오테밀라정(아프레밀라스트)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 99,000원 (보험코드 657309010)

효능·효과

1. 건선성 관절염

이전 항류마티스(DMARD) 요법에 적절히 반응하지 않거나 내약성이 없는 성인의 활동성 건선성 관절염의 치료

2. 건선

광선치료 및 전신치료 대상 성인 환자의 중등도∼중증 판상 건선 치료

용법·용량

이 약은 건선성 관절염과 건선의 치료와 진단에 경험이 있는 전문의에 의해 치료를 시작하여야 한다.

이 약으로 인한 위장관계 이상반응을 감소시키기 위해 초기 투여 시 아래 표 1의 일정에 따라 투여한다.

이 약의 유지용량은 1 일 2 회 약 12 시간 간격으로 30 mg씩을 경구투여하는 것이다.

초기 투여 이후 재투여 시에는 용량의 점진적인 증가 없이 투여할 수 있다.

표 1. 초기 투여 시 용법용량 및 투여일정

1일2일3일4일5일6일 이후

오전오전오후오전오후오전오후오전오후오전오후

10 mg10 mg10 mg10 mg20 mg20 mg20 mg20 mg30 mg30 mg30 mg

이 약은 식사와 관계없이 복용 가능하며, 부수거나 쪼개지 말고 통째로 씹지 않고 삼켜야 한다.

복용을 놓칠 경우 가능한 빨리 복용하며, 만약 다음 투여 시간에 가까울 경우 놓친 용량은 복용하지 않고 다음 용량을 정상 시간에 복용한다.

신장애 환자

경증 및 중등증 신장애 환자에 대한 용량조절은 필요하지 않다. 중등도의 신장애 환자에 대한 데이터는 제한적이다. 중증 신장애 (Cockcroft-Gault 식에 의해 계산된 크레아티닌 청소율이 30ml/min 이하) 환자에서는 1일 1회 30 mg으로 감량하여 투여한다. 중증 신장애 환자의 초기 투여시 용량의 점진적인 증가는 표1에 명시된 오전 용량 스케줄만 투여하고 오후 용량은 투여하지 않는 방법이 권장된다.

이 약을 투여하기 이전에 신기능 평가가 권장된다.

간장애 환자

간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것.

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민반응의 병력이 있는 환자

2) 임부 및 수유부

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것.

1) 신장애 환자

3. 약물이상반응

성인 활동성 건선성 관절염 환자를 대상으로 한 4건의 유사한 디자인의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약대조 3상 임상시험에서 1,945명의 환자들이 20mg씩 1일 2회 또는 30mg씩 1일 2회로 이 약을 투여 받았다. 또한 중등도에서 증증의 판상 건선 환자를 대상으로 한 2개의 유사한 디자인의 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약대조 3상 임상시험에서 1,184명 환자들이 30mg씩 1일 2회로 이 약을 투여 받았다. 과민반응은 이 약의 임상시험에서 드물게 관찰되었다.

치료 후 발생한 이상사례 목록

임상시험에서 치료군에 관계없이 2% 이상에서 관찰된 치료 후 발생한 이상사례 발생률을 아래의 표 2에 나열하였다. 각 빈도는 건선 또는 건선성 관절염의 3상 임상시험에서 이 약을 30mg씩 1일 2회 투여한 군에서 0-16주 사이에 보고된 이상사례에 근거하고 있다. 가장 흔하게 보고된 치료 후 발생한 이상사례는 위장관계 관련이었으며, 중대한 이상사례 발생률은 위약군과 이약의 투여군 사이에서 유사하였다.

표2. 3상 임상시험에서 2%이상에서 보고된 치료 후 발생한 이상사례 목록

이상사례(Preferred Term)위약 n (%)아프레밀라스트 30mg 1일 2회 n (%)

설사28 (6.7)186 (15.7)

오심28 (6.7)164 (13.9)

상기도감염27 (6.5)100 (8.4)

두통24 (3.6)77 (7.9)

비인두염29 (6.9)89 (7.5)

긴장성 두통14 (3.3)85 (7.2)

구토7 (1.7)39 (3.3)

피로6 (1.4)32 (2.7)

소화불량4 (1.0)31 (2.6)

고혈압15 (2.2)25 (2.6)

식욕 감소4 (1.0)28 (2.4)

관절통7 (1.7)25 (2.1)

요통(등통증)4 (1.0)25 (2.1)

편두통4 (1.0)25 (2.1)

부비강염6 (1.4)25 (2.1)

복부 불편감6 (1.4)24 (2.0)

빈번한 장 운동1 (0.2)24 (2.0)

위장염9 (2.2)20 (1.7)

요로감염9 (2.2)17 (1.4)

건선13 (3.1)10 (0.8)

약물이상반응 목록

이 약으로 치료받은 환자에서 관찰된 약물이상반응들을 기관분류 (system organ class, SOC) 및 빈도로 나열하였고, 각각의 기관분류 및 빈도군 내에서 중대성이 감소하는 순서로 제시되어 있다.

약물이상반응은 임상 개발단계 및 시판 후 경험의 자료를 근거하였다. 활동성 건선성 관절염 환자를 대상으로 한 3상 임상시험들(n=1,945) 또는 건선 환자를 대상으로 한 3상 임상시험들(n=1,184)에서 이 약의 투여군으로부터 약물이상반응 빈도가 보고되었다. 두 집단 모두에서 가장 높은 빈도로 발생한 약물이상반응은 아래의 표3과 같다. 빈도는 매우 흔함 (≥1/10), 흔함 (≥1/100 이고 <1/10), 흔하지 않음 (≥1/1,000 이고 <1/100), 드물게 : (≥1/10,000 이고 < 1/1,000), 알려지지 않음(활용할 수 있는 자료로부터는 추정할 수 없다.)로 정의한다.

표3. 건선 및 건선성 관절염의 3상 임상시험에서의 약물이상반응 요약

기관계빈도약물이상반응

위장관 장애매우 흔함설사

오심

흔함구토

빈번한 장 운동

상복부통

위식도 역류 질환

소화불량

흔하지 않음위장관 출혈

전신 및 투여부위 장애흔함피로

면역계 장애흔하지 않음과민증

감염 및 감염증흔함기관지염

상기도 감염

비인두염

검사수치흔하지 않음체중감소

대사 및 영양 장애흔함식욕감소

근골격계 및 결합조직흔함요통(등통증)

신경계 장애흔함편두통

긴장성 두통

두통

정신계 장애흔함불면증, 우울증

흔하지 않음자살 생각 및 행동

호흡기, 흉부, 종격동 장애흔함기침

피부 및 피하 조직흔하지 않음발진, 두드러기

알려지지 않음혈관부종

3상 임상시험에서 가장 흔하게 보고된 약물이상 반응은 설사(15.7%), 오심(13.9%)을 포함하는 위장관 장애였다. 위장관 약물이상반응은 대부분 경증에서 중등증이었고, 중증의 설사가 환자의 0.3%, 중증의 오심이 환자의 0.3%에서 보였다. 약물이상반응의 대부분은 투약 후 첫 2주 안에 발생하였으며, 4주 내에 해결되었다. 다른 가장 일반적으로 보고된 약물이상반응에는 상기도 감염(8.4%), 두통(7.9%)과 긴장성 두통(7.2%)이 포함되며 대체적으로 대부분의 약물이상반응은 경증에서 중등증이었다. 치료 처음 16주 동안에 치료 중단을 초래한 가장 흔한 약물이상반응은 설사(1.7%), 오심(1.5%)이었다.

선별된 약물이상반응에 대한 기술

1) 체중감소: 임상시험에서 환자의 체중이 주기적으로 측정되었다. 이 약으로 최대 52주 동안 치료 받은 환자군에서 관찰된 평균 체중 감소는 1.99kg이었다. 이 약 투약 환자 중 14.3%에서 5-10%의 체중 감소, 이 약 투약 환자 중 5.7%에서 10% 이상의 체중 감소를 보였다. 체중감소로 인해 뚜렷한 임상적 결과를 보인 환자는 없었다. 이 약 투여 환자 중 0.1%만 체중 감소 약물이상반응으로 투약을 중단하였다. 체중이 베이스라인보다 5%이상 감소한 환자는 남성보다 여성에게서 더 빈번하게 관찰되었다.

2) 우울증

건선성 관절염에 대한 3상 임상시험에서 0-16주 동안 이 약 투여군과 위약군에서 우울증 또는 우울한 기분이 각각 0.9%(18/1945), 0.7%(5/671)로 보고되었다. 이 약 투여군의 0.1%(2/1945)가 우울증 또는 우울한 기분으로 인해 투약을 중단하였고, 위약군에서는 중단사례가 없었다. 중대한 것으로 보고된 우울증은 이 약 투여군에서 0.2%(3/1945)이었으나, 위약군에서는 없었다. 자살 생각이나 행동 등의 사례는 이 약 투여군에서 0.2%(3/1945)이었으나, 위약군에서는 없었다. 임상시험에서 위약군에서 2명이 자살을 시도 하였으나. 이 약의 투여군에서는 없었다.

건선에 대한 3상 임상시험에서 0-16주 동안 이 약 투여군에서 1.2%(14/1184). 위약군에서 0.5%(2/418)에서 우울증이 보고되었다. 이 약 투여군의 0.1%(1/1184)가 우울증으로 인해 투약을 중단하였고, 위약군에서는 중단사례가 없었다. 중대한 것으로 보고된 우울증은 이 약 투여군에서 0.1%(1/1945)이었으나, 위약군에서는 없었다. 자살 행동은 이 약 투여군에서 0.1%(1/1184). 위약군에서 0.2%(1/418)에서 발생하였다. 임상시험에서 자살시도는 이 약의 투여군과 위약군에서 각각 1명씩 발생하였다.

4. 일반적 주의

1) 설사, 오심 및 구토: 이 약의 투여와 관련하여 중증의 설사, 오심 및 구토에 대한 시판 후 보고가 있었다. 대부분 치료 첫 주에 발생하였고, 일부 환자들은 입원하였다. 65세 이상의 환자들은 합병증의 위험이 더 높을 수 있다. 만약 중증의 설사, 오심 및 구토가 발생한다면 이 약의 투여 중단이 필요할 수 있다.

2) 체중감소: 일부 환자에서 이 약의 투여는 체중감소와 관련이 있으므로, 주기적으로 환자의 체중을 모니터링한다. 만약 원인을 알 수 없거나 임상적으로 유의한 체중 감소가 나타날 경우, 체중감소를 평가하고 이 약의 투여 중단을 고려해야 한다. (3. 이상반응 참조)

3) 우울증: 이 약의 투여는 불면증과 우울증 발생 증가와 관련이 있다. 환자에게 우울증 및/또는 자살 생각 또는 자살 행동을 한 이력이 있는 환자에게 이 약을 투여하기 전에 의료진은 이와 같은 환자에서 이 약 치료의 유익과 위험을 신중히 따져보아야 한다. (3. 이상반응 참조)

환자, 환자의 보호자 및 가족에게 우울증, 자살 생각 또는 기타 기분 변화의 발생 또는 악화에 대해 주의할 필요가 있으며 그러한 변화가 발생하면 의료진에게 알리도록 안내한다. 그러한 사례가 발생할 경우 의료진은 이 약의 투여를 지속하는 것에 대한 위험성과 유익성을 신중히 고려해야 한다.

5. 상호작용

1) 건선성 관절염 환자에서 이 약과 메토트렉세이트(methotrexate) 간에 약동학적 약물 상호작용은 없었다. 따라서 이 약은 메토트렉세이트와 병용 투여할 수 있다.

2) 이 약과 에티닐에스트라디올(ethinyl estradiol) 및 노르게스티메이트(norgestimate) 함유 경구 피임제 간에 약동학적 약물 상호작용은 없었다. 따라서 이 약은 경구 피임제와 병용 투여할 수 있다.

3) 강력한 CYP3A4 효소 유도제(예: 리팜피신, 페노바르비탈, 카르바마제핀, 페니토인, St. John’s Wort)와 이 약의 병용투여 시, 전신 노출이 감소되어 임상적 반응을 감소시킬 수 있다. 여러 용량의 리팜피신과 이 약의 병용 투여 시 이 약의 농도-시간 곡선하 면적(AUC)과 최대 혈청농도(C max )가 각각 72%와 43% 감소되었다. 이 약과 강력한 CYP3A4 효소 유도제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

4) 케토코나졸(ketoconazole)과의 병용투여로 이 약의 농도-시간 곡선하 면적(AUC)과 최대 혈청농도(C max )가 각각 36%와 5% 감소되었으나, 임상적으로 유의미하지 않아 이 약은 케토코나졸과 같은 유력한 CYP3A4 억제제와 병용 투여할 수 있다.

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부: 임신한 여성을 대상으로 한 이 약의 적절하고 잘 통제된 임상시험은 없다. 이 약은 임신한 여성에게 투여해서는 안되며, 임신을 시도 중인 여성에게도 투여해서는 안된다.

임신에 대한 이 약의 영향으로는 현재 인체 사용 최고 권장용량보다 높은 용량 투여 시 마우스 및 원숭이에서 배태자 소실, 마우스에서 태아 체중 감소 및 골화 지연 등이 있다. 동물 실험의 경우 노출이 임상 노출의 1.3배였을 때는 그러한 영향이 관찰되지 않았다.

2) 수유부: 마우스의 유즙에서 이 약이 검출되었다. 이 약 또는 그 대사체가 사람의 모유로 분비되는지 여부는 알려지지 않았으므로, 수유 중에는 이 약을 투여하지 않아야 한다.

3) 가임여성: 임신 여성은 투여 시작 전에 배제되어야 하며, 가임기 여성은 투여 중 임신을 방지하기 위해 효과적인 피임법을 사용해야 한다.

4) 생식능력: 인체를 대상으로 한 생식능력에의 영향에 관한 자료는 없다. 마우스의 수컷에서 50mg/kg/day(임상 노출의 3배)까지 경구 투여하였을 때 부정적이 영향이 나타나지 않았다. 암컷에서의 생식능력과 배태자 발달 독성 연구에서, 20mg/kg/day 이상에서 발정주기의 연장과 임신까지의 기간 증가가 관찰되었다. 그러나 모든 마우스가 짝짓기를 하였으며, 임신 성공률에는 영향을 주지 않았다. 임상 노출과 같은 10mg/kg/day까지 투여 시 암컷 생식능력에 대한 부정적인 영향은 관찰되지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

이 약은 소아 환자에서 안전성•유효성이 확립되지 않았다.

8. 고령자에 대한 투여

임상시험에서 65세 이상과 65세 미만 환자에서의 안전성•차이가 나타나지 않았다. 고령자에 대한 용량조절은 필요하지 않다.

9. 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향

이 약의 운전 및 기계 사용 능력에 대한 영향을 평가한 연구는 없다.

10. 과량투여시의 처치

1) 건강한 임상시험 참여자에게 이 약을 1일 최대 100 mg(1일 2회, 1회 50mg) 4.5일까지 투여하였을 때 용량 제한 독성이 나타나지 않았다.

2) 과량 투여 시 증상치료와 대증요법을 통해 관리한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 의약품을 원래 용기에서 꺼내어 다른 용기에 보관하는 것은 의약품 오용에 의한 사고 발생이나 의약품 품질 저하의 원인이 될 수 있으므로 원래의 용기에 넣고 꼭 닫아 보관한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

경구용 포스포디에스테라제4(PDE4) 저해제인 아프레밀라스트는 세포 내 작용을 통해 전염증(pro-inflammatory) 및 항염증성(anti-inflammatory) 매개체의 네트워크를 조절한다. PDE4는 환형아데노신 1인산(cyclic adenosine monophosphate, cAMP)에 특이적이며 염증성 세포 내에서 우세하게 나타나는 PDE이다. PDE4 저해는 세포 내 cAMP 농도를 상승시켜 TNF-α, IL-23, IL-17 및 기타 염증성 사이토카인을 조정함으로써 염증 반응을 하향 조절한다. 또한 cAMP는 IL-10과 같은 항염증 사이토카인의 농도도 조절한다. 이러한 전염증성 및 항염증성 매개체는 건선성 관절염 및 건선 발생의 원인이다.

2) 약동학적 정보

약물동태학적 특성

흡수

이 약 의 절대 경구 생체이용률은 약 73%로서 양호하게 흡수되며 최고 혈장농도(Cmax) 도달시간(tmax)중앙값은 약 2.5시간이다. 이 약은 선형적 약물동태학을 보여, 전신 노출량은 1일 용량범위 10–100 mg에서 용량-비례적 증가를 나타낸다. 이 약을 1일 1회 투여할 때의 축적은 최소로서, 1일 2회 요법에서는 건강한 시험대상자에서 약 53%, 건선 환자에서 68% 축적을 보인다. 음식과 함께 투여 시, 생체이용률은 변하지 않으므로 이 약은 음식과 함께 또는 음식 없이 투여할 수 있다.

분포

이 약의 인간 혈장 단백결합률은 약 68%이다. 평균 겉보기 분포용적(Vd)은 87L로서, 혈관 외 분포의 존재를 의미한다.

대사

이 약은 산화, 가수분해 및 포합 등과 같은 CYP매개 및 비CYP매개 경로 모두에 의해 광범위하게 대사되며 이는 단일 소실경로의 억제가 현저한 약물 상호작용을 초래할 가능성이 거의 없음을 시사한다. 이 약의 산화적 대사는 주로 CYP3A4에 의해 매개되고 CYP1A2와 CYP2A6가 경미하게 기여한다. 이 약 경구 투여 후, 주요 순환성분은 아프레밀라스트이다. 이 약은 광범위한 대사를 겪은 후 투여된 모약물의 각각 3%와 7%만이 소변과 대변에서 회수된다. 주요한 비활성 순환 대사체는 M12(glucuronide conjugate of O-demethylated apremilast)이다. 이 약이 CYP3A4의 기질인 점과 일치하여, 이 약 노출량은 강력한 CYP3A4 유도제인 리팜피신과의 병용투여로 인해 감소한다.

In vitro에서 이 약은 CYP효소계의 저해제 또는 유도제가 아니다. 따라서 CYP효소계의 기질과 이 약을 병용 투여하는 경우, CYP효소계에 의해 대사되는 활성 성분의 소실과 노출에 영향을 미칠 가능성은 거의 없다.

In vitro에서 이 약은 P-당단백의 기질이고 약한 저해제이다(IC50>50 M). 그러나 P-당단백에 의해 매개되는 임상적으로 유의한 약물 상호작용은 예상되지 않는다.

In vitro에서 이 약은 유기음이온 수송체(OAT)1 및 OAT3, 유기양이온 수송체(OCT)2, 유기음이온 수송폴리펩티드(OATP)1B1 및 OATP1B3, 또는 유방암 내성단백질(BCRP)에 거의 아무런 저해효과도 가지지 않으며(IC50>10 M), 이들 수송체의 기질도 아니다. 따라서 이러한 수송체들의 기질이나 저해제인 약물과 이 약을 병용 투여하는 경우, 임상적으로 유의한 약물 상호작용의 가능성은 거의 없다.

소실

건강한 시험대상자에서 이 약의 혈장 청소율은 평균 약 10L/hr이고 말단 소실반감기는 약 9시간이다. 남성에 비해 여성에서 이 약의 청소율이 약 30% 감소되었다. 여성 환자에 대한 용량 조정은 필요하지 않다. 방사선으로 표지된 이 약의 경구 투여 후, 방사선활성의 약 58%와 39%는 각각 소변과 대변에서 회수되었고 방사선 투여량의 약 3%와 7%는 각각 소변과 대변에서 아프레밀라스트로 회수되었다.

고령 환자

이 약은 젊은 연령 및 고령의 건강한 시험대상자에서 연구되었다. 고령(65-85세) 시험대상자에서의 노출은 젊은(18-55세) 시험대상자와 비교 시, 이 약의 AUC는 약 13% 더 높고 Cmax는 약 6% 더 높았다.

신장애 환자

중증 신장애 환자 (eGFR < 30mL/min/1.73m2 또는 CLcr < 30mL/min)에서는 이 약 용량을 1일 1회 30mg으로 감량한다. 이 약 30mg이 단회 투여되었던 8명의 중증 신장애 시험대상자에서, 이 약의 AUC와 Cmax는 각각 89%와 42% 증가하였다.

간장애 환자

중등도 또는 중증 간 장애는 아프레밀라스트 및 주요 대사체인 M12의 약물동태학에 영향을 미치지 않는다. 간장애 환자에 대한 용량 조절은 요구되지 않는다.

3) 임상시험 정보

건선성 관절염

이 약의 안전성과 유효성은 저분자 또는 생물학적 항류마티스제제(disease modifying anti-rheumatic drug, DMARD)를 이용한 과거 치료에도 불구하고 활동성 건선성 관절염(3개 이상의 부종관절 및 3개 이상의 압통관절)이 있는 성인 환자를 대상으로 한 유사한 디자인의 다기관, 무작위배정, 이중-눈가림, 위약-대조 임상시험 3개(임상시험 PALACE 1, PALACE 2, PALACE 3)에서 평가되었다. 총 1493명의 환자가 무작위 배정되어 위약, 이 약 20mg 또는 30mg을 1일 2회 경구로 투여받았다.

이 시험들에 참여한 환자들은 적어도 6개월 이상의 건선성 관절염 진단 기간을 보였으며, PALACE 3 시험에서는 1개의 입증된 건선 피부병변(최소 2cm 직경)이 요구되었다. 이 약은 단독(34.8%) 또는 안정 용량의 저분자 DMARD와 병용(65.2%) 투여되었다. 환자들은 다음 중 하나 이상의 약물을 병용투여 받았다: 메토트렉세이트(MTX, ≤ 25mg/week, 54.5%), 설파살라진(SSZ, ≤ 2g/day, 9.0%), 레플루노미드(LEF; ≤ 20mg/day, 7.4%). , 저용량 경구 코르티코스테로이드(프레드니손 10mg/일 또는 동등 수준), 및/또는 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs). 3개의 시험에는 각 하위 유형의 건선성 관절염을 가진 환자들이 등록되었고 대칭적 다발성관절염(62.0%), 비대칭적 소수관절염(26.9%), 원위지절간 관절염(6.2%), 절단관절염(2.7%), 우세성척추염(2.1%) 등을 포함하였다. 기존의 골부착부병증(63%) 또는 기존의 지염(42%)을 동반한 환자가 등록되었다. 환자 중 총 76.4%는 과거에 저분자 D …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온보관(1~30℃) / 유효기간: 제조일로부터 36 개월,제조일로부터 36 개월,제조일로부터 36 개월