루테튬

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 방사성 의약품이므로 취급시 방사선 피폭을 최소화하기 위해 각 국 또는 원내 규정에 따른 적절한 안전 조치를 취해야 하며, 취급 시에는 방수 장갑 및 효과적인 방사선 차폐 장치를 사용해야 한다. 이 약은 방사성 동위원소 등의 사용 및 취급에 대한 자격을 갖춘 사람이 투여(또는 이 사람의 감독 하에 투여)하여야 한다. (사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’, ‘10. 적용상의 주의’ 참조)

대상 환자 확인

이 약의 치료를 시작하기 전에 영상(섬광조영술 또는 양전자 방산 단층 촬영(PET))을 통해 종양 조직에서 정상 간에서의 흡수 이상을 보이는 소마토스타틴 수용체의 과발현이 확인되어야 한다.

1. 성인

성인에서 이 약의 권장 용량은 7.4 GBq을 8주(±1주) 간격으로 총 4회 투여이다.

이 약은 약 30분에 걸쳐 천천히 점적 정맥 투여(IV infusion)한다. 이 약은 정맥내 일시에 투여(IV bolus)해서는 안된다. 이 약을 투여할 때에는 중력법(gravity method)을 사용하는 것이 권장된다. 담당의사는 특히 용량 감소가 필요한 경우 적절하고 안전한 다른 방법(연동 펌프, 주사기 펌프의 사용을 포함)을 이용하여 투여할 수 있다. 투여 중에는 주입 방법과 관계 없이 권장되는 방사선 안전 예방 조치를 취해야 한다 (사용상의 주의사항 ‘10. 적용상의 주의’ 참조).

루테튬(177Lu)의 반감기는 6.647 일이다.

2. 투여 전 약물 및 병용 약물

1) 소마토스타틴 유사체

• 치료 전: 이 약을 투여하기 전 최소 4주 이상 지속성 소마토스타틴 유사체(예, 지속성 옥트레오티드 LAR (Long Acting Release))의 투여를 중단한다. 필요시 속효성 옥트레오티드를 투여하되, 이 약을 이용한 치료를 시작하기 적어도 24시간 전에 중단한다.

• 치료 중: 이 약 투여 후 4시간에서 24시간 사이에 옥트레오티드 LAR 30 mg을 근육 내 투여한다. 다음 번 투여 전4주 이내에는 옥트레오티드 LAR를 투여하지 않는다. 속효성 옥트레오티드는 이 약 치료 기간 중 증상 관리를 위해 투여 가능하나, 이 약 투여 전 최소 24시간 이상 투여를 중단 한다.

• 치료 후: 이 약을 이용한 치료가 종료된 이후에는 매 4주마다 옥트레오티드 LAR 30 mg을 근육 내 투여 하며, 이는 질병이 진행될 때까지 또는 치료 시작 후 최소 18개월동안 투여한다.

2) 항구토제

항구토제를 아미노산 용액 투여 전 충분한 시간을 가지고 투여하여, 항구토제의 최대 효과가 나타날 수 있도록 한다(투여하는 항구토제의 허가사항 참조).

시술 전 항구토제 투여에도 불구하고 아미노산 용액 주입 중 심한 오심 또는 구토가 있는 경우에는, 다른 약리학적 분류의 항구토제를 투여할 수 있다.

3) 아미노산용액

신장 보호를 위해 L-리신과 L-아르기닌을 포함하는 정맥용 아미노산 용액을 이 약 투여 시작 30분 전에 개시한다. 아미노산 용액 투여는 이 약을 주입 하는 동안 및 주입 후 최소 3시간 동안(총 투여시간 최소 4시간) 지속해야 한다.

아미노산 용액과 이 약은 각각 다른 팔의 정맥을 통해 선호하는 방법으로 점적 투여 해야 한다. 하지만, 정맥 접근성이 좋지 않거나 2개의 정맥 라인을 사용하는 것이 불가능한 경우에는, 유속 및 정맥 접근 유지를 고려하여 아미노산 용액과 이 약을 3방 밸브를 통해 같은 라인으로 주입할 수 있다.

이 약을 감량하는 경우에도 아미노산 용액의 투여 용량을 줄여서는 안 된다.

주입해야 하는 총 부피가 작고 삼투압이 낮기 떄문에 표2에 명시되어 있는 양의 L-리신과 L-아르기닌만을 포함하는 아미노산 용액(예: 리사케어주)을 일차적으로 선택한다.

아미노산 용액은 병원의 무균 의약품 조제에 대한 우수 지침을 준수하여 표1의 조성에 따라 복합제로 조제할 수 있다.

표1. 복합 아미노산 용액의 조성

화합물양

L-리신 HCl25 g*

L-아르기닌 HCl25 g**

염화나트륨 9mg/mL(0.9%) 주사 용액 또는 주사용수1L

* L-리신으로서 20.0g ** L-아르기닌으로서 20.7g

표2의 규격에 적합한 경우 시판되는 아미노산 용액(예: 리사케어주)을 사용할 수 있다.

표2. 시판되는 아미노산 용액의 규격

화합물양

L-리신 HCl 함량18~25 g*

L-아르기닌 HCl 함량18~25 g**

부피1~2L

삼투압< 1.200 mOsmol/kg

* L-리신으로서 20.0g ** L-아르기닌으로서 20.7g

3. 치료 모니터링

이 약 투여 전 및 치료 중에 환자의 상태를 평가하고 필요 시 치료 계획(용량, 투여 간격, 투여 횟수)을 조정하기 위해 매 투여 전 다음 실험실적 검사를 실시한다.

· 간기능 검사(ALT, AST, 혈중 알부민, 빌리루빈, INR)

· 신기능 검사(혈중 크레아티닌, cockcroft-Gault 공식에 의한 크레아티닌 청소율)

· 혈액학적 검사(헤모글로빈, 차등 카운트를 사용한 백혈구 수, 혈소판 수)

이 검사는 매 투여 직전, 그리고 매 투여 4~6주 후에 실시해야하며, 이 약을 이용한 치료가 완료된 이후에는 지연 독성을 모니터링하기 위해 마지막 투여 후 적어도 3개월 동안 매 4주마다 실시하고 그 이후에는 6개월 주기로 실시한다. 검사 결과 및 약물이상반응에 따라 용량 조절이 필요할 수 있다(표3).

4. 약물이상반응에 대한 용량 조절

중증 또는 견딜 수 없는 약물이상반응의 관리를 위해서는 일시적 투여 중단, 8주에서 최대 16주까지의 투여 간격 연장, 용량 감소 또는 이 약 치료의 중단이 필요할 수 있다. 약물이상반응에 대한 이 약의 권장 용량 조절은 표3과 같다.

표3. 약물이상반응에 대한 권장 용량 조절

ADRsADRs의 중증도용량 조절

혈소판 감소증첫 번째 발생: 2 등급 (혈소판 <75 ~ 50 x 109/L) 3 등급 (혈소판 <50 ~ 25 x 109/L) 4 등급 (혈소판 <25 x 109/L)완전 소실 또는 부분 소실까지 투여를 보류한다 (0 내지1 등급). 완전 소실 또는 부분 소실 환자에게 이 약 3.7 GBq (100 mCi)로 투여를 재개한다. 감량한 용량에서 2, 3 또는 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 투여 금기

1) 이 약 또는 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 임부, 임신 가능성을 배제할 수 없는 환자

3) 크레아티닌 청소율 < 30 mL/min인 신부전 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 요실금 환자 : 환자의 뇨를 통해 방사선에 노출될 수 있다(‘10. 적용상의 주의’ 참조).

2) 혈액학적 기능이 손상된 환자, 이전에 화학요법을 받았거나 외부 빔 방사선치료를 받은 환자 : 혈액학적 독성의 위험이 있으므로 투여 전 혈액학적 검사를 실시하여 투여 여부를 결정한다(‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 참 조).

3) 신장애 환자 : 이 약은 주로 신장으로 배설되므로 신장의 방사선 노출을 감소시키기 위하여 아미노산 수액을 병용한다. 투여 전 신기능 검사를 실시하여 투여 여부를 결정하고, 신장애 환자에서는 신기능 모니터링을 더 자주 실시한다. 크레아티닌 청소율 < 40 mL/min 인 신장애 환자에서는 사용이 권장되지 않는다. 또한, 크레아티닌 청소율 < 50 mL/min인 환자는 아미노산 용액으로 인한 일시적인 고칼륨혈증 위험 증가를 고려해야 한다 (‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 참조).

4) 간장애 환자 : 간장애가 있는 환자는 방사선 피폭으로 인해 간독성의 위험이 증가할 수 있다. 투여 전 간기능 검사를 실시하여 투여 여부를 결정한다. 정상 상한치(UNL)의 3배를 초과하는 총 빌리루빈 수치 또는 INR(International Normalized Ratio) 1.5 초과이며 알부민 수치 30 g/L 미만인 저알부민혈증 환자에서는 치료의 유익성이 간독성의 위해성을 상회한다고 평가되는 경우에만 이 약을 투여한다(‘용법용량’ 및 ‘4. 일반적 주의’ 참조).

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일의 요약

이 약의 전반적인 안전성 프로파일은 임상시험(NETTER-1 제 3상 및 ERASMUS 제 1/2상) 및 동정적 사용 프로그램의 환자로부터 얻은 자료를 근거로 한다.

이 약을 투여받은 환자에서 가장 빈번하게 보고된 약물이상반응은 오심(58.9%)과 구토(45.5%)로 주입 초기에 발생하며, 그 인과관계는 신장 보호를 위해 병용 투여되는 아미노산 용액 주입으로 인한 구토유발 효과와 구분이 어렵다.

이 약의 골수독성으로 인하여 혈액독성이 예상된다: 혈소판감소증(25%), 림프구감소증(22.3%), 빈혈(13.4%), 범혈구감소증(10.2%).

이 외에 매우 흔하게 보고된 약물이상반응으로 피로(27.7%), 식욕감퇴(13.4%) 등이 있다.

NETTER-1 시험의 최종 분석 시점에, 각 시험 군에서 추적조사 기간 중앙값 76개월 이후, 안전성 프로파일은 이전에 보고된 것과 일치하였다.

2) 약물이상반응 요약표

약물이상반응(표 1)은 MedDRA 기관계 대분류(SOC)에 따라 기재하였다.

빈도는 다음과 같이 구분한다: 매우 흔하게 (≥1/10); 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10); 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100); 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1,000); 매우 드물게 (<1/10,000), 빈도불명

표 1. 임상시험 및 시판 후 조사에서 보고된 약물이상반응의 빈도

MedDRA 기관계 대분 류 (SOC)매우 흔하게흔하게흔하지 않게

감염 및 기생충 감염결막염 기도감염 방광염 폐렴 대상포진 눈대상포진 인플루엔자 포도상구균 감염 포도상구균 혈증

양성, 악성 및 상세불명 신생물(낭종 및 용종 포함)다계열 형성이상 불응성 혈 구 감소증 (골수형성이상증후군)급성 골수성 백혈병 급성 백혈병 만성 골수 단핵구 백혈병

혈액 및 림프계 장애혈소판감소증2 림프구감소증3 빈혈4 범혈구감소증백혈구감소증5 호중구감소증6단일계열 형성이상 불응성 혈 구감소증 신원성 빈혈 골수부전 혈소판감소자색반

면역계 장애과민증

내분비 장애속발성 갑상샘 기능저하증갑상샘 기능저하증 당뇨 카르시노이드 위기 부갑상샘항진증

대사 및 영양 장애식욕 저하과혈당증 탈수 저마그네슘혈증 저나트륨혈증저혈당증 고나트륨혈증 저인산혈증 종양 용해 증후군 고칼슘혈증 저칼슘혈증 저알부민혈증 대사 산증

정신 장애수면 장애불안 환각 지남력 장애

신경계 장애어지럼증 미각 이상10 두통 기면 실신개미기는 느낌 간성 뇌병증 지각 이상 이상후각 졸음 척수 압박

눈 장애눈 장애

귀 및 미로 장애현기증

심장 장애심전도 QT 연장심방세동 두근거림 심근경색증 협심증 심장성 쇼크

혈관 장애고혈압 홍조 안면홍조 저혈압혈관확장 수족냉증 창백 기립성저혈압 정맥염

호흡기, 흉곽 및 종격 장애호흡곤란구인두 통증 흉막 삼출 가래 증가 숨막힘

위장관 장애오심 구토복부 팽만 설사 복통 변비 상복부 통증 소화 불량 위염구갈 위창자내공기참 복수 위장관 통증 구내염 흑색변 복부 불편감 장폐색 대장염 급성 췌장염 직장 출혈 혈변 하복부 통증 토혈 출혈복수 장폐색증

간담도 장애고빌리루빈혈증9췌장 효소 감소 간세포 손상 담즙정체 간 울혈 간 부전

피부 및 피하 조직 장애탈모발진 건성 피부 안면부종 다한증 전신성 소양증

근골격 및 결합조직 장 애근골격계 통증8 근경련

신장 및 요로 장애급성 신장 손상 혈뇨 신부전 단백뇨백혈구 뇨증 요실금 사구체여과율 감소 신 장애 급성 신전성 신부전 신장 장애

전신장애 및 투여부위 병태피로1주사 부위 반응11 말초 부종 투여 부위 통증 오한 인플루엔자 유사 증상주사 부위 덩어리 흉부 불편감 흉통 발열 권태감 통증 사망 이상감각

임상검사혈중 크레아티닌 증가 GGT* 증가 ALT** 증가 AST*** 증가 혈중 ALP**** 증가혈중 칼륨 감소 혈중 요소 증가 당화 헤모글로빈 증가 적혈구 용적률 감소 단백뇨 체중 감소 혈중 크레아틴 인산활성효소 증가 혈중 젖산 탈수소효소 증가 혈중 카테콜아민 C-반응성 단백질 증가

손상, 중독 및 시술 합 병증쇄골 골절

외과적 및 내과적 시술수혈복강 배액 투석 위장관 튜브 삽입 스텐트 설치 농양 배액 골수 채취 용종절제

사회 환경지체 장애

1무력증 및 피로 포함 2혈소판감소증 및 혈소판 수 감소 포함 …

전문의약품 (처방 필요) (2)