크레셈바주200mg(이사부코나조늄황산염)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

1. 만 18세 이상 성인에서의 침습성 아스페르길루스증 치료

2. 만 18세 이상 성인에서의 암포테리신 B 투여가 적합하지 않은 침습성 털곰팡이증 치료

용법·용량

원인 병원균을 분리하고 확인하기 위해 치료를 시작하기에 앞서, 우선 진균 배양 및 조직 병리학을 비롯한 그 밖의 실험실적 검사를 위한 검체가 얻어져야 한다. 치료는 배양 및 기타 실험실연구 결과가 알려지기 전에 시작할 수 있다. 그러나, 결과가 나오면 이에 따라 항진균요법을 조정해야한다.

1. 부하용량

권장 부하용량으로서 처음 48시간 동안, 8시간마다 1바이알(이사부코나졸로서 200 mg)을 재구성 및 희석 후 투여한다(총 6회 투여).

2. 유지용량

권장 유지용량은 마지막 부하용량 투여의 12-24시간 후부터 시작되며, 재구성 및 희석한 1바이알(이사부코나졸로서 200 mg)을 1일 1회 투여한다.

투여기간은 임상적 반응에 따라 결정되어야 한다.

6개월 이상 장기투여하는경우, 유익성 및 위험성이 신중하게 고려되어야한다.

3. 경구용 이사부코나졸로의 전환

이 약은 이사부코나졸로서 100 mg을 포함하는 경질 캡슐제로도 이용가능하다.

경구용 이사부코나졸로 투여 시 2캡슐(이사부코나졸로서 200mg)을 투여한다. 경구 생체이용률(98%)이 높으므로, 임상적으로 필요한 경우 정맥투여와 경구투여간 전환은 적합하다.

4. 신장애

말기 신질환 환자를 포함하여, 신장애 환자에서 용량조절은 필요치 않다.

5. 간장애

경증 또는 중등도 간장애(Child-Pugh 등급 A 및 B) 환자에서 용량조절은 필요치 않다.

이 약은 중증의 간장애 환자(Child-Pugh 등급 C)를 대상으로 연구되지 않았다.

6. 투여 방법

정맥주사용.

<이 약 취급 및 투여 전 주의사항>

주입관련 반응의 위험을 줄이기 위해 이 약은 재구성 후 약 0.8 mg/mL의 이사부코나졸에 해당되는 농도로 희석하여 최소 1시간 이상으로 정맥내 점적투여한다. 폴리에테르설폰(PES) 재료로 미세공막의 구멍 크기가 0.2μm-1.2μm인 인라인(in-line) 필터를 이용하는 수액 세트로 투여되어야 한다. 이 약은 정맥내 점적으로만 투여한다.

투여 전, 이 약의 재구성 및 희석법은 ‘사용상의 주의사항 11. 적용상의 주의’ 항을 참고한다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 구성성분에 대해 과민증이 있는 환자

2) 케토코나졸 또는 고용량 리토나비르(매12시간마다 >200 mg)와 같은 강력한 CYP3A4 억제제('4. 상호작용'항 참조)

3) 리팜피신, 리파부틴, 카바마제핀, 지속형 바르비탈계 약물(예: 페노바르비탈), 페니토인 및 세인트존스워트와 같은 강력한 CYP3A4/5 유도제나 에파비렌즈, 나프실린 및 에트라비린과 같은 중등도 CYP3A4/5 유도제와의 병용

4) 가족형 QT 간격 단축 증후군이 있는 환자

2. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

표 1의 이상반응 빈도는 제3상 임상시험에서 이 약을 투여받은 침습성 진균감염 환자 403명의 자료에 기반한 것이다.

가장 흔한 투여관련 약물이상반응은 간 화학검사치 상승(7.9%), 구역(7.4%). 구토(5.5%), 호흡곤란(3.2%), 복통(2.7%), 설사(2.7%), 주사부위반응(2.2%), 두통(2.0%), 저칼륨혈증(1.7%) 및 발진(1.7%)이었다.

가장 빈번하게 이 약 투여를 영구중단하게 한 이상반응은 혼돈상태(0.7%), 급성 신부전(0.7%), 혈중 빌리루빈 증가(0.5%), 경련(0.5%), 호흡곤란(0.5%), 뇌전증(0.5%), 호흡부전(0.5%) 및 구토(0.5%)였다.

침습성 진균감염에 이 약 투여시 나타난 이상반응을 아래의 표 1에 기관계(SOC)와 빈도별로 기재하였다.

이상반응의 빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 빈도 불명(빈도는 기존의 자료로 평가할 수 없음)으로 정의되었다.

각 빈도내 이상반응은 중증도가 감소하는 순으로 기재되었다.

표 1. MedDRA 기관계 및 빈도별 약물이상반응 요약

기관계약물이상반응

혈액 및 림프계

흔하지 않게중성구감소증, 혈소판감소증*, 범혈구감소증, 백혈구감소증*, 빈혈*

면역계

흔하지 않게과민증*

빈도 불명아나필락시스 반응**

대사 및 영양

흔하게저칼륨혈증, 식욕저하

흔하지 않게저마그네슘혈증, 저혈당증, 저알부민혈증, 영양실조*, 저나트륨 혈증

정신계

흔하게섬망*#

흔하지 않게우울증, 불면증*

신경계

흔하게두통, 졸림

흔하지 않게경련*, 실신, 어지러움, 감각이상*, 뇌병증, 전실신증, 말초신경병증, 이상미각

귀 및 미로

흔하지 않게현기증

심장

흔하지 않게심방세동, 빈맥, 서맥*, 두근거림 심방조동, 심전도 QT 단축, 심실상빈맥, 심실주기외수축, 심실위주기외수축

혈관

흔하게혈전정맥염*

흔하지 않게순환허탈, 저혈압

호흡기, 흉부 및 종격

흔하게호흡곤란*, 급성 호흡부전*

흔하지 않게기관지연축, 빠른호흡, 각혈, 비출혈

위장관

흔하게구토, 설사, 구역, 복통*

흔하지 않게소화불량, 변비, 복부팽만

간∙담도

흔하게간 화학검사치 상승*#

흔하지 않게간비대, 간염

피부 및 피하조직

흔하게발진*, 가려움

흔하지 않게점상출혈, 탈모, 약물발진, 피부염*

근골격계 및 결합조직

흔하지 않게등통증

신장 및 비뇨기계

흔하게신부전

전신 및 투여 부위

흔하게가슴통증*, 피로, 주사부위반응*

흔하지 않게말초부종*, 권태감, 무력증

*적절한 선호용어들을 하나의 의학개념으로 분류

**시판후 보고된 이상반응

# 아래 특정 이상반응에 대한 설명 참고.

2) 특정 이상반응에 대한 설명

섬망은 혼돈상태를 포함한다.

간 화학검사치 상승은 알라닌 아미노전달효소 증가, 아스파르테이트 아미노전달효소 증가, 혈중 알칼리인산분해효소 증가, 혈중 빌리루빈 증가, 혈중 젖산탈수소효소 증가, 감마글루타밀전달효소 증가, 간효소 증가, 간기능 이상, 고빌리루빈혈증, 간기능 검사 이상, 아미노전달효소 증가를 포함한다.

3) 임상 실험실 검사에 미치는 영향

Aspergillus종 또는 기타 사상성 진균에 의한 침습성 진균 질환이 있는 516명의 환자를 대상으로 한 이중맹검, 무작위배정, 활성-대조군 임상시험에서, 약물투여 종료 시 이 약 투여군의 4.4%에서 간 아미노전달효소(알라닌 아미노전달효소 또는 아스파르테이트 아미노전달효소)의 정상상한치 3배 초과 증가가 보고되었다. 이 약 투여군의 1.2%에서 정상상한치의 10배를 초과하는 간 아미노전달효소의 현저한 증가가 나타났다.

3. 일반적 주의

1) 과민증

이 약에 대한 과민증은 아나필락시스 반응, 저혈압, 호흡부전, 호흡곤란, 약물발진, 가려움, 발진을 포함한 이상반응으로 나타날 수 있다(‘2. 이상반응’항 참조). 아나필락시스 반응이 있는 경우에는 즉시 이 약을 중단하고 적절한 의학적 처치를 시작한다.

다른 아졸계 항진균제에 과민증이 있는 환자에게 이 약을 처방시 주의하여야 한다.

이 약과 다른 아졸계 항진균제 사이 교차 감수성과 관련한 정보는 없다.

2) 주입관련 반응

이 약을 정맥내 점적투여하는 동안, 저혈압, 호흡곤란, 어지러움, 감각이상, 구역, 두통 등의 주입관련 반응이 보고되었다(‘2. 이상반응’항 참조). 이러한 반응이 나타나면, 투여를 중단해야 한다.

3) 중증 피부이상반응

아졸계 항진균제를 투여하는 동안, 스티븐스-존슨 증후군과 같은 중증 피부이상반응이 보고되었다. 중증 피부이상반응이 나타나면, 이 약 투여를 중단해야 한다.

4) 심혈관계 (QT 간격 단축)

가족형 QT 간격 단축 증후군이 있는 환자에게 이 약 투여는 금기이다(‘1. 다음 환자에는 투여하지 말 것’항 참조). 건강한 성인을 대상으로 한 QT시험에서, 이 약은 농도와 연관하여 QTc 간격을 단축시켰다. 200 mg 복용법의 경우, 위약과의 최소 제곱 평균값 (LSM) 차이는 투여의 2시간후 13.1ms이었다[90% CI: 17.1, 9.1ms]. 600 mg으로 투여용량 증가시 위약과의 LSM 차이가 투여의 2시간후 24.6 ms이었다[90% CI: 28.7, 20.4 ms].

루피나미드와 같이 QT 간격을 단축시키는 것으로 알려진 약물을 복용하는 환자에게 이 약을 처방시 주의가 필요하다.

5) 간 아미노전달효소 증가 또는 간염

임상시험에서 간 아미노전달효소 증가가 보고되었다(‘2. 이상반응’항 참조). 간 아미노전달효소 증가로 이 약 투여를 중단하는 사례가 드물게 보고되었다. 이 약 투여 시작 및 투여 중 간 관련 실험실학적 검사를 수행한다. 간장애가 더 중증으로 악화되지 않도록 이 약 치료 중 간 관련 수치가 비정상적으로 진행된 환자에 대해 모니터링 한다. 이 약을 포함한 아졸계 항진균제 투여 시 간염이 보고되었다. 이 약에 의한 간질환과 일치하는 임상적 증상 및 징후가 나타나는 경우 이 약 투여를 중단한다.

이 약을 포함한 아졸계 항진균제 치료 시 중대한 기저 상태(예, 혈액 악성 종양) 환자에서 사망을 포함한 간부전, 간염, 담즙정체를 포함한 더 중증의 간 이상반응이 보고되었다.

6) 중증 간장애

이 약은 중증 간장애 환자(Child-Pugh 등급 C)를 대상으로 연구되지 않았다. 잠재적 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한, 이러한 환자에게 사용은 권장되지 않는다. 이러한 환자들의 경우 약물독성의 가능성을 주의해서 모니터링해야 한다.

7) 다른 약물과의 병용 투여

(1) CYP3A4/5 억제제

케토코나졸 또는 고용량 리토나비르(매12시간마다 >200 mg)와 같은 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용은 금기다. 강력한 CYP3A4 억제제인 로피나비르/ 리토나비르(400mg/100mg)의 경우, 이 약 노출의 2배 증가가 관찰되었다. 로피나비르/리토나비르(400mg/100mg)와 이 약을 병용하는 경우 이 약의 용량조절은 필요치 않으나, 이상반응이 증가할 수 있으므로 주의한다.

(2) CYP3A4/5 유도제

아프레피탄트, 프레드니손 및 피오글리타존과 같은 약한 CYP3A4/5 유도제와 병용투여시 이 약의 혈장 농도가 경도-중등도로 감소할 수 있다. 잠재적 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한, 약한 CYP3A4/5 유도제와의 병용투여는 피해야 한다.

(3) 면역억제제를 포함하는 CYP3A4/5 기질

이 약은 CYP3A4/5의 중등도 억제제로 간주될 수 있으며, CYP3A4로 대사되는 약물의 전신노출은 이 약과 병용투여시 증가될 수 있다. 면역억제제인 타크롤리무스, 시롤리무스 또는 시클로스포린과 같은 CYP3A4의 기질과 함께 이 약을 병용시, 이러한 약물의 전신노출이 증가할 수 있다. 병용투여시에는 적절한 치료약물 모니터링 및 용량조절이 필요할 수 있다.

(4) CYP2B6 기질

이 약은 CYP2B6의 유도제이다. CYP2B6로 대사되는 약물의 전신노출은 이 약과 병용투여시 감소될 수 있다. 따라서, CYP2B6 기질, 특히 시클로포스파미드와 같이 치료역이 좁은 약물을 이 약과 병용투여시 주의한다. 에파비렌즈는 CYP3A4/5의 중등도 유도제이므로, 이 약과 CYP2B6 기질인 에파비렌즈의 병용투여는 금기이다.

(5) P-gp 기질

이 약은 P-gp의 기질인 약물의 노출을 증가시킬 수 있다. 이 약과 P-gp의 기질인 약물 특히, 디곡신, 콜키신, 다비가트란 에텍실레이트와 같이 치료역이 좁은약물을 병용투여시 용량조절이 필요할 수 있다.

8) 제한적 임상자료

이 약의 털곰팡이증 치료에 대한 임상자료는 털곰팡이증이 입증되었거나 의심되는 환자 또는 다른 항진균제 투여(대개 암포테리신B)가 부적절한 환자 37명에게 일차 치료제로 이 약을 투여한 전향적, 비대조군 임상시험 1건으로 제한적이다.

개별 Mucorales종에 대해서는 임상적 유효성 자료가 1명 또는 2명의 환자로 매우 제한적이다. 감수성 자료는 소규모 하위집단의 사례만이 있었다. 이러한 자료는 in vitro 억제에 필요한 이 약의 농도가 Mucorales목내 속/종 간에 매우 다양하며, 일반적으로 Aspergillus종을 억제하는 데 필요한 농도보다 높다는 것을 보여준다. 참고로, 털곰팡이증에 대한 용량탐색시험은 수행되지 않았고, 침습성 아스페르길루스증 치료에 사용된 용량과 동일한 용량의 이사부코나졸이 투여되었다.

9) 희석 후 이 약의 정맥주사 제제는 이사부코나졸에 의해 형성된 입자가 보일 수 있다. 이 약은 인라인 필터(in-line filter)를 이용해 투여한다(‘용법·용량’항 참조).

10) 운전 및 기계사용 능력에 미치는 영향

이 약이 운전 및 기계사용 능력에 미칠 영향의 가능성은 중등도이다. 혼돈상태, 졸림, 실신 및/또는 어지럼증 증상이 있는 환자는 운전이나 기계조작을 피해야 한다.

4. 상호작용

1) 이 약의 약동학에 영향을 줄 수 있는 약물

이 약은 CYP3A4 및 CYP3A5의 기질이다. CYP3A4 및/또는 CYP3A5 억제제의 병용투여는 이 약의 혈장농도를 증가시킬 수 있다. CYP3A4 및/또는 CYP3A5 유도제의 병용투여는 이 약의 혈장농도를 감소시킬 수 있다.

2) CYP3A4/5를 억제하는 약물

케토코나졸과 같은 강력한 CYP3A4/5 억제제와 병용 시 이 약의 혈장농도를 유의미하게 증가시킬 수 있으므로 이 약과의 병용투여는 금기이다.

강력한 CYP3A4 억제제 로피나비르/리토나비르의 경우, 이 약 노출의 2배 증가가 관찰되었다.

경도-중등도의 CYP3A4/5 억제제에 대해서는 용량조절이 필요치 않다.

3) CYP3A4/5를 유도하는 약물

리팜피신, 리파부틴, 카바마제핀, 지속형 바르비탈계 약물(예: 페노바르비탈), 페니토인 및 세인트존스워트와 같은 강력한 CYP3A4/5 유도제 또는 에파비렌즈, 나프실린 및 에트라비린과 같은 중등도의 CYP3A4/5 유도제는 이 약의 혈장농도를 유의미하게 감소시킬 수 있으므로 이 약과 병용금기이다.

아프레피탄트, 프레드니손 및 피오글리타존과 같은 약한 CYP3A4/5 유도제와 병용투여시 이 약의 혈장농도가 경도-중등도로 감소할 수 있다. 잠재적 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한, 약한 CYP3A4/5 유도제와의 병용투여는 피해야한다.

고용량의 리토나비르(> 200 mg, 1일 2회)는 CYP3A4/5를 유도하고 이 약의 혈장 농도를 감소시킬 수 있으므로 병용금기이다.

4) 이 약이 다른 약물의 노출에 미칠 수 있는 영향

(1) CYP3A4/5에 의해 대사되는 약물

이 약은 CYP3A4/5의 중등도 억제제이며, 이 약과 CYP3A4/5 기질과의 병용투여는 이러한 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.

(2) CYP2B6에 의해 대사되는 약물

이 약은 약한 CYP2B6 유도제이므로, 이 약과 병용투여 시 CYP2B6 기질의 혈장 농도가 감소될 수 있다.

(3) 장에서 P-gp에 의해 수송되는 약물

이 약은 P-당단백질(P-gp)의 약한 억제제이므로, 이 약과 병용투여 시 P-gp 기질의 혈장농도가 증가할 수 있다.

(4) BCRP(breast cancer resistant protein)에 의해 수송되는 약물

이 약은 in vitro BCRP의 억제제이므로, BCRP 기질의 혈장농도가 증가할 수 있다. 이 약을 BCRP 기질과 병용투여시 주의한다.

(5) 수송 단백질을 통해 신장에서 배설되는 약물

이 약은 유기양이온수송체2 (OCT2)의 약한 억제제이다. 이 약과 OCT2의 기질인 약물과의 병용투여는 이러한 약물의 혈장농도를 증가시킬 수 있다.

(6) UGT(Uridine diphosphate-glucuronosyltransferases) 기질

이 약은 UGT의 약한 억제제이다. 이 약과 UGT의 기질인 약물과의 병용투여는 이러한 약물의 혈장농도를 약간 증가시킬 수 있다.

(7) 상호작용 표

이 약과 병용투여한 약물과의 상호작용을 치료영역별로 표 2에 나타내었다(증가는 “↑”, 감소는 “↓”로 표시). 따로 명시되어 있지 않는 한, 표 2의 시험들은 이 약의 권장용량으로 수행되었다.

표 2. 상호작용

치료영역별 병용투여 약물약물농도에 대한 영향/AUC, Cmax 의 기하평균 변화(%) (작용 기전)병용투여 관련 권장사항

항경련제

카바마제핀, 페노바르비탈 및 페니토인 (강력한 CYP3A4/5 유도제)이사부코나졸 농도가 감소될 수 있다(카바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈과 같은 지속형 바르비탈계약물에 의한 CYP3A 유도).이 약과 카바마제핀, 페니토인, 페노바르비탈과 같은 지속형 바르비탈계약물의 병용투여는 금기이다.

항균제

리팜피신 (강력한 CYP3A4/5 유도제)이사부코나졸: AUCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75% (CYP3A4/5 유도)이 약과 리팜피신의 병용투여는 금기이다.

리파부틴 (강력한 CYP3A4/5 유도제)연구되지 않음. 이사부코나졸 농도가 유의미하게 감소될 수 있다. (CYP3A4/5 유도)이 약과 리파부틴의 병용투여는 금기이다.

나프실린 (중등도 CY3A4/5 유도제)연구되지 않음. 이사부코나졸 농도가 유의미하게 감소될 수 있다. (CYP3A4/5 유도)이 약과 나프실린의 병용투여는 금기이다.

클래리스로마이신 (강력한 CYP3A4/5 억제제)연구되지 않음. 이사부코나졸 농도가 증가될 수 있다. (CYP3A4/5 억제)이 약 투여용량을 조절할 필요는 없으나, 이상약물반응이 증가할 수 있으므로 주의한다.

항진균제

케토코나졸 (강력한 CYP3A4/5 억제제)이사부코나졸: AUCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% (CYP3A4/5 억제)이 약과 케토코나졸의 병용투여는 금기이다.

생약

세인트존스워트 (강력한 CYP3A4/5 유도제)연구되지 않음. 이사부코나졸 농도가 유의미하게 감소될 수 있다. (CYP3A4 유도).이 약과 세인트존스워트의 병용투여는 금기이다.

면역억제제

시클로스포린, 시롤리무스, 타크롤리무스 (CYP3A4/5 기질)시클로스포린: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6% 시롤리무스: AUCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% 타크롤리무스: AUCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (CYP3A4 억제)이 약의 투여용량 조절은 필요치 않다. 시클로스포린, 시롤리무스, 타크롤리무스: 혈장농도를 모니터링하며, 필요한 경우 적절하게 투여용량을 조절한다.

마이코페놀레이트 모페틸(MMF) (UGT 기질)마이코페놀산(MPA, 활성 대사체): AUCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (UGT 억제)이 약의 투여용량 조절은 필요치 않다. MMF: MPA 관련 독성에 대한 모니터링이 권장된다.

프레드니손 (CYP3A4 기질)프레드니솔론(활성 대사체): AUCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4% (CYP3A4 억제) 이사부코나졸의 농도가 감소될 수 있다. (CYP3A4/5 유도)잠재적 유익성이 위험성을 상회하지 않는 한, 병용투여를 피해야 한다.

마약류

속효성 아편 (알펜타닐, 펜타닐) (CYP3A4/5 기질)연구되지 않음. 속효성 아편의 농도가 증가될 수 있다. (CYP3A4/5 억제).이 약의 투여용량 조절은 필요치 않다. 속효성 아편 (알펜타닐, 펜타닐): 약물독성이 발생하는지 주의깊게 모니터링하고 필요 시 투여용량을 감소시킨다.

메타돈 (CYP3A4/5, 2B6 및 2C9 기질)S-메타돈(비활성 아편 이성질체) AUCinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% 말단반감기 40% 감소 R-메타돈(활성 아편 이성질체). AUCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (CYP2B6 유도)이 약의 투여용량 조절은 필요치 않다. 메타돈: 투여용량 조절이 필요치 않다.

항암제

빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴) (P-gp 기질)연구되지 않음. 빈카 알칼로이드의 농도가 증가될 수 있다. (P-gp 억제)이 약의 투여용량 조절은 필요치 않다. 빈카 알칼로이드: 약물독성이 발생하는지 주의깊게 모니터링하고 필요 시 투여용량을 감소시킨다.

시클로포스파미드 (CYP2B6, CYP3A4 기질)연구되지 않음. 시클로포스파미드의 활성대사체가 증가하거나 감소될 수 있다. (CYP2B6 유도, CYP3A4 억제)이 약의 투여용량 조절은 필요치 않다. 시클로포스파미드: 유효성 부족이나 독성 증가가 발생하는지 주의깊게 모니터링하고 필요 시 투여용량을 조절한다.

메토트렉세이트 (BCRP, OAT1, OAT3 기질)메토트렉세이트: AUCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-수산화 대사체: AUCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (기전은 알려지지 않음)이 약의 투여용량 조절은 필요치 않다. 메토트렉세이트: 투여용량 조절이 필요치 않다.

다른 항암제(다우노루비신, 독소루비신, 이마티닙, 이리노테칸, 라파티닙, 미톡산 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 냉장 보관 (2-8°C) / 유효기간: 제조일로부터 48개월