제미다파정

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 940원 (보험코드 668903320)

효능·효과

이 약은 제미글립틴과 다파글리플로진의 병용투여가 적합한 제2형 당뇨병 환자의 혈당조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법 보조제로 투여한다.

용법·용량

이 약은 제미글립틴 50 mg과 다파글리플로진 10 mg을 투여하는 환자에게 식사와 관계없이 1일 1회 1정을 투여할 수 있다.

특수 집단

신장애

이 약의 유효성 및 안전성은 신기능에 따라 다르며, 이 약 투여 전 및 투여 후 주기적으로 신장기능을 평가하는 것이 권장된다.

- 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 mL/min/1.73m 2 이상인 경우 용량 조절은 필요하지 않다.

- 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 mL/min/1.73m 2 미만인 경우에는 이 약의 투여는 권장되지 않는다.

간장애

이 약은 경증 및 중등증의 간장애 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다. 중증 간장애 환자를 대상으로는 이 약의 안전성과 유효성이 연구된 적이 없다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분인 제미글립틴이나 다파글리플로진, 또는 첨가제에 대한 과민반응 병력이 있는 환자 (디펩티딜펩티다제-4 (DPP-4) 저해제 또는 나트륨-포도당 공동수송체-2(SGLT-2) 억제제에 의한 아나필락시스 또는 혈관부종 병력이 있는 환자를 포함한다)

2) 제 1형 당뇨병 또는 당뇨병성 케톤산증 환자

3) 이 약은 유당을 함유한다. 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당 분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안된다.

4) 투석 중인 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 제미글립틴

(1) 설포닐우레아제를 투여중인 환자

(2) 심부전 환자

New York Heart Association(NYHA) functional class I-II의 심부전이 있는 환자에서 투여 경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. NYHA functional class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 제미글립틴의 사용이 권장되지 않는다.

(3) 중증 간장애 환자

중증의 간장애 환자를 대상으로 한 임상시험은 실시되지 않았으므로 이들 환자에게는 신중히 투여한다.

(4) 급성췌장염

제미글립틴을 포함한 다른 DPP-4 억제제 계열에서 췌장염이 보고되었다. 따라서 지속적인 중증 복통과 같은 급성 췌장염의 특징적인 증상을 환자에게 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 제미글립틴의 투여를 중단해야 하며, 다시 투여해서는 안 된다. 췌장염의 병력이 있는 환자에서는 주의해서 사용하여야 한다.

2) 다파글리플로진

(1) 체액량 감소 및 신기능 장애가 있는 환자에서의 투여

다파글리플로진은 증상성 저혈압이나 크레아티닌의 급격하고 일시적인 변화로 나타날 수 있는 혈관 내 혈량 저하를 유발할 수 있다. 외국의 시판후 조사에서 다파글리플로진을 포함한 SGLT-2 저해제를 투여한 환자에서 급성 신장손상이 보고되었으며, 일부는 입원과 투석을 필요로 하였다. 신기능 장애(eGFR 60mL/min/1.73m 2 미만), 고령자, 루프계 이뇨제 등을 사용하고 있는 환자에서 혈량 저하 또는 저혈압 위험이 증가할 수 있다. 이러한 특징들을 가진 환자에 대해 다파글리플로진의 투여를 시작하기 전 체액량 상태 및 신장 기능에 대한 평가가 필요하며, 투여를 시작한 후 저혈압 증상 및 징후와 신기능에 대해 모니터링 한다.

혈당 조절에 대한 다파글리플로진의 유효성은 신장 기능에 따라 다르다. 중등도의 신장애가 있는 환자에서 혈당 조절 유효성이 감소하며 eGFR 45mL/min/1.73m 2 미만인 제2형 당뇨환자에서 혈당조절 목적만으로 다파글리플로진을 투여하는 것은 권장되지 않는다(용법‧용량 항 참조). 중등도의 신장애 환자에서, 다파글리플로진을 투여한 피험자들은 위약을 투여한 피험자들에 비해 크레아티닌, 인, 부갑상샘 호르몬(PTH) 상승 및 저혈압의 이상반응을 나타내는 비율이 더 높았다.

3. 이상반응

1) 제미글립틴/다파글리플로진 병용 임상시험

메트포르민 및 다파글리플로진 의 병용 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 1.0% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민 및 다파글리플로진과 병용요법 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응명제미글립틴 50mg N=159 (%)위약 N=154 (%)

임상검사

리파아제 증가4 (2.52%)2 (1.30%)

각장 위장관 장애

만성 위염3 (1.89%)0

위염2 (1.26%)1 (0.65%)

대장 용종2 (1.26%)0

소화불량1 (0.63%)2 (1.30%)

감염 및 기생충 감염

요로 감염3 (1.89%)0

치은염2 (1.26%)0

각종 신경계 장애

어지러움3 (1.89%)1 (0.65%)

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

기침2 (1.26%)0

신장 및 요로 장애

당뇨성 신장 병증2 (1.26%)2 (1.30%)

피부 및 피하 조직 장애

두드러기2 (1.26%)0

메트포르민과 다파글리플로진에 제미글립틴 50mg을 1일 1회 52주간 추가 병용투여한 임상시험의 연장기간 (후반 28주) 동안 인과관계 평가와 관계없이 보고된 이상반응 중에서 전반 24주 동안에 발생한 이상반응과 비교하여 연장기간에 새롭게 발생한 이상반응 중 2명 (1.30%) 이상에서 보고된 이상반응은 고혈당증 (0% vs 1.30%)과 두통 (0% vs 1.30%)이었다.

메트포르민 단독 투여로 혈당 조절이 적절히 되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 제미글립틴 50mg 및 다파글리플로진 10mg 이중 약제 또는 제미글립틴 50mg 혹은 다파글리플로진 10mg 단일제를 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 1.0% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표 2와 같다.

표 2. 메트포르민 단독요법에 제미글립틴 및 다파글리플로진을 추가한 임상시험에서 1.0% 이상의 환자에서 보고된 이상반응 (연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응명제미글립틴 50mg + 다파글리플로진 10mg N=155 (%)제미글립틴 50mg N=156 (%)다파글리플로진 10mg N=156 (%)

대사 및 영양 장애

저혈당증4 (2.58%)3 (1.92%)1 (0.64%)

각종 위장관 장애

변비3 (1.94%)2 (1.28%)1 (0.64%)

소화불량2 (1.29%)2 (1.28%)3 (1.92%)

위 식도 역류 질환1 (0.65%)2 (1.28%)1 (0.64%)

오심1 (0.65%)2 (1.28%)0

상복부의 불편감02 (1.28%)0

미란성 위염02 (1.28%)0

감염 및 기생충 감염

COVID-193 (1.94%)4 (2.56%)2 (1.28%)

방광염02 (1.28%)1 (0.64%)

비인두염002 (1.28%)

상기도 감염002 (1.28%)

피부 및 피하 조직 장애

소양증3 (1.94%)1 (0.64%)1 (0.64%)

근골격 및 결합 조직 장애

근육통2 (1.29%)1 (0.64%)1 (0.64%)

등허리 통증2 (1.29%)1 (0.64%)0

사지 통증2 (1.29%)00

관절통1 (0.65%)3 (1.92%)3 (1.92%)

생식계 및 유방 장애

생식기 소양증2 (1.29%)03 (1.92%)

외음질 소양증1 (0.65%)02 (1.28%)

각종 신경계 장애

어지러움1 (0.65%)2 (1.28%)0

두통01 (0.64%)2 (1.28%)

각종 정신 장애

불면1 (0.65%)2 (1.28%)0

신장 및 요로 장애

혈뇨03 (1.92%)0

빈뇨02 (1.28%)0

임상 검사

알라닌 아미노 전이 효소 증가02 (1.28%)3 (1.92%)

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가01 (0.64%)2 (1.28%)

체중 감소003 (1.92%)

혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가002 (1.28%)

전신 장애 및 투여 부위 병태

흉통02 (1.28%)1 (0.64%)

간담도 장애

간 지방증02 (1.28%)0

저혈당

메트포르민과 다파글리플로진에 제미글립틴 50mg 또는 그 위약을 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 저혈당은 제미글립틴 50mg 투여군에서만 1명(0.63%) 보고되었으며, 저혈당 단계는 1단계(주의가 필요한 저혈당)로 임상시험 기간 중 회복되었으며 제미글립틴 50mg 투여와 관련성은 없었다. 이 시험에 대한 후반 28주 연장시험 기간 동안 제미글립틴 50mg을 52주간 추가 병용투여한 군에서 저혈당은 2명 (1.30%)에서 발생하였으며 각각 1단계 1명(1건)과 2단계(임상적으로 명백한 저혈당) 1명(1건)으로 2명 모두 임상시험 기간 중에 회복되었고 제미글립틴 50mg 투여와 관련성은 없었다.

메트포르민에 제미글립틴 50mg 및 다파글리플로진 10mg 이중 약제 또는 제미글립틴 50mg 혹은 다파글리플로진 10mg 단일제를 1일 1회 24주간 추가 병용 투여한 임상시험에서 저혈당은 제미글립틴 50mg 및 다파글리플로진 10mg 이중약제 투여군에서 4명(2.58%) 보고되었으며, 저혈당단계는 모두 1단계(주의가 필요한 저혈당)로 1건을 제외하고는 모두 제미글린틴 50mg 및 다파글로플로진 10mg 투여와 관련성이 있다고 평가되었으나, 4명 모두 임상시험 기간 중 회복되었다.

2) 제미글립틴

(1) 임상시험

1) 임상시험은 광범위하고 다양한 조건 하에서 실시되므로 임상시험에서 관찰된 이상반응 발생률은 다른 약물의 임상시험에서의 발생률과 직접적으로 비교될 수 없으며, 실제 사용환경 하에서 관찰된 발생률을 반영할 수 없다.

2) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험에서 1일 50mg 용량의 제미글립틴에 노출된 총 1,606명으로부터의 안전성 자료를 수집하였다. 이 환자들 중에서 221명은 제미글립틴을 단독으로 투여 받았고, 1,385명은 다른 약물과 함께 투여 받았다.

3) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법으로 이 약을 투여 받은 환자에서 보고된 약물이상반응을 체내 기관 별로 분류하여 빈도별로 정리하였다. 빈도가 높은 약물이상반응부터 나열하였다. 각 약물이상반응에 대한 해당 빈도의 분류는 다음과 같다: 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100, ＜1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000, ＜1/100); 드물게(≥1/10,000, ＜1/1,000); 매우 드물게(＜1/10,000); 빈도불명(예측할 수 없음).

기관약물이상반응 발생한 환자수 (비율) N=1,606발생 빈도

각종 위장관 장애

소화 불량*12 (0.7)흔하지 않게

변비4 (0.2)흔하지 않게

설사4 (0.2)흔하지 않게

오심4 (0.2)흔하지 않게

상복부 통증3 (0.2)흔하지 않게

위 장애2 (0.1)흔하지 않게

위장관 장애2 (0.1)흔하지 않게

트림1 (＜0.1)드물게

출현성 위염1 (＜0.1)드물게

위산 과다1 (＜0.1)드물게

전신 장애 및 투여 부위 병태

종창1 (＜0.1)드물게

감염 및 기생충 감염

무증상 세균뇨4 (0.2)흔하지 않게

비인두염3 (0.2)흔하지 않게

상기도 감염1 (＜0.1)드물게

요로 감염1 (＜0.1)드물게

임상 검사

리파아제 증가10 (0.6)흔하지 않게

아밀라아제 증가3 (0.2)흔하지 않게

혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가2 (0.1)흔하지 않게

알라닌 아미노 전이 효소 이상1 (＜0.1)드물게

알라닌 아미노 전이 효소 증가1 (＜0.1)드물게

간 효소 증가1 (＜0.1)드물게

췌장 효소 증가1 (＜0.1)드물게

체중 감소1 (＜0.1)드물게

체중 증가1 (＜0.1)드물게

대사 및 영양 장애

저혈당증17 (1.1)흔하게

식욕 감소3 (0.2)흔하지 않게

고혈당증2 (0.1)흔하지 않게

저혈당 무감지2 (0.1)흔하지 않게

고중성지방 혈증1 (＜0.1)드물게

근골격 및 결합 조직 장애

관절통1 (＜0.1)드물게

근육통1 (＜0.1)드물게

각종 신경계 장애

어지러움2 (0.1)흔하지 않게

두통2 (0.1)흔하지 않게

당뇨 신경 병증1 (＜0.1)드물게

감각 저하1 (＜0.1)드물게

긴장성 두통1 (＜0.1)드물게

각종 정신 장애

불면1 (＜0.1)드물게

생식계 및 유방 장애

외음질 소양증1 (＜0.1)드물게

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

비출혈1 (＜0.1)드물게

피부 및 피하 조직 장애

피부염*1 (＜0.1)드물게

광민감성 반응1 (＜0.1)드물게

소양증1 (＜0.1)드물게

발진1 (＜0.1)드물게

두드러기1 (＜0.1)드물게

* 메트포르민 및 다파글리플로진 병용요법에 제미글립틴을 추가한 임상시험에서 보고된 이상반응도 통합 분석되어 중복 표시됨.

4) 임상시험에서 나타난 약물이상반응의 대부분은 경증 및 중등증이었다.

5) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 저혈당이 흔하게 보고되었다. 모든 임상시험들에서 보고된 저혈당은 대부분 경증이었고, 모두 회복되었으며, 총 1,606명의 환자 중 주요 이상사례로 저혈당이 이 약을 투여한 33명에서 보고되었다. 모든 임상시험들에서 위약을 포함한 투여군 간에 저혈당 발생률은 대체로 유사한 결과가 관찰되었다. 저혈당 발생률은 설포닐우레아 추가 병용 연구 및 인슐린 추가 병용 연구에서 다른 임상시험들에 비해 높게 나타났다.

6) 췌장염은 보고되지 않았지만, 제미글립틴과 인과관계를 배제할 수 없는 리파아제의 수치 증가가 흔하지 않게 보고되었다. 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 리파아제의 수치 증가는 0.6%의 환자에게 나타났으며, 경증 또는 중등증이었고, 대부분 회복되었다.

7) 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 이 약과 관련이 있는 과민반응은 보고되지 않았다.

8) 다른 DPP-4 저해제를 복용한 환자의 시판 후 조사에서 입원을 필요로 하는 수포성 유사천포창이 보고되었다. 이 약의 12주 이상의 단독요법 및 병용요법의 대조임상시험들의 결과에서 수포성 유사천포창은 보고되지 않았다.

(2) 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 제미글립틴(단일제)의 재심사를 위하여 6년 동안 3,036명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 8.17%(248/3,036명, 총 328건)로 보고되었다. 이 중 인과관계와 상관 없는 중대한 이상사례는 발현 빈도에 따라 아래 표에 나열하였다. 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았다.

발현 빈도기관계중대한 이상사례 0.36% (11/3,036명, 15건)

드물게 (0.1% 미만)위장관계 장애급성췌장염

호흡기계 질환만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란

전신적 질환피로, 가슴통증

심근, 심내막, 심막, 판막 질환협심증

투여부위 장애연조직염

혈소판, 출혈, 응고 장애두개강내출혈

때때로 (0.1% ~ 5% 미만)전신적 질환전신쇠약

또한 인과관계와 상관없는 예상하지 못한 이상사례와 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현 빈도기관계예상하지 못한 이상사례 3.66% (111/3,036명, 144건)예상하지 못한 약물이상반응 0.10% (3/3,036명, 3건)

드물게 (0.1% 미만)위장관계 장애위창자내공기참, 급성췌장염, 위궤양, 잇몸부기, 치아질환, 치주염

중추 및 말초신경계 장애다발신경병증, 감각이상, 눈떨림, 신경통, 척추관협착

호흡기계 질환가래질환, 부비동염, 만성폐쇄성기도질환, 천식악화, 호흡곤란

피부와 부속기관 장애발진, 진균피부염, 피부염, 두드러기, 지루성피부염, 피부질환발진

간 및 담도계 질환간염, 감마-GT증가, 지방간

대사 및 영양 질환전해질이상

근육-골격계 장애골격통, 골다공증, 골관절염, 인대장애

비뇨기계 질환방광염, 혈중크레아티닌증가, 급성신부전, 단백뇨, 신경인성방광, 요도협착혈중크레아티닌증가

전신적 질환피로, 가슴통증, 다리통증, 독감유사증후, 체중증가

청력 및 전정기관 장애멀미, 상세불명의귀질환, 이명멀미

시각장애녹내장, 알레르기결막염

자율신경계 장애식욕부진

적혈구 장애빈혈, 엽산결핍, 철결핍빈혈

심근, 심내막, 심막, 판막 질환협심증

심장박동 장애두근거림, 부정맥

일반적 심혈관 질환고혈압악화, 혈압상승

정신 질환불면증

투여부위 장애연조직염

혈소판, 출혈, 응고 장애두개강내출혈, 타박상

내분비 질환갑상샘염

백혈구, RES 장애백혈구증가증

생식기능 장애(남성)양성전립선비대증

생식기능 장애(여성)불규칙월경

기타 용어찢긴상처

때때로 (0.1% ~ 5% 미만)위장관계 장애복통, 위식도역류

호흡기계 질환기침, 비염, 기관지염

간 및 담도계 질환ALT증가, AST증가

3) 시판 후 국내외 자발보고

다음은 제미글립틴(단일제)의 시판 후 추가로 확인된 이상사례(Adverse Event)이다. 이러한 이상사례는 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다.

- 구토, 두드러기, 말초부종, 발진, 스티븐스-존슨증후군, 얼굴부종, 입술부기, 저혈당 반응, 췌장염, 폐렴

3) 다파글리플로진

(1) 안전성 프로파일의 요약

제2형 당뇨 환자에 대한 임상 연구에서 15,000명 이상의 환자가 다파글리플로진을 투여받았다.

다파글리플로진 10mg을 투여한 2,360명 및 위약을 투여한 2,295명이 포함된 13건의 단기 (최장 24주간) 위약 대조 시험에 대한 사전 정의된 통합 분석을 통해 안전성 및 내약성의 평가가 수행된 바 있다.

제2형 당뇨병 환자에서 다파글리플로진의 심혈관계 영향을 평가하기 위한 임상시험 (DECLARE)에서는 8,574명에게 다파글리플로진 10 mg, 8,569명에게 위약이 투여되었으며 노출 기간의 중앙값은 48개월이었다. 총 30,623인-년 (patient-years)의 다파글리플로진 노출이 있었다.

임상 연구 전반에 걸쳐 가장 흔하게 보고된 이상반응은 생식기 감염이었다.

(2) 이상반응 목록

위약 대조 임상 시험에서 아래의 이상반응들이 관찰되었다. 용량과 관련된 이상반응은 없었다. 아래에 기재된 이상반응은 빈도 및 기관계(SOC)에 따라 분류하였다. 발현 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥ 1/ …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월