루타테라주(루테튬(177Lu) 옥소도트레오타이드)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 22,104,660원 (보험코드 653603311)

효능·효과

소마토스타틴 수용체 양성의 위‧장‧췌장계 성인 신경내분비종양(Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors, GEP-NET)의 치료

용법·용량

이 약은 방사성 의약품이므로 취급시 방사선 피폭을 최소화하기 위해 각 국 또는 원내 규정에 따른 적절한 안전 조치를 취해야 하며, 취급 시에는 방수 장갑 및 효과적인 방사선 차폐 장치를 사용해야 한다. 이 약은 방사성 동위원소 등의 사용 및 취급에 대한 자격을 갖춘 사람이 투여(또는 이 사람의 감독 하에 투여)하여야 한다. (사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’, ‘10. 적용상의 주의’ 참조)

대상 환자 확인

이 약의 치료를 시작하기 전에 영상(섬광조영술 또는 양전자 방산 단층 촬영(PET))을 통해 종양 조직에서 정상 간에서의 흡수 이상을 보이는 소마토스타틴 수용체의 과발현이 확인되어야 한다.

1. 성인

성인에서 이 약의 권장 용량은 7.4 GBq을 8주(±1주) 간격으로 총 4회 투여이다.

이 약은 약 30분에 걸쳐 천천히 점적 정맥 투여(IV infusion)한다. 이 약은 정맥내 일시에 투여(IV bolus)해서는 안된다. 이 약을 투여할 때에는 중력법(gravity method)을 사용하는 것이 권장된다. 담당의사는 특히 용량 감소가 필요한 경우 적절하고 안전한 다른 방법(연동 펌프, 주사기 펌프의 사용을 포함)을 이용하여 투여할 수 있다. 투여 중에는 주입 방법과 관계 없이 권장되는 방사선 안전 예방 조치를 취해야 한다 (사용상의 주의사항 ‘10. 적용상의 주의’ 참조).

루테튬(177Lu)의 반감기는 6.647 일이다.

2. 투여 전 약물 및 병용 약물

1) 소마토스타틴 유사체

• 치료 전: 이 약을 투여하기 전 최소 4주 이상 지속성 소마토스타틴 유사체(예, 지속성 옥트레오티드 LAR (Long Acting Release))의 투여를 중단한다. 필요시 속효성 옥트레오티드를 투여하되, 이 약을 이용한 치료를 시작하기 적어도 24시간 전에 중단한다.

• 치료 중: 이 약 투여 후 4시간에서 24시간 사이에 옥트레오티드 LAR 30 mg을 근육 내 투여한다. 다음 번 투여 전4주 이내에는 옥트레오티드 LAR를 투여하지 않는다. 속효성 옥트레오티드는 이 약 치료 기간 중 증상 관리를 위해 투여 가능하나, 이 약 투여 전 최소 24시간 이상 투여를 중단 한다.

• 치료 후: 이 약을 이용한 치료가 종료된 이후에는 매 4주마다 옥트레오티드 LAR 30 mg을 근육 내 투여 하며, 이는 질병이 진행될 때까지 또는 치료 시작 후 최소 18개월동안 투여한다.

2) 항구토제

항구토제를 아미노산 용액 투여 전 충분한 시간을 가지고 투여하여, 항구토제의 최대 효과가 나타날 수 있도록 한다(투여하는 항구토제의 허가사항 참조).

시술 전 항구토제 투여에도 불구하고 아미노산 용액 주입 중 심한 오심 또는 구토가 있는 경우에는, 다른 약리학적 분류의 항구토제를 투여할 수 있다.

3) 아미노산용액

신장 보호를 위해 L-리신과 L-아르기닌을 포함하는 정맥용 아미노산 용액을 이 약 투여 시작 30분 전에 개시한다. 아미노산 용액 투여는 이 약을 주입 하는 동안 및 주입 후 최소 3시간 동안(총 투여시간 최소 4시간) 지속해야 한다.

아미노산 용액과 이 약은 각각 다른 팔의 정맥을 통해 선호하는 방법으로 점적 투여 해야 한다. 하지만, 정맥 접근성이 좋지 않거나 2개의 정맥 라인을 사용하는 것이 불가능한 경우에는, 유속 및 정맥 접근 유지를 고려하여 아미노산 용액과 이 약을 3방 밸브를 통해 같은 라인으로 주입할 수 있다.

이 약을 감량하는 경우에도 아미노산 용액의 투여 용량을 줄여서는 안 된다.

주입해야 하는 총 부피가 작고 삼투압이 낮기 떄문에 표2에 명시되어 있는 양의 L-리신과 L-아르기닌만을 포함하는 아미노산 용액(예: 리사케어주)을 일차적으로 선택한다.

아미노산 용액은 병원의 무균 의약품 조제에 대한 우수 지침을 준수하여 표1의 조성에 따라 복합제로 조제할 수 있다.

표1. 복합 아미노산 용액의 조성

화합물양

L-리신 HCl25 g*

L-아르기닌 HCl25 g**

염화나트륨 9mg/mL(0.9%) 주사 용액 또는 주사용수1L

* L-리신으로서 20.0g ** L-아르기닌으로서 20.7g

표2의 규격에 적합한 경우 시판되는 아미노산 용액(예: 리사케어주)을 사용할 수 있다.

표2. 시판되는 아미노산 용액의 규격

화합물양

L-리신 HCl 함량18~25 g*

L-아르기닌 HCl 함량18~25 g**

부피1~2L

삼투압< 1.200 mOsmol/kg

* L-리신으로서 20.0g ** L-아르기닌으로서 20.7g

3. 치료 모니터링

이 약 투여 전 및 치료 중에 환자의 상태를 평가하고 필요 시 치료 계획(용량, 투여 간격, 투여 횟수)을 조정하기 위해 매 투여 전 다음 실험실적 검사를 실시한다.

· 간기능 검사(ALT, AST, 혈중 알부민, 빌리루빈, INR)

· 신기능 검사(혈중 크레아티닌, cockcroft-Gault 공식에 의한 크레아티닌 청소율)

· 혈액학적 검사(헤모글로빈, 차등 카운트를 사용한 백혈구 수, 혈소판 수)

이 검사는 매 투여 직전, 그리고 매 투여 4~6주 후에 실시해야하며, 이 약을 이용한 치료가 완료된 이후에는 지연 독성을 모니터링하기 위해 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 매 4주마다 실시하고 그 이후에는 6개월 주기로 실시한다. 검사 결과 및 약물이상반응에 따라 용량 조절이 필요할 수 있다(표3).

4. 약물이상반응에 대한 용량 조절

중증 또는 견딜 수 없는 약물이상반응의 관리를 위해서는 일시적 투여 중단, 8주에서 최대 16주까지의 투여 간격 연장, 용량 감소 또는 이 약 치료의 중단이 필요할 수 있다. 약물이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절은 표3과 같다.

표3. 약물이상반응에 대한 권장 용량 조절

ADRsADRs의 중증도용량 조절

혈소판 감소증첫 번째 발생: 2 등급 (혈소판 <75 ~ 50 x 109/L) 3 등급 (혈소판 <50 ~ 25 x 109/L) 4 등급 (혈소판 <25 x 109/L)완전 소실 또는 부분 소실까지 투여를 보류한다 (0 내지1 등급). 완전 소실 또는 부분 소실 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 2, 3 또는 4 등급의 혈소판감소증이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16주 이상의 투여 간격이 필요한 2 등급 이상 혈소판감소증의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

2, 3 또는 4 등급 재발이 약의 투여를 영구 중단한다.

빈혈 및 호중구감소증빈혈의 첫 번째 발생: 3 등급 (Hb <8.0 g/dL); 수혈 필요 4 등급 (생명을 위협하는 결과) 호중구 감소증의 첫 번째 발생: 3 등급 (절대호중구수 (ANC) <1.0 ~ 0.5 x 109/L) 4 등급 (ANC <0.5 x 109/L)완전 소실 또는 부분 소실까지 투여를 보류한다 (0, 1 또는 2 등급). 완전 소실 또는 부분 소실 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 3 또는 4 등급의 빈혈 또는 호중구감소증이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 이상의 투여 간격이 필요한 3 등급 이상의 빈혈이나 호중구감소증의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

3 또는 4등급 재발이 약의 투여를 영구 중단한다.

신장독성첫 번째 발생: ∙실제 체중으로 Cockcroft Gault공식을 이용하여 계산 시 크레아티닌 청소율 40 mL/min미만, 또는 ∙베이스라인 혈청 크레아티닌의 40% 증가, 또는 ∙실제 체중으로 Cockcroft Gault를 이용하여 계산 시 베이스라인 크레아티닌 청소율 40% 감소소실 또는 베이스라인으로 돌아올 때까지 투여를 보류한다. 소실 또는 베이스라인으로 돌아온 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 신장독성이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 이상의 투여 간격이 필요한 신장독성의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

신장독성 재발이 약의 투여를 영구 중단한다.

간독성첫 번째 발생: ULN을 3배 초과하는 총 빌리루빈 (3 또는 4 등급), 또는INR(International Normalized Ratio) 1.5 초과이며 30 g/L 미만인 저알부민혈증소실 또는 베이스라인으로 돌아올 때까지 투여를 보류한다. 소실 또는 베이스라인으로 돌아온 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 간독성이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 혹은 그 이상의 투여 간격이 필요한 간독성의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

간독성 재발이 약의 투여를 영구 중단한다.

기타 CTCAE* 3 또는 4등급의 약물이상반응13 또는 4 등급의 첫 번째 발생완전 소실 또는 부분 소실까지 투여를 보류한다 (0 내지 2 등급). 완전 소실 또는 부분 소실환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 3 또는 4 등급의 독성이 나타나지 않는 경우, 다음 용량으로 이 약 7.4 GBq (200 mCi)를 투여한다. 16 주 혹은 그 이상의 투여 간격이 필요한 3 등급 또는 그 이상의 약물이상반응의 경우 이 약의 투여를 영구적으로 중단한다.

3또는 4등급 재발이 약의 투여를 영구 중단한다.

1 단순 림프구감소증만으로 의한 3 또는 4등급 혈액학적 독성의 경우 용량 조절이 필요하지 않음

* CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events, National Cancer Institute

사용상 주의사항

1. 투여 금기

1) 이 약 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 임부, 임신 가능성을 배제할 수 없는 환자

3) 크레아티닌 청소율 < 30 mL/min인 신부전 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 요실금 환자 : 환자의 뇨를 통해 방사선에 노출될 수 있다(‘10. 적용상의 주의’ 참조).

2) 혈액학적 기능이 손상된 환자, 이전에 화학요법을 받았거나 외부 빔 방사선치료를 받은 환자 : 혈액학적 독성의 위험이 있으므로 투여 전 혈액학적 검사를 실시하여 투여 여부를 결정한다(‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 참 조).

3) 신장애 환자 : 이 약은 주로 신장으로 배설되므로 신장의 방사선 노출을 감소시키기 위하여 아미노산 수액을 병용한다. 투여 전 신기능 검사를 실시하여 투여 여부를 결정하고, 신장애 환자에서는 신기능 모니터링을 더 자주 실시한다. 크레아티닌 청소율 < 40 mL/min 인 신장애 환자에서는 사용이 권장되지 않는다. 또한, 크레아티닌 청소율 < 50 mL/min인 환자는 아미노산 용액으로 인한 일시적인 고칼륨혈증 위험 증가를 고려해야 한다 (‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 참조).

4) 간장애 환자 : 간장애가 있는 환자는 방사선 피폭으로 인해 간독성의 위험이 증가할 수 있다. 투여 전 간기능 검사를 실시하여 투여 여부를 결정한다. 정상 상한치(UNL)의 3배를 초과하는 총 빌리루빈 수치 또는 INR(International Normalized Ratio) 1.5 초과이며 알부민 수치 30 g/L 미만인 저알부민혈증 환자에서는 치료의 유익성이 간독성의 위해성을 상회한다고 평가되는 경우에만 이 약을 투여한다(‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 참조).

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일의 요약

이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 임상시험(NETTER-1 제 3상 및 ERASMUS 제 1/2상) 및 동정적 사용 프로그램의 환자로부터 얻은 자료를 근거로 한다.

이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 오심(58.9%)과 구토(45.5%)로 주입 초기에 발생하며, 그 인과관계는 신장 보호를 위해 병용 투여되는 아미노산 용액 주입으로 인한 구토유발 효과와 구분이 어렵다.

이 약의 골수독성으로 인하여 혈액독성이 예상된다: 혈소판감소증(25%), 림프구감소증(22.3%), 빈혈(13.4%), 범혈구감소증(10.2%).

이 외에 매우 흔하게 보고된 약물이상반응으로 피로(27.7%), 식욕감퇴(13.4%) 등이 있다.

NETTER-1 시험의 최종 분석 시점에, 각 시험 군에서 추적조사 기간 중앙값 76개월 이후, 안전성 프로파일은 이전에 보고된 것과 일치하였다.

2) 약물이상반응 요약표

약물이상반응(표 1)은 MedDRA 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다.

빈도는 다음과 같이 구분한다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명

표 1. 임상시험 및 시판 후 조사에서 보고된 약물이상반응의 빈도

MedDRA 기관계 대분 류 (SOC)매우 흔하게흔하게흔하지 않게

감염 및 기생충 감염결막염 기도감염 방광염 폐렴 대상포진 눈대상포진 인플루엔자 포도상구균 감염 포도상구균 혈증

양성, 악성 및 상세불명 신생물(낭종 및 용종 포함)다계열 형성이상 불응성 혈 구 감소증 (골수형성이상증후군)급성 골수성 백혈병 급성 백혈병 만성 골수 단핵구 백혈병

혈액 및 림프계 장애혈소판감소증2 림프구감소증3 빈혈4 범혈구감소증백혈구감소증5 호중구감소증6단일계열 형성이상 불응성 혈 구감소증 신원성 빈혈 골수부전 혈소판감소자색반

면역계 장애과민증

내분비 장애속발성 갑상샘 기능저하증갑상샘 기능저하증 당뇨 카르시노이드 위기 부갑상샘항진증

대사 및 영양 장애식욕 저하과혈당증 탈수 저마그네슘혈증 저나트륨혈증저혈당증 고나트륨혈증 저인산혈증 종양 용해 증후군 고칼슘혈증 저칼슘혈증 저알부민혈증 대사 산증

정신 장애수면 장애불안 환각 지남력 장애

신경계 장애어지럼증 미각 이상10 두통 기면 실신개미기는 느낌 간성 뇌병증 지각 이상 이상후각 졸음 척수 압박

눈 장애눈 장애

귀 및 미로 장애현기증

심장 장애심전도 QT 연장심방세동 두근거림 심근경색증 협심증 심장성 쇼크

혈관 장애고혈압 홍조 안면홍조 저혈압혈관확장 수족냉증 창백 기립성저혈압 정맥염

호흡기, 흉곽 및 종격 장애호흡곤란구인두 통증 흉막 삼출 가래 증가 숨막힘

위장관 장애오심 구토복부 팽만 설사 복통 변비 상복부 통증 소화 불량 위염구갈 위창자내공기참 복수 위장관 통증 구내염 흑색변 복부 불편감 장폐색 대장염 급성 췌장염 직장 출혈 혈변 하복부 통증 토혈 출혈복수 장폐색증

간담도 장애고빌리루빈혈증9췌장 효소 감소 간세포 손상 담즙정체 간 울혈 간 부전

피부 및 피하 조직 장애탈모발진 건성 피부 안면부종 다한증 전신성 소양증

근골격 및 결합조직 장 애근골격계 통증8 근경련

신장 및 요로 장애급성 신장 손상 혈뇨 신부전 단백뇨백혈구 뇨증 요실금 사구체여과율 감소 신 장애 급성 신전성 신부전 신장 장애

전신장애 및 투여부위 병태피로1주사 부위 반응11 말초 부종 투여 부위 통증 오한 인플루엔자 유사 증상주사 부위 덩어리 흉부 불편감 흉통 발열 권태감 통증 사망 이상감각

임상검사혈중 크레아티닌 증가 GGT* 증가 ALT** 증가 AST*** 증가 혈중 ALP**** 증가혈중 칼륨 감소 혈중 요소 증가 당화 헤모글로빈 증가 적혈구 용적률 감소 단백뇨 체중 감소 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 혈중 젖산 탈수소효소 증가 혈중 카테콜아민 C-반응성 단백질 증가

손상, 중독 및 시술 합 병증쇄골 골절

외과적 및 내과적 시술수혈복강 배액 투석 위장관 튜브 삽입 스텐트 설치 농양 배액 골수 채취 용종절제

사회 환경지체 장애

1무력증 및 피로 포함 2혈소판감소증 및 혈소판 수 감소 포함 3림프구감소증 및 림프구 수 감소 포함 4빈혈 및 헤모글로빈 감소 포함 5백혈구감소증 및 백혈구 수 감소 포함 6호중구감소증 및 호중구 수 감소 포함 7고혈압 및 고혈압 위기 포함 8관절통, 사지통증, 요통, 골통증, 옆구리통증, 근골격계 흉통 및 목 통증 포함 9혈중 빌리루빈 증가 및 고빌리루빈혈증 포함 10두통 및 편두통 포함 11주사부위 통증, 주사부위 과민증, 주사부위 경화, 주사부위 부종 포함 * 감마-글루타밀전이효소(Gamma-glutamyltransferase) **알라닌 아미노 전이 효소(Alanine amino transferase) *** 아스파르테이트 아미노 전이 효소(Aspartate amino transferase) **** 알칼리 포스파타아제(Alkaline phosphatase)

3) 자발적 보고에서 발생한 약물이상반응 (빈도 알 수 없음)

다음 약물 이상반응은 자발적 보고를 통한 이 약의 시판 후 경험에서 비롯되었다. 이러한 반응은 불확실한 규모의 모집단에서 자발적으로 보고되어 발생 빈도를 추정할 수 없으므로, 빈도 알 수 없음으로 구분되었다. 약물이상반응은 MedDRA의 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다. 각 기관계 분류 내에서 약물 이상반응은 중증도가 높은 순서부터 표시된다.

표2 자발적 보고에서 발생한 약물 이상반응 (빈도 알 수 없음)

면역계 장애

혈관부종

4) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 4년 동안 83명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 72.29%(60/83명, 239건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응과 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현빈도에 따라 아래 표에 나열하였다.

발현빈도기관계중대한 약물이상반응 2.41%(2/83명, 4건)예상하지 못한 약물이상반응 6.02%(5/83명, 6건)

흔하게 (1~10% 미만)각종 눈 장애시각 장애

각종 위장관 장애복통, 설사, 구토

각종 신경계 장애체위성 어지러움

혈액 및 림프계 장애범혈구 감소증

임상 검사간 기능 시험 이상

피부 및 피하 조직 장애두드러기

4. 일반적 주의

1) 방사선 피폭

이 약은 환자의 전반적인 장기 누적 방사선 피폭의 한 원인이 된다. 장기간 누적된 방사선 피폭은 암 위험의 증가와 관련이 있다. 치료의 유익성이 방사선 피폭에 의한 위해성을 상회한다고 판단되는 경우에만 투여한다.

이 약 투여 후 30일까지 환자의 뇨에서 방사성이 검출될 수 있다. 이 약의 소실을 용이하게 하기 위해 투여 당일 및 그 다음날 충분한 양의 물을 마시도록 하고, 매일 배변하며 필요시 하제를 사용하도록 권장한다.

이 약 치료를 받은 환자는 이 약 투여 중 및 관련 법률에서 규정하는 방사선 방출 한도에 이를 때까지, 보통 이 약 투여 후 4 ~ 5시간 동안은 다른 사람들로부터 격리되어야 한다.

이 약 치료 후 적어도 7일 동안은 환자, 의료진 및 가족에게 방사선 피폭은 최소화되어야 하며, 기관의 우수 방사선 안전 관리 기준 및 환자 관리 절차에 부합해야 한다(‘10. 적용상의 주의’ 참조).

2) 골수억제

이 약으로 치료받은 환자의 다수에서 골수억제가 보고되었다. 골수 기능이 손상된 환자뿐만 아니라 이전에 화학요법을 받았거나 외부 빔 방사선치료를 받은 환자(골수의 25% 이상을 포함)는 이 약 치료 동안 높은 혈액학적 독성의 위험이 있을 수 있다.

NETTER-1 시험에서 골수억제는 시험군(이 약과 지속성 옥트레오티드 병용투여)에서 대조군(고용량 지속성 옥트레오티드 투여)에 비하여 더 빈번하게 보고되었다(전체/Grade 3 또는 4): 빈혈(81/0% vs 54/1%), 혈소판 감소증(53/1% vs 17/0%), 호중구 감소증(26/3% vs 11/0%).

NETTER-1 시험에서 혈소판의 최저치 도달 시점의 중간값은 첫 번째 투여 후 5.1개월이었고, 혈소판 감소증을 경험한 59명의 환자 중 68%에서 혈소판 수치가 베이스라인 또는 정상치로 회복되었고, 회복까지의 소요시간 중간값은 2개월이었다. 혈소판 수치의 회복이 문서화되지 않은 19명의 환자 중 15명은 그 다음으로 낮은 혈소판 수치(post-nadir)를 보였다. 이들 15명의 환자 중, 5 명은 1 등급, 9명은 2 등급 그리고 1명은 3 등급으로 개선되었다.

환자의 혈액학적 수치를 베이스라인 및 매 투여 전에 평가하여, 혈액학적 독성의 중증도에 따라 투여 여부 및 용량을 결정하여야 한다(용법용량 참조).

베이스라인 및 치료 중 혈액학적 기능이 심하게 손상된 환자에게 단순 림프구감소증만으로 인한 경우가 아니면 치료는 권장되지 않는다(예, Hb <4.9 mmol/L 또는 8 g/dL, 혈소판 <75 x 10 9 /L 또는 백혈구 <2 x 10 9 /L)

3) 이차 골수형성이상증후군 및 급성 백혈병

이 약 치료 후 지연성 골수형성이상증후군 및 급성 백혈병이 보고된 바 있다.

추적 관찰 기간의 중앙값이 76개월인 주요 제 3상 시험(NETTER-1)에서, 골수형성이상증후군은 이 약과 옥트레오티드 LAR 병용투여 중 3명 (무작위 배정군에서 2명, 선량 측정 하위 연구의 비무작위 배정군에서 1명) (2.3%)에서 보고되었고, 대조군(고용량 옥트레오티드 LAR 투여)에서는 보고되지 않았다.

ERASMUS시험에서는 16명(2.0%)에서 골수형성이상증후군이 발생하였고 4명(0.5%)에서는 급성 백혈병이 발생하였다. 발병까지 걸린 시간의 중앙값은 골수형성이상증후군은 29개월(9 ~ 45 개월), 급성 백혈병은 55 개월(32 ~ 125 개월)이었다.

4) 신장 독성

이 약의 치료 중 및 치료 후 신기능장애가 발생할 수 있다. 임상시험에서 점진적인 사구체 여과능 감소가 장기적으로 관찰되어, 이 약과 관련된 신장 질환은 치료 후 수 개월에서 수 년에 걸쳐 진행된 만성 신장 질환임을 알 수 있다.

NETTER-1 시험에서 치료 후 수 년 동안 경증 또는 중등증의 신부전 사례가 3건 보고되었다. ERASMUS 시험에서 이 약 치료 3~36개월 후에 8명의 환자(<1%)에서 신부전이 발생하였고, 이 중 두 명은 신손상 또는 신부전의 위험인자(당뇨, 고혈압 등)를 가지고 있었고 투석이 요구되었다.

이 약은 대부분 신장을 통해 배설되므로, L-lysine과 L-arginine을 포함하는 아미노산 용액을 반드시 병용투여 한다. 아미노산 용액은 신세뇨관에서 이 약의 재흡수를 억제하여 신장의 방사선 노출을 유의하게 감소시킨다. 아미노산 용액의 권장 용법용량을 투여하였을 때(이 약 투여 30분 전 개시하여 투여 완료 후 3시간 이상 투여) 신장의 방사선 노출이 평균 47% 감소되었다. 이 약의 투여용량이 감소하여도 아미노산 용액의 양을 감소시켜서는 안된다.

이 약 투여 전, 투여 후 당일 및 다음날 수분을 유지하고(예: 시간 당 최소 1잔) 가능한 자주 소변을 보도록 환자에게 권고한다.

혈청 크레아티닌과 크레아티닌 클리어런스를 베이스라인 및 매 투여 전에 평가하여 이 약의 투여 여부 및 용량을 결정하고, 투여 후 최소 1년간 신기능을 평가한다(용법용량 참조).

투여 전 신장애가 있거나 신장 또는 요로관의 형태학적 이상이 있는 경우, 방사선 노출 증가로 인한 독성의 위험이 증가할 수 있다.

5) 간 독성

이 약 치료를 받는 많은 환자들은 간 전이를 가지고 있다. ERASMUS 시험에 참여한 2명의 환자(< 1%)에서 간 종양 출혈, 부종 또는 괴사가 보고되었고, 1명의 환자가 간내 울혈 및 담즙 분비 장애를 경험하였다.

간 전이 또는 이전에 진행된 간 장애가 있는 환자는 방사선 피폭으로 인해 간독성의 위험이 증가될 수 있다.

간기능 수치(ALT, AST, 빌리루빈, 알부민, INR)를 매 투여 전 평가하여 이 약의 투여 여부 및 용량을 결정한다(용법 용량 참조).

6) 과민성

이 약을 투여 받은 환자의 시판 후 상황에서 과민반응이 보고되었다 (단독 혈관부종 사건 포함) (3. 이상반응 참조). 심각한 과민반응이 발생한 경우, 이 약의 투여를 즉시 중단해야 한다. 이러한 반응을 관리하기 위하여 즉시 사용할 수 있는 적절한 약물과 장비가 준비되어야 한다.

7) 신경 내분비 호르몬 위기

ERASMUS에서, 홍조, 설사, 기관지 경련 및 저혈압을 비롯한 신경내분비 호르몬 위기가 2명(0.25%)의 환자에서 보고되었고, 보통 이 약 첫 투여 동안 또는 첫 투여 후 24시간 이내에 발생하였다. 2명(< 1%)의 환자에서 저칼슘혈증이 보고되었다.

홍조, 설사, 저혈압, 기관지 경련 등 종양 관련 호르몬 분비의 징후 및 증상에 대해 모니터링 한다. 일부 환자에 서는(약물학적으로 증상 조절이 잘 되지 않는 환자 등) 모니터링을 위해 입원을 고려할 수 있다.

호르몬 위기가 발생한 경우에는 소마토스타틴 유사체, 수액, 코르티코스테로이드, 설사 및/또는 구토를 동반한 환자에서의 전해질 교정 등이 권장된다.

8) 종양용해증후군

루테튬( 177 Lu)을 함유하는 의약품을 투여받은 환자에서 종양용해증후군(tumour lysis syndrome)이 보고되었다. 신기능 부전 이력이 있거나 종양 부담이 큰 환자에서 위험성이 클 것으로 추정되므로 주의가 필요하다. 베이스라인 및 치료 기간 중 신기능과 전해질 균형을 모니터링 한다.

9) 병용 투여 신장 보호용 아미노산 용액 관련 주의

(1) 고칼륨혈증

크레아티닌 청소율 <50 mL/min 인 환자는 아미노산용액으로 인한 일시적인 고칼륨혈증 위험 증가를 고려해야 한다.

아르기닌과 리신을 투여 받은 환자에서 발생한 혈중 칼륨 농도의 일시적 증가는 일반적으로 아미노산 용액 주입 후 24시간 내에 정상 범위로 회복된다.

매 아미노산 용액 투여 전 혈중 칼륨 농도를 검사해야 한다. 고칼륨혈증 환자의 경우, 고칼륨혈증 병력과 병용투여 약물을 확인해야 한다. 고칼륨혈증은 주입 전에 교정되어야 한다.

기존에 임상적으로 유의한 고칼륨혈증을 가지고 있는 경우, 아미노산 용액 투여 전 두 번째 모니터링을 통해 고 칼륨혈증이 성공적으로 교정되었는지 확인해야 한다. 이 환자는 무호흡, 쇠약, 무감각, 흉통 및 심장증상(전도 이상, 심장 부정맥)과 같은 고칼륨혈증의 증상과 징후가 면밀히 모니터링되어야 한다. 환자 퇴원 이전에 심전도 검사를 수행해야 한다.

베이스라인 혈중 칼륨 농도와 관계없이, 아미노산 용액을 주입하는 동안 활력 징후를 모니터링해야한다. 과량의 칼륨 배설을 조절하기 위해 이 약 투여 전, 투여 후 당일 및 다음날 수분을 유지하고(예: 시간 당 최소 1잔) 가능한 자주 소변을 보도록 환자에게 교육해야 한다.

아미노산을 주입하는 동안 고칼륨혈증 증상이 발현되는 경우, 적절한 조치를 취해야 한다. 심각한 고칼륨혈증 증상이 나타나는 경우 신장 보호와 급성 고칼륨혈증의 유익성-위해성을 고려하여 아미노산 용액의 투여 중단을 고려한다.

(2) 심부전

용적 과부하와 관련된 임상적 합병증의 가능성이 있으므로, NYHA(New York Heart Association) 분류의 class Ⅲ 또는 class Ⅳ로 정의된 중증 심부전 환자에서는 아르기닌 및 리신 사용 시 주의를 기울여야 한다. NYHA분류의 class Ⅲ 또는 class IV로 정의된 중증 심부전 환자에게는 유익성-위해성을 주의깊게 평가한 후 치료해야 하며, 아미노산 용액의 부피와 삼투압을 고려해야 한다.

(3) 대사성 산증

정맥 영양 프로토콜의 일환으로 복합 아미노산용액을 투여한 경우 대사성산증이 관찰된 바 있다. 산-염기 균형의 변화는 세포 외-세포 내 칼륨 균형을 바꾸며 산증의 발현은 혈장 칼륨의 급격한 증가와 관련이 있을 수 있다.

5. 상호작용

1) 소마토스타틴 유사체

소마토스타틴 및 그 유사체는 소마토스타틴 수용체에 경쟁적으로 결합하여, 이 약의 유효성을 저해할 수 있다. 따라서, 이 약의 투여 전 최소 4주 이상 지속성 소마토스타틴 유사체 투여를 중단한다.

필요시, 속효성 소마토스타틴 유사체를 투여할 수 있으나, 이 약 투여 최소 24시간 전에는 속효성 소마토스타틴 유사체 투여를 중단한다.

2) 글루코코르티코이드

글루코코르티코이드가 소마토스타틴 수용체 아형 2 (subtype 2 somatostatin receptors, SSTR2)의 하향조절을 유도할 수 있다는 연구 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 차폐용기: 원자력법령에 의함, 25±2°C 미만, 얼리지 말 것 / 유효기간: 제조일로부터 72 시간