며, 사망의 주요 원인인 질병 진행을 제외하면, 병용 약제와 무관하게 이 약 투약군 중 3명에게서 치료와 관련한 사망이 발생했다. 사망의 원인은 급성 호흡곤란 증후군 1건(0.1%), 급성 호흡 부전 2건(0.2%) 그리고 갑작스러운 사망(3 등급 저칼륨혈증 및 2등급 QT 연장) 1건(0.1%) 이었다. 3상 임상시험에서 가장 많이 나타난 이상반응(20% 이상의 빈도와 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구 감소증, 감염, 구역, 피로, 설사, 백혈구 감소증, 구토, 두통, 변비, 탈모, 기침, 두드러기, 요통, 빈혈, 간기능 수치 이상이다.

가장 흔하게 나타난 3/4 등급 이상반응(2% 이상의 빈도로 보고되었으며, 위약군 보다 이 약 투여군에서 더 잦은 빈도로 보고된 반응들)은 호중구감소증, 백혈구감소증, 간 기능 수치 이상, 림프구감소증, 감염, 요통, 빈혈, 피로, 저인산혈증 그리고 구토가 있다.

3) 이상반응 요약 표

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자에서 3상 임상시험을 통해 보고된 이상반응은 아래 [표7]~[표10]에 기술되어 있다. 임상시험을 통해 분석된 이상반응은 MedDRA 기관분류별로, 빈도에 따라 나열하였으며 가장 흔하게 나타난 반응 순으로 먼저 기재되었다. 각 빈도 내에서 이상반응은 중증도가 감소하는 순서로 기재되었다. 또한, 각 이상반응의 빈도수는 CIOMS III 에 따라 다음의 용어를 사용하였다. : 매우 흔하게(≥ 1/10), 흔하게(≥1/100, <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000, <1/100), 드물게(≥1/10,000, <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000)

조기 유방암

[표7]. NATALEE 임상시험을 기반으로 한 조기 유방암 환자에서의 이상반응

이상반응이 약 N=2525 n (%) 모든 등급아로마타제 억제제(AI) N=2442 n (%) 모든 등급이 약 N=2525 n (%) 3등급 이상아로마타제 억제제(AI) N=2442 n (%) 3등급 이상빈도수 모든등급

감염

감염¹917 (36.3)642 (26.3)49 (1.9)23 (0.9)매우 흔하게

혈액 및 림프계

호중구감소증1,577 (62.5)113 (4.6)1113 (44.1)22 (0.9)매우 흔하게

백혈구감소증564 (22.3)88 (3.6)184 (7.3)8 (0.3)매우 흔하게

빈혈215 (8.5)75 (3.1)8 (0.3)7 (0.3)흔하게

혈소판감소증162 (6.4)56 (2.3)6 (0.2)3 (0.1)흔하게

림프구감소증124 (4.9)39 (1.6)30 (1.2)2 (0.1)흔하게

발열성호중구감소증7 (0.3)07 (0.3)0흔하지 않게

대사 및 영양

저칼슘혈증134 (5.3)26 (1.1)1 (<0.1)0흔하게

저칼륨혈증121 (4.8)41 (1.7)8 (0.3)7 (0.3)흔하게

식욕부진120 (4.8)47 (1.9)1 (<0.1)0흔하게

신경계

두통580 (23.0)417 (17.1)11 (0.4)4 (0.2)매우 흔하게

어지러움225 (8.9)112 (4.6)5 (0.2)2 (0.1)흔하게

호흡기계, 흉부 및 종격동

기침332 (13.1)201 (8.2)3 (0.1)2 (0.1)매우 흔하게

호흡 곤란166 (6.6)102 (4.2)13 (0.5)10 (0.4)흔하게

소화기계

구역588 (23.3)190 (7.8)6 (0.2)1 (<0.1)매우 흔하게

설사366 (14.5)135 (5.5)16 (0.6)3 (0.1)매우 흔하게

변비335 (13.3)123 (5.0)5 (0.2)0매우 흔하게

복통2277 (11.0)179 (7.3)12 (0.5)9 (0.4)매우 흔하게

구토198 (7.8)96 (3.9)10 (0.4)1 (<0.1)흔하게

구내염3154 (6.1)24 (1.0)2 (0. …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 1~25℃ 보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월