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건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 18,052원 (보험코드 650003200)

효능·효과

항레트로바이러스 치료 경험이 없거나, 기존 항레트로바이러스 치료 요법에 치료 실패 없이 안정된 바이러스 수치 억제 효과를 보이며, 이 약의 개별 항레트로바이러스 성분에 대하여 알려진 또는 의심되는 내성 관련 치환이 없는 성인 및 12세 이상(체중 40 kg 이상) 청소년의 인체면역결핍바이러스(HIV-1) 감염 치료

용법·용량

이 약은 HIV-1 감염 치료에 경험이 있는 의사에 의해 처방되어야 하며, 경구로 투여한다. 음식물의 섭취와 상관없이 투여할 수 있다.

1. 성인 및 12세 이상 청소년(체중 40 kg 이상)

권장 용량은 1일 1회, 1정이다.

이 약은 감량이 불가능한 고정용량 정제이므로, 체중이 40 kg 미만인 청소년 및 성인에게 투여해서는 안 된다.

이 약은 구성성분 중 어느 것에라도 내성이 있는 경우 권장하지 않는다.

이 약의 개별 성분 중 하나의 용량 조절이 필요한 경우, 돌루테그라비르 또는 라미부딘 개별 처방이 가능하며, 이런 경우 의사는 개별 제품 정보를 참조해야 한다.

2. 복용을 잊은 경우

환자가 이 약의 복용을 잊은 경우 다음 번 투여시점까지 4시간 이상 남아있으면 가능한 빨리 이 약을 복용한다. 만약 다음 번 투여시점이 4시간 이내이면 잊은 정제를 복용하지 않고 평소 투여 일정대로 복용을 다시 시작한다.

3. 신장애 환자

이 약은 크레아티닌 청소율이 30mL/min 미만인 환자에게는 사용이 권장되지 않는다.

4. 간장애 환자

경증 또는 중등증의 간장애 환자(Child-Pugh score A 또는 B)에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh score C)에 대한 자료는 없으므로, 중증 간장애 환자에게는 이 약을 주의하여 투여한다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 과민반응: 돌루테그라비르 투여 시 과민반응이 보고되었는데, 발진과 전신 소견, 때때로 중증의 간 반응을 포함한 장기 기능 이상을 특징으로 하였다. 과민반응의 징후 또는 증상이 발생하면(중증의 발진이나 간 효소의 상승을 수반한 발진, 발열, 전신 권태감, 피로, 근육통, 관절통, 수포, 구강 병변, 결막염, 안면부종, 호산구 증가증, 혈관부종을 포함하나 이에 국한되지는 않음), 이 약과 다른 의심되는 약물의 투여를 즉시 중단해야 한다. 간 아미노전이효소 및 빌리루빈을 포함한 임상 상태를 모니터링해야 한다. 과민반응 발현 후 이 약 또는 다른 의심되는 약물의 투여 중단이 지연되면 생명을 위협하는 알레르기 반응이 유발될 수도 있다.

2) B형 간염 바이러스 동시 감염: 이 약은 B형 간염에 대해 활성을 갖는 라미부딘을 함유한다. 돌루테그라비르는 이러한 활성이 없다. 라미부딘 단일요법은 B형 간염 내성 발생 위험이 높기 때문에 일반적으로 B형 간염에 대한 적절한 치료법으로 간주되지 않는다. 라미부딘을 포함한 항레트로바이러스 치료와 관련된 라미부딘-저항성 B형 간염 바이러스 출현이 보고되었다. 따라서 이 약을 B형 간염에 동시 감염된 환자에게 사용하는 경우에는 보통 추가적인 항바이러스제가 필요하며, 그렇지 않은 경우 대체 요법을 고려해야 한다(치료 가이드라인 참고).

라미부딘의 임상 시험 및 시판 후 경험에 따르면 만성 B형 간염에 동시 감염된 환자에서 라미부딘의 투여를 중단하는 경우 재발성 간염의 임상적 또는 실험실적 증상이 나타날 수 있고, 이는 대상부전성 간질환(decompensated liver disease) 환자에서 더 심각한 결과를 가져올 수 있다. 따라서, B형 간염에 동시 감염된 환자가 이 약을 중단하는 경우, 간기능 검사와 HBV 복제 표지자 모두에 대해 주기적으로 모니터링할 것이 권장된다.

3) 간독성

만성 활성 간염을 포함하여 이미 간기능 장애가 있는 환자들은 항레트로바이러스 병용 요법을 받는 동안 간기능 이상의 빈도가 증가하며 표준 진료에 따라 반드시 모니터링해야 한다. 만약 그러한 환자들에게서 간질환 악화의 증거가 있으면 반드시 치료의 일시적 중단 또는 치료 중지를 고려해야 한다.

돌루테그라비르를 포함하는 요법을 투여받은 기존의 간질환 또는 식별되는 다른 위험인자가 없는 환자에서 혈청 간 생화학검사치 증가, 간염 및 급성 간부전을 포함하는 간독성 증례가 보고되었다. 트리멕(아바카비르/돌루테그라비르/라미부딘 함유)을 투여했을 때 간 이식을 해야 하는 약물 유발 간 손상이 보고된 바 있다.

4) 젖산 산증

라미부딘을 포함한 뉴클레오시드 유사체를 단독 또는 병용 사용하였을 때 치명적인 사례를 포함하여, 지방증을 동반한 중증 간 비대증 및 젖산 산증이 보고되었다. 이들 사례의 대부분은 여성에게서 보고되었다. 젖산 산증의 발병을 나타낼 수 있는 임상적 특징에는 신경계 증상(전신 쇠약 포함), 비특이적인 권태감, 식욕 부진, 원인을 알 수 없는 급격한 체중 감소, 위장관 증상 및 호흡기계 증상(호흡곤란 및 빠른 호흡)을 포함한다.

젖산 산증은 사망률이 높고 췌장염, 간부전, 신부전과 관련이 있다. 젖산 산증은 일반적으로 투약 몇 달 후에 발생한다.

이 약을 간 질환에 대한 위험 인자가 알려진 사람(특히 비만 여성)에게 투여할 시 주의하고 면밀히 모니터링해야 한다. 젖산 산증 또는 현저한 간독성을 시사하는 임상 증상이나 실험실적 검사 이상(아미노 전이 효소의 뚜렷한 증가가 없는 경우에도 간 비대증 및 지방증을 포함할 수 있다)이 나타날 경우 이 약의 투약을 중지한다.

알파인터페론과 리바비린을 병용투여받고 있는 C형 간염에도 감염된 환자의 경우 특별한 위험이 발생할 수 있다. 위험이 증가된 환자들은 주의 깊게 관찰해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 돌루테그라비르, 라미부딘 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 도페틸라이드, 필시카이니드, 또는 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐)을 포함하여 유기양이온수송체 2(OCT2)의 기질이고 좁은 치료역을 갖는 의약품과 병용투여해서는 안 된다.

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약을 사용한 임상적 안전성 자료는 제한적이다. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 환자를 대상으로 실시한 3상 임상시험(GEMINI-1 및 GEMINI-2)과 항레트로바이러스 치료 경험이 있으며 이 약을 투여받은, 바이러스가 억제된 성인 환자를 대상으로 실시한 3상 임상시험(TANGO)의 통합 분석 자료에서 돌루테그라비르와 라미부딘 병용 요법에서 관찰된 이상반응은 각 개별 성분이 다른 항레트로바이러스제와 병용 투여되었을 때 관찰된 이상반응과 프로파일 및 중증도가 대체적으로 일치하였다. 관찰된 모든 이상반응의 중증도는 복합제와 개별 성분들 간에 차이가 없었다. GEMINI-1 및 GEMINI-2 임상 통합 분석의 각 치료군 중 어느 하나에서 최소 2% 이상의 대상자에서 관찰된 약물 관련 이상반응은 오심, 두통, 설사, 불면, 어지러움이었다. 이 약 투여군에서 관찰된 불면 및 체중 증가는 TANGO 임상의 각 치료군 중 어느 하나에서 최소 2% 이상의 대상자에서 관찰된 유일한 약제 관련 이상반응이었다.

돌루테그라비르 투여와 관련되었을 가능성이 있는 가장 중증의 이상 사례(제2b상 및 제3상 임상시험 통합)는 한 환자에서 관찰된 과민반응이었으며, 이는 발진 및 중증 간 영향을 포함하였다.

2) 이상반응

임상시험 및 시판 후 경험에서 적어도 이 약의 성분인 돌루테그라비르 및 라미부딘 투여와 관련성이 있을 것으로 판단된 이상반응을 MedDRA 기관계 및 빈도에 따라 표 1에 제시하였다. 빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게 (≥1/100 및 <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 및 <1/100), 드물게(≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000).

표 1. 이 약 및 이 약의 개별 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에 근거한 이 약에 대한 이상반응

기관계빈도이상반응

혈액 및 림프계 장애흔하지 않게중성구 감소증, 빈혈, 혈소판 감소증

매우 드물게순수 적혈구 무형성증, 철 적혈 모구 빈혈1

각종 면역계 장애흔하지 않게과민성, 면역 재구성 증후군

대사 및 영양 장애매우 드물게젖산 산증

각종 정신 장애흔하게우울증, 불안, 불면증, 이상한 꿈

흔하지 않게자살 생각, 자살 시도 *특히 우울증 또는 정신질환 병력이 있는 환자

드물게자살

각종 신경계 장애매우 흔하게두통

흔하게어지러움, 졸림

매우 드물게말초 신경 병증, 지각 이상

각종 위장관 장애매우 흔하게오심, 설사

흔하게구토, 고창, 복통/복부 불편감

드물게췌장염

간담도 장애흔하지 않게간염

드물게급성 간 부전2

피부 및 피하 조직 장애흔하게발진, 소양증, 탈모

드물게혈관 부종

근골격 및 결합 조직 장애흔하게관절통, 근육 장애(근육통 포함)

드물게횡문근 융해

전신 장애 및 투여 부위 병태흔하게피로

임상 검사흔하게CPK 상승, ALT 및/또는 AST 상승, 체중 증가

드물게아밀라아제 상승

1돌루테그라비르를 포함하는 요법에서 가역적 철 적혈 모구 빈혈이 보고되었다. 2본 이상반응은 시판 후 사용 경험에서 돌루테그라비르를 다른 항레트로바이러스제와 사용했을 때 확인되었다. 빈도는 시판 후 보고서를 근거로 하였다.

3) 선별된 이상반응에 대한 기술

① 실험실 생화학검사치의 변화

돌루테그라비르는 다른 항레트로바이러스제와 사용하였을 때 투여 첫 주에 발생한 혈청 크레아티닌 증가와 관련이 있었다. 돌루테그라비르와 라미부딘을 함께 투여한 후 첫 4주 이내에 혈청 크레아티닌의 상승이 관찰되었고 48주 동안 안정적으로 유지되었다. 임상시험 GEMINI의 통합 분석에서, 치료 48주 후에 관찰된 기저치로부터의 평균 변화는 10.3 μmol/L(범위: -36.3~55.7 μmol/L)이었다.

이 변화들은 사구체 여과율의 변화를 나타내지 않으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지 않는다.

돌루테그라비르와 라미부딘 병용 시 총 빌리루빈의 소폭 증가(임상적 황달을 수반하지 않음)가 관찰되었다. 이러한 변화는 공통 제거 경로(UGT1A1)에 대한 돌루테그라비르와 비결합 빌리루빈 간의 경쟁을 반영할 가능성이 있으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지 않는다. 추가적으로, 주로 운동과 관련된 무증상 크레아틴 인산 활성 효소(CPK) 상승이 돌루테그라비르 요법에서 보고되었다.

② B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염

제3상 돌루테그라비르 단일 임상 연구에서, 베이스라인의 간 화학 수치 검사 결과가 정상 상한치(ULN)의 5배를 초과하지 않는 경우 B형 간염 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자의 등록이 허용되었다. AST 및 ALT 이상의 발생률이 모든 투여군에서 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 하위군에서 더 높았음에도 불구하고, 전반적으로 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서의 안전성 프로파일은 B형 또는 C형 간염에 동시 감염되지 않은 환자에서 관찰된 바와 유사하였다. 돌루테그라비르 요법 시작 시 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 일부 환자, 특히 B형 간염 치료를 중단한 일부 시험 대상자에서 면역재구성증후군에 준하는 간화학검사치 상승이 관찰되었다.

③ 대사 이상: 항레트로바이러스제 병용요법(CART, combination antiretroviral therapy)은 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 내성, 고혈당증, 고젖산 혈증과 같은 대사이상과 연관되어왔다.

④ 뼈 괴사: 특히 진행성 HIV 질환 환자 또는 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)에 장기간 노출된 환자에게서 주로 보고되었으나, 빈도수는 알려지지 않았다.

⑤ 면역재구성증후군: 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy) 시작 시점에 중증의 면역결핍증이 있는 HIV 감염 환자의 경우 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증반응이 일어날 수 있다. 자가면역질환(예를 들어, 그레이브스병)이 발생했다고 보고된 바 있으나, 보고된 발병 시점이 매우 다양하고 치료 시작 수개월 후 발생할 수 있다.

4) 소아에 대한 투여

소아 환자군에서 이 약의 효과에 대한 임상시험 자료는 없다. 이 약의 개별 성분은 청소년(12~17세)에서 연구된 바 있다. 청소년(12~17세)에게 돌루테그라비르 단일제 또는 라미부딘 단일제를 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 제한적인 유효 자료에 근거할 때, 성인 환자군에서 관찰된 것 이외의 추가적인 이상반응 유형은 없었다.

5) 국내 시판 후 조사결과

※ 돌루테그라비르나트륨 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 139명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 66.19%(92/139명, 179건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 2에 나열하였다.

표 2. 돌루테그라비르나트륨 국내 시판 후 조사결과

기관계인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 1.44%(2/139명, 2건)인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응 2.88%(4/139명, 4건)

흔하게 (≥1%이고 <10%)각종 신경계 장애-졸림

흔하지 않게 (≥0.1%이고 <1%)감염 및 기생충 감염위장염위장염

전신 장애 및 투여 부위 병태-부종

각종 정신 장애불면-

4. 일반적 주의

1) 약물 상호작용으로 인한 이상반응 또는 바이러스 반응 소실 위험: 이 약과 다른 약물과의 병용 투여로 알려져 있거나 잠재적으로 유의한 약물 상호작용이 일어날 수 있으며, 이 중 일부는 아래와 같은 사항을 야기할 수 있다.

• 이 약의 치료 효과 상실 및 내성 발생 가능성

• 병용 투여 약물의 노출 증가로 인한 임상적으로 유의한 이상 반응 가능성

권장 용량을 포함하여, 이러한 발생 가능성이 있고 알려져 있는 유의한 약물 상호작용을 예방하거나 관리하기 위한 조치는 표 3을 참조한다. 이 약을 투여하기 전 및 투여하는 동안 잠재적인 약물 상호작용을 고려하고 이 약을 투여하는 동안 병용 투여하는 약물을 검토하고, 병용 투여되는 약물과 관련된 이상 반응을 모니터링한다.

2) 체중 및 대사 파라미터: 항레트로바이러스제 요법 중 체중과 혈중 지질 및 혈당 수치가 증가할 수 있다. 이러한 변화는 부분적으로 질병 관리 및 생활 습관과 연결될 수 있다. 지질의 경우 일부 사례에서 치료 효과에 대한 증거가 있는 반면, 체중 증가의 경우 특정 치료와의 연관성에 대한 확실한 근거는 없다. 혈중 지질 및 혈당 모니터링에 대해서는 확립된 HIV-1 치료 지침을 참조한다. 지질 장애는 임상적으로 적절하게 관리되어야 한다.

3) 면역재구성증후군: 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)을 시행할 때 HIV-1에 감염된 중증의 면역결핍 환자들은 무증상 혹은 잔류성 기회감염 병원체에 대한 염증반응이 일어날 수 있고 이는 중대한 임상 상태 또는 증상의 악화를 유발할 수 있다. 이러한 반응들은 전형적으로 CART를 시작한 후 첫 몇 주 또는 첫 몇 달 이내에 관찰되었다. 관련 예로는 거대세포바이러스 망막염, 전신 및/또는 국소 마이코박테리아 감염 및 폐포자충 폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia, 종종 PCP로 불림)이 있다. 어떠한 염증성 증상일지라도 지체 없이 평가하고, 필요시 치료를 시작하여야 한다. 면역재구성증후군 환자에서 자가면역장애(그레이브스병, 다발근육염, 길랭-바레증후군과 같은)의 발생 또한 보고되었으나, 보고된 발병 시기는 다양하며 치료 시작 몇 달 후 발생할 수도 있고 때때로 비정형적 일 수 있다.

B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 일부 환자에서 돌루테그라비르 요법 시작 시 면역재구성증후군에 준하는 간화학검사치 상승이 관찰되었다. B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서는 간화학 검사치를 모니터링할 것이 권장된다(‘1. 경고 2) B형 간염 바이러스 동시 감염’ 항 및 ‘3. 이상반응’ 항 참조).

4) 미토콘드리아 기능 장애: 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체는 in vitro 와 in vivo 상에서 미토콘드리아 기능에 다양한 정도로 영향을 미칠 수 있으며, 이는 스타부딘, 디다노신 및 지도부딘에서 가장 두드러진다. 자궁 내 및/또는 출생 후에 뉴클레오시드 유사체에 노출되었던 HIV-음성인 유아에게서 미토콘드리아 기능 장애가 나타났다는 보고가 있었고, 이는 주로 지도부딘을 포함하는 요법과 관련되었다. 보고된 주요 이상반응은 혈액학적 이상(빈혈, 호중구감소증) 및 대사 이상(고젖산 혈증, 고리파아제혈증)이며 이들 반응은 종종 일과성이었다. 몇몇 후기 발병 신경학적 이상(과다근육긴장증, 경련, 비정상적 행동)도 드물게 보고되었다. 이러한 신경학적 장애가 일시적인 것인지, 영구적인 것인지는 아직까지 알려진 바 없다.

병인이 알려지지 않은 중증의 임상적 소견, 특히 신경학적 소견을 나타내는, 자궁 내에서 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체에 노출된 소아에 대해서는 이러한 소견이 고려되어야 한다. HIV-1 음성 일지라도 자궁 내에서 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 유사체에 노출된 소아는 임상적, 실험실적 추적 검사를 받아야 하며 관련 증상 또는 징후가 있을 경우 미토콘드리아 기능 이상 가능성 여부에 대해 철저히 검사받도록 해야 한다. 이러한 소견은 HIV-1의 수직감염을 예방하기 위하여 임부에게 현재 권고하고 있는 항레트로바이러스 치료요법에 영향을 미치지 않는다.

5) 뼈괴사: 비록 병인은 다인성(코르티코스테로이드 사용, 비스포스포네이트, 음주, 중증 면역 억제, 높은 신체 질량 지수를 포함)으로 여겨지고 있으나, 진행성 HIV-1 질환 환자 및/또는 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)에 장기간 노출된 환자에서 뼈괴사의 사례가 보고된 바 있다. 관절통, 관절 경직을 경험하거나 움직임이 어려운 경우 의사와 상의할 것을 환자에게 알려야 한다.

6) 기회감염: 돌루테그라비르, 라미부딘, 또는 다른 항레트로바이러스제가 HIV-1 감염을 치유하는 것은 아니며 기회감염이나 HIV-1 감염에 의한 다른 합병증이 발생할 수도 있음을 환자에게 알려야 한다. 따라서 관련 HIV-1 질환 치료에 경험이 있는 의사가 계속해서 환자의 임상상태를 면밀하게 관찰해야 한다.

7) 이 약은 약물 상호작용으로 인해 돌루테그라비르의 용량 조절이 필요할 때를 제외하고, 돌루테그라비르 또는 라미부딘을 함유하는 약물과 함께 복용해서는 안 된다.

8) 돌루테그라비르를 투여하는 동안 어지러움이 보고되었음을 환자에게 알려야 한다. 환자의 운전 또는 기계조작 능력을 고려할 때는 환자의 임상적 상태와 이 약의 이상반응 프로파일을 염두에 두어야 한다.

5. 상호작용

이 약을 사용한 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 이 약은 돌루테그라비르와 라미부딘을 함유하므로, 이들 약물에 대해 개별적으로 확인된 상호작용은 이 약과도 관련이 있다. 대사 및 제거 경로가 다르기 때문에 돌루테그라비르와 라미부딘 간의 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

1) 다른 약물이 돌루테그라비르와 라미부딘의 약동학에 미치는 영향

① 돌루테그라비르는 UGT (Uridine diphosphate glucuronosyl transferase) 1A1에 의한 대사를 통해 주로 소실된다. 돌루테그라비르는 UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-당단백질(Pgp), 유방암저항단백질(BCRP)의 기질이기도 하다. 따라서 이들 효소 또는 수송체를 저해하는 약물은 돌루테그라비르의 혈장 농도를 증가시킬 수 있다. 이들 효소 또는 수송체를 유도하는 약물과 이 약의 병용은 돌루테그라비르의 혈장 농도를 감소시켜 돌루테그라비르의 치료 효과를 감소시킬 수 있다.

② In vitro에서, 돌루테그라비르는 사람 유기음이온수송운반체(OATP)1B1, OATP1B3, 또는 유기음이온수송체1(OCT1)의 기질이 아니므로, 단독으로 이러한 수송체를 조절하는 약물들이 돌루테그라비르 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 48 개월