리보시클립숙신산염

용법·용량 (대표 제품 기준)

1. 권장 용량 및 투여 일정

이 약은 음식과 함께 또는 무관하게 복용할 수 있다.

조기유방암

이 약의 권장 용량은 28일을 전체 주기로 하여, 1일 1회 400 mg을(200 mg 필름코팅정 2정) 21일간 연속하여 경구 투여하고, 7일간 휴약한다.

조기유방암 환자에서 이 약은 3년 동안, 또는 질병이 재발하거나 허용될 수 없는 독성이 발생할 때까지 계속해서 투여해야 한다.

이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 시, 아로마타제 억제제의 용량 및 투여는 아로마타제 억제제의 허가사항을 참조한다.

폐경 전, 폐경 이행기 여성 및 남성에서 임상 진료 지침에 따라 황체 형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

진행성 또는 전이성 유방암

이 약의 권장 용량은 28일을 전체 주기로 하여, 1일 1회 600 mg을(200mg 필름코팅정 3정)을 21일간 연속하여 경구투여하고, 7일간 휴약한다.

이 약과 아로마타제 억제제를 병용 투여 시, 아로마타제 억제제의 권장용량을 투여한다(허가사항 참조).

이 약과 풀베스트란트를 병용 투여 시, 풀베스트란트의 권장용량은 500mg을 1일, 15일차, 29일차에 투여하며, 그 이후로는 한달에 1번 투여한다(허가사항 참조).

폐경 전, 폐경 이행기 여성에서 임상 진료 지침에 따라 황체 형성 호르몬 분비 호르몬(LHRH) 작용제와 병용해야 한다.

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자는 이 약과 아로마타제 억제제를 되도록이면 아침에, 매일 대략의 정해진 시간대에 복용하는 것이 권장된다.

환자가 이 약 복용 후 구토를 하거나 복용을 잊은 경우, 이 약을 추가로 투여해서는 안 된다. 다음 용량의 투여는 예정된 복용 시간에 이루어져야 한다. 이 약은 삼키기 전 씹거나 부수거나 쪼개지 말고 통째로 삼켜야 한다. 알약이 부서지거나 금이 가는 등 온전하지 않은 경우, 복용해서는 안 된다.

2. 용량 조절

1) 이상 반응에 따른 용량 조절

이상반응에 따른 용량 조절은 [표1]을 따른다.

[표1] 이상반응에 따른 용량 조절

조기유방암투여 용량정제의 개수

시작 용량400mg/day200mg 2정

용량 감소200mg/day*200mg 1정

진행성 또는 전이성 유방암투여 용량정제의 개수

시작 용량600 mg/day200mg 3정

1차 용량 감소400 mg/day200mg 2정

2차 용량 감소200 mg/day*200mg 1정

*200 mg/day 이하로 용량 감소가 더 필요한 경우 투여를 중단한다.

특정 이상 반응의 관리에 있어 이 약의 용량 일시 중단, 감소, 중단에 대한 권고사항은 [표2], [표3], [표4], [표5], [표6]을 따른다.

[표 2] 용량 조절 및 관리 - 호중구 감소증

이 약 투여를 시작하기 전 전혈구검사(Complete Blood Counts)를 수행한다. 처음 2주기의 매 2주 동안, 이어지는 4 주기의 각 시작 시점 및 임상적으로 요구되는 경우 전혈구 수(CBC)를 모니터링 한다.

CTCAE 등급용량 조절

호중구 감소증1또는 2등급 (ANC 1000/mm3 -< LLN)용량 조절 필요 없음.

3등급 (ANC 500 -< 1000/mm3)2등급 이하로 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우, 이전과 동일한 용량으로 재개한다. 3등급의 독성이 재발하면, 회복될 때까지 일시 중단한 후, 한 단계 낮은 용량으로 이 약의 투여를 재개한다.

3등급 열성* 호중구감소증2등급 이하로 호중구감소증이 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우,한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 재개한다.

4등급 (ANC<500/mm3)2등급 이하로 회복 될 때까지 일시중단한다. 투여를 재개할 경우, 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 재개한다.

* 3등급 호중구 감소증 중, 38.3℃를 넘는 단회성발열이 있거나 38℃ 이상의 열이 1시간 이상 지속되는 경우 및/또는 동시감염을 동반하는 경우. CTCAE 4.03에 따라 등급 지정. CTCAE= Common Terminology Criteria for Adverse Events(이상반응 표준 용어 기준) ANC= absolute neutrophil count(절대 호중구수) LLN= lower limit of normal(정상 하한치)

[표3] 용량 조절 및 관리 – 간담도독성

이 약 투여를 시작하기 전, 간 기능 검사를 수행한다. 처음 2주기의 매 2주 동안, 이어지는 4주기의 각 시작 시 및 임상적으로 요구 되는 경우 간 기능 검사를 모니터링 한다. 2등급 이상의 이상수치가 관찰되면 더 잦은 모니터링이 권장된다.

CTCAE 등급용량 조절

AST 및/또는ALT 가 베이스라인보다 증가*하고, 총 빌리루빈이 ULN 2배를 초과하지 않는 경우1등급 (>ULN ~ 3 ULN)용량 조절 필요 없음.

2 등급 (> 3 ~ 5 ULN)베이스라인*이 2등급 미만인 경우: 베이스라인등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단 한 후, 동일한 용량으로 투여 재개한다. 2등급으로 재발하면, 한 단계 낮은 투여 용량 수준으로 이 약을 투여 재개한다. 베이스라인*이 2등급인 경우: 투여 중단 없음.

3 등급(> 5 ~ 20 ULN)베이스라인*등급 이하로 회복 될 때까지 투약을 일시 중단 한 후 한 단계 낮은 용량 수준으로 투여 재개한다. 3등급으로 재발하면, 이 약의 투여를 중단한다.

4등급(> 20 ULN)이 약의 투여를 중단한다.

담즙 정체가 없는 상태에서 총 빌리루빈 증가를 동반한 AST 및/또는 ALT증가베이스라인*등급과 관계없이 총 빌리루빈이 >2 ULN이면서 ALT 및/또는 AST이 > 3 ULN이면 이 약의 투여를 중단한다.

* 베이스라인=치료 개시 전 CTCAE 4.03에 따라 등급 지정 ULN = 정상 상한 AST = 아스파르테이트아미노전달효소 ALT = 알라닌아미노전달효소

[표4] 용량 조절 및 관리 - QT 연장

QTcF 연장조기유방암진행성 또는 전이성 유방암

>480ms 및 ≤500msQTcF 연장이 481 ms 미만으로 개선 될 때 까지 투 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 간질성폐질환/폐렴

중증, 생명을 위협하거나, 치명적인 간질성 폐질환(Interstitial Lung Disease, ILD) 및/또는 폐렴이 이 약 혹은 다른 CDK4/6억제제를 복용하는 환자에게서 발생할 수도 있다.

조기 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약 + 아로마타제 억제제군 중 간질성폐질환/폐렴(1-2 등급)이 나타난 경우는 1.5%였다. 간질성 폐질환은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 1명(1등급), 아로마타제 억제제 단독군에서는 발생하지 않았다. 폐렴(모든 등급, 0.6% 및 0.4%)은 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서 2건의 3등급 폐렴이 보고되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서는 3등급의 폐렴이 보고되지 않았다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 환자군 중 간질성폐질환/폐렴이 나타난 경우는 모든 등급 1.1%, 3등급 또는 4등급 0.3%이었고 0.1%는 치명적이었다. 시판 후 조사에서 간질성폐질환/폐렴의 사례가 관찰되었으며, 사망사례가 보고되었다.

폐렴은 이 약 투여군과 위약 투여군에서 각각 모든 등급 0.6%, 0.4%으로 보고되었으며 3등급, 또는 4등급의 폐렴은 두 군 모두 없었다.

간질성 폐질환/폐렴의 중증도에 따라 [표5]에 기술된 대로 치료 중단, 용량 감량 및 영구 중단 등이 필요할 수 있다. 저산소증, 기침, 호흡곤란 등 간질성폐질환/폐렴을 시사하는 폐증상이 환자에게 나타나는지 모니터링 한다.

2) QT 간격 연장

이 약은 QT 간격을 농도 의존적으로 연장시키는 것으로 나타났다.

다음의 질환을 가진 자를 포함하여, QT 연장이 있거나 QT 연장이 발생할 유의미한 위험성을 가진 환자에게는 이 약의 사용을 피해야 한다.

• QT연장 증후군

• 조절되지 않거나 유의한 심장 질환(최근 발생한 심근 경색, 울혈성 심부전, 불안정 협심증 및 서맥성 부정맥을 포함)

• 전해질 이상

QT 간격을 연장시키는 약 및/또는 QTc 간격의 연장을 야기할 수도 있는 강력한 CYP3A 저해제와 병용투여해서는 안 된다.

3상 임상시험(NATALEE)에서 이 약 400 mg과 아로마타제 억제제를 병용한 조기 유방암 환자의 ECG를 평가하였을 때, 3명(0.1%)에서 500 ms를 초과하는 post baseline QTcF 값을 보였고, 19명(0.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.

진행성 또는 전이성 유방암 환자에게 이 약 600 mg과 아로마타제 억제제 또는 풀베스트란트를 병용투여한 3상 임상시험(MONALEESA-2, MONALEESA-7 및 MONALEESA-3)에서, 15명(1.4%)이 500 ms를 초과하는 post-baseline QTcF 값을 보였고, 61명(5.8%)은 베이스라인에 비해 60 ms가 넘는 QTcF 간격 증가를 보였다. Torsades de Pointes 증례는 보고된 바 없다.

임상시험 MONALEESA-2에서, 이 약과 레트로졸을 병용투약한 환자 중 1명(0.3%)에게서 갑작스런 사망이 발생했고 3등급 저칼륨혈증 및 2등급 QT 연장을 동반하였다. 임상시험 MONALEESA-3 또는 MONALEESA-7에서 갑작스런 사망 증례는 보고된 바 없다.

치료 시작 전 ECG를 평가해야 한다. QTcF 값이 450 ms 미만인 환자에게만 이 약의 치료를 시작해야 한다. 첫 번째 주기의 약 14일 째와 임상적으로 요구되는 경우 ECG를 반복한다.

치료 시작 전, 첫 6주기의 시작시점 및 임상적으로 요구되는 경우, 조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 시작 전에 혈청 전해질(칼륨, 칼슘, 인산, 마그네슘 포함)을 모니터링 한다. 이 약의 치료를 시작하기 전에 전해질 이상을 교정한다.

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자의 치료 중 관찰된 QT 연장에 근거하여 이 약은 [표4]에 기술된 대로 일시중단, 감량 또는 투여 중단이 필요할 수 있다.

3) 타목시펜 병용투여 시 QT 연장의 증가

이 약과 타목시펜과의 병용투여는 승인되지 않았다. 임상시험 MONALEESA-7에서, 베이스라인보다 증가된 QTcF의 평균값은 타목시펜 + 위약군이 비스테로이드성 아로마타제 억제제(NSAI) + 위약군 보다 > 10 ms 만큼 높았다.

위약군에서, 베이스라인보다 60 ms 초과하여 증가한 경우는 타목시펜을 투여받은 환자 90명 중 6명(6.7%)에서 나타났으며, NSAI를 투여받은 환자에서는 나타나지 않았다. QTcF 간격이 베이스라인으로부터 60 ms 초과하여 증가한 경우는 이 약+타목시펜 투여군 87명 중 14명(16.1%)에서 나타났으며 이 약 + NSAI 투여군 245명 중 18명(7.3%)에게서 나타났다.

4) 간담도 독성

조기 유방암 및 진행성 또는 전이성 유방암 환자를 대상으로 한 3상 임상시험에서 아미노 전이 효소의 증가가 관찰되었다.

조기 유방암 환자에서 3 또는 4등급의 ALT(7.6 % vs 0.7%)와 AST(4.7% vs 0.5%) 증가가 각각 이 약 + 아로마타제 억제제군 및 아로마타제 억제제 단독군에서 관찰되었다. 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 4등급의 ALT 증가(1.5%)와 AST 증가(0.8%)가 보고되었으며, 아로마타제 억제제 단독군에서는 4등급의 AST 증가가 보고되지 않았다. 아로마타제 억제제 단독군에서 4등급의 ALT 증가가 1건(<0.1%) 보고되었다.

3상 임상시험에서 80.9%(204명 중 165명)의 환자에서 3 또는 4등급 ALT 또는 AST 증가가 치료 시작 후 첫 6개월 이내에 발생하였다. 대부분의 ALT 및 AST 증가는 빌리루빈 증가를 동반하지 않았다. 3 또는 4등급의 ALT/AST 증가를 경험한 환자에게서 증상이 나타나는데 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 2.8 개월이었다. 증상 완화(정상화 또는 2등급 이하)에 걸린 시간의 중앙값은 이 약 + 아로마타제 억제제군에서 0.7 개월이었다.

정상 알 …

전문의약품 (처방 필요) (1)