펜토신주500밀리그램(답토마이신)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

유효균종

이 약은 다음 미생물의 시험관내 및 임상적 감염에 활성을 나타낸다.

* 통성호기성 그람양성균 : Staphylococcus aureus(methicillin-내성균주 포함), Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae subsp equisimilis, Enterococcus faecalis(vancomycin-감수성 균주에 한함)

적응증

1. 성인의 그람양성균에 의한 복합성 피부 및 피부 연조직 감염

2. 성인의 Methicillin 감수성 균주 및 내성 균주에 의한 right-side 심내막염을 포함하는 Staphylococcus aureus 균혈증

용법·용량

1. 성인의 복합성 피부 및 피부 연조직 감염

이 약 4mg/kg을 24시간마다 정맥 주사, 7~14일간 연속 투여한다. 정맥 주사시 0.9% 염화나트륨 주사액에 용해시켜 30분에 걸쳐 정맥 주입하도록 한다.

2. 성인의 Methicillin 감수성 균주 및 내성 균주에 의한 right-side 심내막염을 포함하는 Staphylococcus aureus 균혈증 치료

이 약 6mg/kg을 24시간마다 정맥주사, 최소 2~6주간 연속 투여한다. 정맥 주사시 0.9% 염화나트륨 주사액에 용해시켜 30분에 걸쳐 정맥 주입하도록 한다. 치료기간은 담당의사의 진단 치료에 의한다. 이 약 28일 이상 투여에 대한 안전성 자료가 제한적이다. 임상 3상에서 14명의 환자가 이 약을 28일 이상 투여 받았으며, 8명의 환자는 6주 또는 그 이상 투여하였다.

3. 신장애 환자

신장애 환자의 경우 권장 용량은 다음과 같다. 혈액투석 또는 복막투석이 필요한 환자의 경우 가능한 한 혈액 투석일의 혈액투석 이후에 이 약을 투여하도록 한다.

크레아티닌 청소율용량 (성인의 복합성 피부 및 피부연조직 감염용량 (성인의 S.aureus 균혈증)

≥30 mL/분4mg/kg, 매 24시간마다 1회6mg/kg, 매 24시간마다 1회

<30mL/분, 혈액투석 또는 복막투석 환자 포함4mg/kg, 매 48시간마다 1회6mg/kg, 매 48시간마다 1회

4. 확인이 되었거나 예상되는 병원체가 그람 음성 세균이나 혐기성 세균이 포함된 경우에는 부가적인 항생제 투여(아즈트레오남, 메트로니다졸)가 실시될 수 있다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 아나필락시스/과민 반응이 이 약을 포함한 항생제 사용에서 보고되었으며, 생명을 위협할 수 있다. 이 약에 대한 알레르기 반응이 나타나면 이 약의 투여를 중지하고 적절한 치료를 시행한다.

2) 이 약을 투여 받은 환자에게서 호산구성 폐렴이 보고되었다. 보고된 사례에서 환자의 병세는 발열, 저산소증 호흡부전을 동반한 호흡곤란 그리고 광범위 폐침윤으로 발전했다. 일반적으로 이 약을 투여한지 2~4주 후에 호산구성 폐렴이 발생하였으며, 투약을 중단하고 스테로이드요법을 시작했을 때 다시 호전되었다. 이 약에 다시 노출되었을 때 호산구성 폐렴이 재발된 보고가 있었다. 이 약을 투여 받는 동안 이러한 징후와 증상이 나타나면 즉시 투약을 중단하고 의학적 평가를 받아야 하며, 전신성 스테로이드요법이 권장된다.

3) 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물발진(DRESS)이 이 약의 시판 후에 발생한 것으로 보고되었다. 이 약을 투여받는 동안 피부발진, 발열, 말초호산구증가증, 그리고 전신적 기관 손상(예, 간, 신장, 폐)이 발현한 환자들은 의학적 평가를 받도록 한다. DRESS로 의심된다면 이 약의 투여를 중지하고 적절한 처치를 한다.

4) 간질성 신세뇨관염(TIN)이 이 약의 시판 후에 발생한 것으로 보고되었다. 이 약을 투여받는 동안 신장애가 새롭게 발현되거나 신장애가 더 악화된 환자들의 경우 의학적 평가를 반드시 받아야 한다. 간질성 신세뇨관염으로 의심된다면 이 약의 투여를 즉시 중지하고 적절한 처치를 한다.

5) 이 약을 포함하는 거의 모든 항생제에서 Clostridium difficile-associated diar-rhea(CDAD)가 보고되었으며, 경증의 설사에서 치명적인 대장염까지 다양한 범위로 나타났다. 항생제 투여는 결장내 정상 세균총의 변화를 일으켜 C. difficile 균의 과증식을 유발할 수 있다. C. difficile 균은 toxin A, B를 생성하여 CDAD 발생의 원인이 된다. Hypertoxin을 생성하는 C. difficile 균이 이환율 및 사망률을 증가시키고, 이 감염은 항생제 치료에 반응하지 않아 결장절제술을 필요로 할 수도 있다. 사용 후 설사 증상을 보이는 모든 환자에 대해 CDAD의 가능성을 고려해야 한다. 항생제 투여 후 2개월 이상 지난 시점에서도 CDAD 발생이 보고되었으므로 세심한 병력 추적이 필요하다.

CDAD로 진단되거나 의심되는 경우, C. difficile 균에 유효하지 않은 항생제의 사용은 중단할 필요가 있다. 수액 및 전해질 공급, 단백질 보충, C. difficile 균에 유효한 항생제 치료, 외과적 평가 등의 임상적으로 적절한 조치를 시행한다.

6) 근육병증(크레아틴 포스포키나아제(creatine phosphokinase, CPK) 상승(>10xULN))이 동반되는 근육통 또는 근무력증)과 횡문근융해증이 이 약 사용 시 보고되었다.

이 약 투여 시 근육통 또는 근무력, 특히 사지 말단에 그러한 증상이 나타나지 않는지를 모니터해야 한다. 이 약 투여 시 CPK 수치는 매주 모니터하고 HMG-CoA 환원효소 억제제를 투여 받은 적이 있거나 이 약과 함께 투여 받고 있거나 이 약 투여 중 CPK 상승이 있는 경우 더 자주 모니터하도록 한다.

신기능 저하 시 신기능과 CPK 모두를 주 1회 이상 모니터한다.

성인 대상 1상 및 2상 임상시험에서 이 약을 1일 1회를 초과하여 투여 시 CPK 상승이 더 자주 발생하였다. 따라서 이 약은 1일 1회를 초과하여 투여하지 않는다.

CPK 수치가 >1000 U/L(~5x ULN)으로 증가하면서 근육병증 증상이나 징후가 나타나거나 증상은 없지만 CPK 수치가 10x> 2000 U/L(≥ 10x UNL)로 증가한 경우, 이 약의 투여를 중단하여야 한다. 횡문근융해증을 일으킬 수 있는 약물(예, HMG-CoA 환원효소 억제제)은 이 약 투여 중 일시적으로 중단하는 것을 고려한다.

2. 다음 환자에 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 또는 다른 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) S. aureus 균혈증/심내막염이 지속되거나 재발되고, 유효성이 잘 나타나지 않는 경우 혈액 배양을 계속적으로 실시하여야 한다. 혈액 배양이 S. aureus에 양성인 경우 표준 절차에 따라 최소억제농도(MIC) 감수성 검사를 수행해야 하며 격리된 감염 부위를 알아내기 위해 환자의 진단 평가를 수행해야 한다. 적절한 외과적 개입(예, 절제술, 보철 장치의 제거, 밸브 교체 수술) 및/또는 항균 요법의 변화에 대한 고려가 요구될 수 있다.

S. aureus 균혈증/심내막염의 지속 또는 재발로 인한 치료 실패는 답토마이신의 감수성 감소로 인한 것일 수 있다.

2) 중등도 신장애 환자에서 유효성 감소

이 약의 3상 임상 시험 2건 모두 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분 환자에서 자료는 제한적이다. 신기능에 따른 하위군 분석에서 크레아티닌 청소율 < 50 mL/분 환자군에서, 대조약과 달리 이 약 투여군에서 낮은 임상적 성공률을 보였다. 기저에 중증도, 중증 신장애 환자에서 항균제 선택 시 이를 고려하도록 한다.

3) 이 약 투여 시 말초신경병증이 보고되었다. 처방의사는 해당 증상 및 징후 발생에 주의하여 신경병증에 대하여 면밀히 관찰하고 투여 중단을 고려한다.

4) 이 약(6mg/kg씩 1일 1회, 5일 동안)과 와파린(25 mg을 1회 경구 투여)을 동시 투여하여도 각 약물의 약동학적 특성에 영향을 미치지 않았고 INR(국제정상화비율)이 의미있게 변화하지 않았으나, 이 약과 와파린의 동시 투여 경험이 제한되어 있기 때문에, 이 약과 와파린을 투여 받은 환자들에서의 항응고 효과를 면밀히 관찰해야 한다.

4. 이상반응

1) 성인 대상 임상 3상 대조 임상시험에서 이 약을 투여한 환자 수는 총 1667명이었으며, 대조약물으로 투여한 군은 총 1319명이었다. 대부분의 이상반응은 경증 혹은 중등도였다. 복합성 피부 및 피부조직 감염 임상 3상 시험에서 이 약을 투여한 환자들 중 2.8%(15/534)의 환자가 이상반응으로 치료를 중단하였으며, 대조약물을 투여한 환자들 중에서는 3.0%(17/558)의 환자가 치료를 중단하였다. S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상 3상 시험에서 이 약을 투여한 환자 중 16.7%(20/120)의 환자가 이상반응으로 치료를 중단하였으며 대조약물을 투여한 환자들 중에서는 18.1%(21/116)의 환자가 치료를 중단하였다.

① 복합성 피부 및 피부조직 감염에 대한 임상 3상 시험

이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 표 1에 나타내었다.

표 1. 복합성 피부 및 피부조직 감염에 대한 임상 3상 시험에서 답토마이신군이나 대조약물군 환자의 2% 이상에게 발생한 이상 반응의 발생률(%)

이상반응답토마이신군 4mg/kg (N=534)대조약물 (N=558)

소화기계 변비 구역 설사 구토 소화불량6.2% 5.8% 5.2% 3.2% 0.9%6.8% 9.5% 4.3% 3.8% 2.5%

일반 주사 부위 반응 열5.8% 1.9%7.7% 2.5%

신경계 두통 불면증 어지러움5.4% 4.5% 2.2%5.4% 5.4% 2.0%

피부 및 피하조직계 발진 가려움4.3% 2.8%3.8% 3.8%

진단 검사 간기능 검사 이상 CPK 상승3.0% 2.8%1.6% 1.8%

감염 진균 감염 요로 감염2.6% 2.4%3.2% 0.5%

심혈관계 저혈압 고혈압2.4% 1.1%1.4% 2.0%

신장/비뇨계 신부전2.2%2.7%

혈액/림프계 빈혈2.1%2.3%

호흡계 호흡 곤란2.1%1.6%

근골격계 팔다리 통증 관절통1.5% 0.9%2.0% 2.2%

* 주 : 대조 약물로는 반코마이신(1g을 12시간마다 정맥 내 주사)과 항포도상구균 페니실린(예: 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 플루클록사실린 (flucloxacillin);4-12 g/일) 등이 사용되었다.

1~2% 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.

- 부종, 연조직염, 저혈당증, 알칼리성 포스파타아제(alkaline phosphatase) 상승, 기침, 요통, 복통, 저칼륨증, 고혈당증, 식욕 감퇴, 불안, 가슴통증, 인후통, 심부전, 혼돈, 칸디다 감염(candida infection) 이런 증상은 이 약으로 치료를 받은 환자들에게서는 0.2~1.7%의 비율로 발생하였고 대조약물로 치료를 받은 환자들에게서는 0.4-1.8%의 비율로 발생하였다.

1% 미만의 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.

이 약 치료군 및 대조약물 치료군 환자 모두에서 1% 미만의 빈도로 나타난 이상반응은 다음과 같다.

- 전신: 피로, 무력감, 경직, 불쾌감, 신경과민, 홍조, 과민반응

- 혈액/림프 계통: 백혈구 증가증, 혈소판 감소증, 혈소판 증가증, 호산구 증가증, INR상승

- 심장 혈관 계통: 심실위부정맥(supraventricular arrhythmia)

- 피부 계통: 습진

- 소화 계통: 복부팽만, 고창, 구내염, 황달, 혈청 내 젖산 탈수소 효소 증가

- 대사/영양 계통: 저마그네슘혈증, 혈청 내 중탄산염 증가, 전해질 장애

- 근육 골격 계통: 근육통, 근육 경련, 근무력, 골수염

- 신경 계통: 어지러움, 정신상태 변화, 감각이상

- 특수 감각: 미각 장애, 눈의 자극감(eye irritation)

② S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상 3상 시험

이 약을 투여받은 환자에서 가장 흔하게 나타나는 이상반응은 표 2에 나타내었다.

표 2. S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상 3상 시험에서 답토마이신군이나 대조약물군 환자의 5% 이상에게 발생한 이상 반응의 발생률(%)

이상반응답토마이신군 6mg/kg (N=120)대조약물 (N=116)

감염 요로감염 NOS 골수염 NOS 패혈증 NOS 균혈증 폐렴 NOS6.7% 5.8% 5.0% 5.0% 3.3%9.5% 6.0% 2.6% 0% 7.8%

위장관계 설사 NOS 구토 NOS 변비 구역 복통 NOS 소화불량 무른변 위장관계 출혈 NOS11.7% 11.7% 10.8% 10.0% 5.8% 4.2% 4.2% 1.7%18.1% 12.9% 12.1% 19.8% 3.4% 6.9% 5.2% 5.2%

일반 및 투여부위상태 말초부종 발열 가슴통증 부종 NOS 무력증 투여부위 홍반6.7% 6.7% 6.7% 6.7% 5.0% 2.5%13.8% 8.6% 6.0% 4.3% 5.2% 6.0%

호흡기계 인후통 흉수 기침 호흡곤란8.3% 5.8% 3.3% 3.3%1.7% 6.9% 6.0% 5.2%

피부 및 피하조직계 발진 NOS 가려움증 홍반 발한6.7% 5.8% 5.0% 5.0%8.6% 5.2% 5.2% 0%

근골격계 사지통 요통 관절통9.2% 6.7% 3.3%9.5% 8.6% 11.2%

정신계 불면증 불안9.2% 5.0%6.9% 5.2%

신경계 두통 어지러움증9.2% 5.0%6.9% 5.2%

진단검사 CPK 상승6.7%< 1%

혈액/림프 계 빈혈 NOS12.5%15.5%

대사/영양계 저칼륨혈증 고칼륨혈증9.2% 5.0%12.9% 8.6%

혈관계 고혈압 NOS 저혈압 NOS5.8% 5.0%2.8% 7.8%

신장/비뇨계 신부전 NOS 급성신부전3.3% 3.3%9.5% 6.0%

* 주 : 대조 약물로는 반코마이신(1g을 12시간마다 정맥 내 주사)과 항포도상구균 반합성 페니실린 (예: 나프실린(nafcillin), 옥사실린(oxacillin), 클록사실린(cloxacillin), 플루클록사실린(flucloxacillin); 2g을 4시간마다 정맥내주사) 등이 사용되었고, 각각 초기에 저용량의 겐타마이신을 투여하였다

이 약 투여군에서 표 2 이외에 약물과 관련된 것으로 추측되는 이상반응은 다음과 같다;

- 혈액/림프계: 호산구증가증(1.7%), 림프절병증(<1%), 고혈소판증(<1%), 저혈소판증(<1%)

- 심장계: 심방세동(<1%), 심방조동(<1%), 심정지(<1%)

- 이비인후과계: 이명(<1%)

- 안과계: 흐려보임(<1%)

- 위장관계: 구갈(<1%), 상복부 불쾌감(<1%), 잇몸통(<1%), 구강 감각저하(<1%)

- 감염: 칸디다감염증 NOS(1.7%), 질칸디다증(1.7%), 진균혈증(<1%), 경구칸디다증(<1%), 요로진균감염(<1%)

- 진단검사: 인 수치 증가(2.5%), ALP 상승(1.7%), INR ratio 상승(1.7%), 간기능검사이상(1.7%), ALT 상승(<1%), AST 상승(<1%), 프로트롬빈 시간 연장(<1%)

- 대사 및 영양계: 식욕저하 NOS(<1%)

- 근골격계: 근육통(<1%)

- 신경계: 운동이상(<1%), 감각이상(1%)

- 정신계: 환각 NOS(<1%)

- 신장/비뇨계: 단백뇨(<1%), 신부전 NOS(<1%)

- 피부 및 피하조직계: 땀띠(<1%), 일반적인 가려움증(1%), 낭포성 발진(<1%)

2) 임상검사치에의 영향

① 크레아틴포스 포키나제(creatine phosphokinase, CPK)

복합성 피부 및 피부구조 감염에 대한 임상 3상 시험 결과, 이 약 투여군에서 15/534(2.8%)명, 대조군에서 10/558(1.8%)명의 CPK 상승이 보고되었다. 이 약으로 치료 받은 534명의 환자 중 1(0.2%)명에서 근육통이나 근무력 같은 증상과 함께 CPK 값이 정상 범위의 상한보다 4배 이상 상승하는 현상을 나타냈다. 이러한 증상은 약물중단 3일내에 회복되었고 CPK 수치는 7-10일 내에 정상화되었다.

표 3. 임상 시험에서 이 약 치료군 또는 대조 약물 치료군 환자들의 크레아틴 포스포키나제(CPK)의 상승 발생수(%)

모든 환자CPK 정상환자

이 약 투여대조약물 투여이 약 투여대조약물 투여

환자(n=430)환자(n=459)환자(n=374)환자(n=392)

%n%n%n%n

상승없음90.739091.141891.234191.1357

최대 값9.3408.9418.8338.935

>1x ULN

>2x ULN4.9214.8223.7143.112

>4x ULN1.461.571.1414

>5x ULN1.460.421.1400

>10x ULN0.520.210.2100

* ULN(정상 범위의 상한)의 정의 : 200 U/L

* 주의 : 이 약이나 대조약물 투여 후 CPK 증가는 임상적 혹은 통계적으로 의미있는 차이가 없었다.(P<0.05)

S. aureus 균혈증 및 심내막염에 대한 임상시험에서 이 약을 투여받은 군 중 11/120(9.2%)명에서 치료 후 CPK > 500U/I로 상승하였는데, 대조약물을 투여 받은 군에서는 1/116(0.9%)명이 상승하였다. 이 약을 투여한 11명 중 4명은 이전 또는 동시에 HMG-CoA 환원효소 억제제를 사용하였다. 이 약을 투여한 11명 중 3명은 CPK 상승으로 인해 치료를 중단했고, 대조약물을 투여한 1명의 환자는 치료를 중단하지 않았다.

3) 외국에서의 시판 후 경험

시판 후 경험에서 다음과 같은 이상반응들이 보고되었다. 이들 이상반응들은 불분명한 크기의 인구집단으로부터 자발적으로 보고되었기 때문에 빈도를 나타낼 수 없으며, 약물과의 인과관계가 명확하게 입증되지 않았다.

- 혈액 및 림프 계 : 빈혈

- 일반 및 투여 부위 상태 : 발열

- 면역계: 아나필락시스; 혈관부종, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 발진(DRESS), 가려움증, 두드러기, 호흡곤란, 삼키기 어려움, 홍반 및 폐호산구 증가증을 포함한 과민반응

- 감염: Clostridium difficile과 연관된 설사

- 근골격계: 미오글로빈 증가, 횡문근융해(일부 보고에서 이 약과 HMG-CoA 환원효소 저해제를 병용투여하는 환자가 포함되어 있었다.)

- 신경계: 말초신경병증

- 호흡기, 흉부, 종격: 기침, 호산구성 폐렴(경고항 참조)

- 피부 및 피하조직계: 스티븐스-존슨 증후군 및 수포성 발진(점막침범을 동반하거나 동반하지 않는, 독성표피괴사용해(TEN))을 포함한 중증 피부 반응, 급성 전신성 발진성 농포증

- 신장/비뇨계: 간질성 신세뇨관염(TIN)

5. 일반적주의

1) Staphylococcus aureus 에 의한 left-side 심내막염을 포함한 균혈증에서 이 약의 임상적 치료경험은 제한적이며, 그 유효성이 입증된 바 없다. 수막염이나 인공판막 관련 심내막염에서의 연구도 이루어진바 없다.

2) 병원체를 분리, 확인하고 이 약에 대한 감수성을 결정하기 위해서는 미생물학적 검사에 필요한 적절한 표본을 채취해야 한다.

약물 내성균의 증식을 감소시키거나 이 약 또는 다른 항생제의 효능 유지를 위해 감수성 세균에 의해 감염되었음이 증명되거나 의심되는 감염의 치료에 사용되어야 한다.

배양 및 감수성 정보가 유효할 때, 항균요법의 수정 및 선택이 결정되어져야만 한다.

이러한 데이터가 없는 경우, 지역 전염병학 및 감수성 패턴은 경험적 치료 방법 선택에 도움이 될 수 있다. 검사 결과를 기다리는 동안 경험적 치료가 시작될 수 있다.

3) 항생제 사용은 감수성이 없는 미생물의 과증식을 촉진시킬 수 있다. 치료 중 이러한 감염이 발생할 경우 적절한 처치를 해야 한다.

확실히 증명되거나 강력히 의심되는 세균감염이 없는 상태에서 이 약을 처방하는 것은 환자에게 도움이 되지 않으며, 약제 내성 세균이 나타날 가능성이 높아진다.

4) 다음 미생물의 시험관내 시험 자료는 있으나 임상적 유효성은 알려진 바 없으며 미생물의 90% 이상에서 관찰된 시험관내 MIC는 이 약의 감수성 breakpoint보다 낮거나 같았다. 그러나 이러한 미생물에 의한 임상적 감염을 치료하기 위해 사용하는 이 약의 안전성 및 유효성은 적절한 임상시험으로 확립되지 않았다.

* 통성호기성 그람양성균 : Corynebacterium jeikeium, Enterococcus faecalis (Vancomycin-내성균주), Enterococcus faecium (Vancomycin-내성균주 포함), Staphylococcus epidermidis (methicillin-내성균주 포함), Staphylococcus haemolyticus

6. 상호작 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 냉장(2~8 ℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월