엡킨리주4mg/0.8mL(엡코리타맙,유전자재조합)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 597,990원 (보험코드 624900601)

효능·효과

미만성 거대 B세포 림프종 (Diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL)

두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 미만성 거대 B세포 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 단독요법

이 약의 유효성을 치료적확증시험에서 입증한 자료는 없다.

소포성 림프종 (Follicular lymphoma, FL)

재발성 또는 불응성 소포성 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법

두 가지 이상의 전신 치료 후 재발성 또는 불응성 소포성 림프종 성인 환자(18세 이상)의 치료에서 단독요법

용법·용량

권장 용량

이 약은 피하로 투여한다. 이 약은 자격을 갖춘 전문 의료진이 투여해야 한다.

이 약은 단계적 용량 증가(step-up dose) 일정에 따라 투여한다.

미만성 거대 B세포 림프종 환자의 단독요법은 표 1을 참고한다. 소포성 림프종 환자의 단독요법은 표 2를 참고한다. 소포성 림프종 환자의 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법은 표 3을 참고한다. 1 주기는 28일로 한다.

단독요법

이 약은 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 발생 전까지 투여한다.

표 1. 미만성 거대 B세포 림프종 환자에서 2단계 용량 증가 일정

투여 일정치료 주기각 주기의 투여일이 약의 용량 (mg)a

매주1 주기10.16 mg (기폭용량)

80.8 mg (중간용량)

1548 mg (첫 정상용량)

2248 mg

매주2 – 3 주기1, 8, 15, 2248 mg

2주마다4 – 9 주기1, 1548 mg

4주마다10 주기 및 그 이후148 mg

a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose)

표 2. 소포성 림프종 환자의 단독요법에서 3단계 용량 증가 일정

투여 일정치료 주기각 주기의 투여일이 약의 용량 (mg)a

매주1 주기10.16 mg (기폭용량)

80.8 mg (중간용량)

153 mg (두 번째 중간용량)

2248 mg (첫 정상용량)

매주2 – 3 주기1, 8, 15, 2248 mg

2주마다4 – 9 주기1, 1548 mg

4주마다10 주기 및 그 이후148 mg

a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 3 mg은 두 번째 중간용량(second intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose)

레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법

이 약은 총 12주기, 또는 질환이 진행되거나 허용 불가능한 독성 중 먼저 발생하는 때까지 투여한다.

표 3. 소포성 림프종 환자에서 레날리도마이드 및 리툭시맙과의 병용요법에서 이 약의 3단계 용량 증가 일정

투여 일정치료 주기각 주기의 투여일이 약의 용량 (mg)a

매주1 주기10.16 mg (기폭용량)

80.8 mg (중간용량)

153 mg (두 번째 중간용량)

2248 mg (첫 정상용량)

매주2 – 3 주기1, 8, 15, 2248 mg

4주마다4 – 12 주기148 mg

a 0.16 mg은 기폭용량(priming dose), 0.8 mg은 중간용량(intermediate dose), 3 mg은 두 번째 중간용량(second intermediate dose), 48 mg은 정상용량(full dose)

이 약과 함께 병용요법으로 레날리도마이드 20 mg을 1-12주기 동안 각 주기의 1-21일차에 경구 1일 1회 투여하고, 리툭시맙 375 mg/m 2 정맥주사를 1주기에는 매주(1, 8, 15, 22일차) 투여하고 2-5주기에는 4주마다(각 주기의 1일차) 투여한다.

레날리도마이드 및 리툭시맙에 대한 추가 정보는 각각의 허가사항을 참조한다.

투약 전 처치와 예방

충분히 수분이 공급된 환자에게 이 약을 투여해야 한다.

사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)의 위험을 줄이기 위해 권장되는 예비 투약은 표 4에 기재되어 있다.

표 4. 예비 투약

주기예비 투약이 필요한 환자예비 투약a투여

1주기모든 환자•덱사메타손b(15 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 프레드니솔론(100 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등•매주 이 약을 투여하기 30-120분 전 •그리고 1 주기에서 매주 이 약을 투여한 후 연속 3일 동안

•디펜히드라민(50 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등 •아세트아미노펜(650-1,000 mg 경구)•이 약을 투여하기 30-120분 전

2주기 및 그 이후이전 투여로 2등급 또는 3등급c 사이토카인 방출 증후군을 경험한 환자•덱사메타손b(15 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 프레드니솔론(100 mg 경구 또는 정맥주사) 또는 이와 동등•2등급 또는 3등급 사이토카인 방출 증후군 발생 후 이 약을 투여할 때, 이 약을 투여하기 30-120분 전 •그리고 이 약 투여 후 2등급 이상의 사이토카인 방출 증후군이 발생하지 않을 때까지는 이 약 투여 후 연속 3일 동안

a 의사의 재량에 따라 병용 약물에서 사용하는 예비 투약이 이 약의 예비 투약으로도 사용될 수 있다. 이 경우 사용되는 예비 투약 용량이 최소한 동등함을 전제로 한다. b CRS 예방을 위한 코르티코스테로이드로 덱사메타손이 선호된다. c 환자에게 4등급의 사이토카인 방출 증후군이 발생하면 이 약을 영구적으로 중단한다.

이 약으로 치료하는 동안 폐포자충 폐렴(Pneumocystis jiroveci pneumonia, PCP)과 헤르페스 바이러스 감염(herpes virus infections)의 예방이 강하게 권고된다.

정맥 및 동맥 혈전성 사례의 예방에 대한 권고사항은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다.

1 주기 및 의사의 재량에 따라 그 이후 주기 동안 이 약 투여 후의 잠재적인 CRS 및 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS)에 대해 환자를 모니터링하고 진료 지침에 따라 관리한다. CRS 및 ICANS와 관련된 징후와 증상을 설명하고 해당 징후나 증상이 발생할 경우 언제든지 즉각 의학적 치료를 받도록 환자에게 안내한다(사용상의 주의사항 ‘1. 경고’항 참조). 첫 번째 정상용량(full dose)을 투여한 후 DLBCL 환자는 최소 24시간 동안 잠재적인 CRS 및/또는 ICANS를 평가하고 관리할 수 있는 의료 기관과 가까운 거리에 있어야 한다.

용량 누락 또는 지연 시 투여

미만성 거대 B세포 림프종

다음의 경우 재-기폭(re-priming) 주기가 필요하다. (표준 CRS 예비 투약과 함께 투여되는 1 주기와 동일)

• 기폭용량(priming dose) (0.16 mg)과 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는

• 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg)과 첫 정상용량(full dose) (48 mg) 사이에 14일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는

• 정상용량(full dose) (48 mg)간 투여 간격이 6주를 초과했을 경우

재-기폭(re-priming) 주기 이후, 환자는 다음 계획된 치료 주기(투여가 지연된 주기의 다음)의 1일차 투여로 치료를 재개해야 한다.

소포성 림프종

다음의 경우 재-기폭(re-priming) 주기가 필요하다(표준 CRS 예비 투약과 함께 투여되는 1 주기와 동일).

• 기폭용량(priming dose) (0.16 mg)과 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는

• 중간용량(intermediate dose) (0.8 mg)과 두 번째 중간용량(second intermediate dose) (3 mg) 사이에 8일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는

• 두 번째 중간용량(second intermediate dose) (3 mg)과 첫 정상용량(full dose) (48 mg) 사이에 14일을 초과하는 간격이 발생했을 경우, 또는

• 정상용량(full dose) (48 mg)간 투여 간격이 6주를 초과했을 경우

재-기폭(re-priming) 주기 이후, 환자는 다음 계획된 치료 주기(투여가 지연된 주기의 다음)의 1일차 투여로 치료를 재개해야 한다.

용량 조정 및 이상반응 관리

사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)

이 약을 치료받은 환자에게 CRS가 발생할 수 있다.

열, 저산소증 및 저혈압의 다른 원인을 평가하고 치료한다. CRS가 의심되는 경우 표 5의 권장 사항에 따라 관리해야 한다. CRS를 경험한 환자는 다음 예정된 이 약 투약 시 더 자주 모니터링해야 한다.

표 5. CRS 등급 및 관리 지침

등급1권장 요법이 약의 용량 조정

1등급: 저혈압이나 저산소증이 없는 열(체온 ≥ 38°C)항-사이토카인 요법: 고령, 부담이 높은 종양, 순환 종양 세포, 해열제에 불응하는 열과 같은 특정 경우 항-사이토 카인 요법을 고려한다. 토실리주맙 8 mg/kg을 1시간에 걸쳐 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: ICANS가 동반되는 경우, 코르티코스테로이드를 시작하는 것이 적극 권장된다. 1일 10-20 mg의 덱사메타손(또는 이와 동등)을 고려한다.CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다.

2등급 a 열 (체온 ≥ 38°C) 및 혈압상승제를 필요로 하지 않는 저혈압 및/또는 저유량(≤6L/분) 비강 캐뉼라(nasal cannula)또는 blow-by를 필요로 하는 저산소증항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: ICANS가 동반되는 경우, 코르티코스테로이드를 시작하는 것이 적극 권장된다. 1일 10-20 mg의 덱사메타손(또는 이와 동등)을 고려한다.CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다.

3등급 a 열 (체온 ≥ 38°C) 및 바소프레신과 함께 혹은 단독으로 1가지의 혈압상승제를 필요로 하는 저혈압 및/또는 고유량(>6L/분) 비강 캐뉼라(nasal cannula), 페이스 마스크, 비-재호흡 마스크 혹은 벤츄리 마스크를 필요로 하는 저산소증항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: 덱사메타손(예, 6시간마다 10-20mg 정맥주사). 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다.CRS가 해소될 때까지 이 약의 투여를 중단한다. 72시간을 초과하여 지속되는 3등급의 CRS가 발생했을 경우, 이 약을 중단한다. 독립적인 3등급 CRS가 2건을 초과하여 발생했을 경우, 각 CRS가 72시간 이내에 2등급으로 해소되더라도 이 약을 중단한다.

4등급: 열 (체온 ≥ 38°C) 및 2가지 이상의 혈압상승제를 필요로 하는 저혈압(바소프레신 제외) 및/또는 양압 환기(예: CPAP, BiPAP, 삽관 및 기계적 인공호흡)을 필요로 하는 저산소증항-사이토카인 요법: 1시간에 걸쳐 토실리주맙 8 mg/kg을 정맥주사(최대 용량 800 mg)한다. 필요에 따라 최소 8시간 후에 토실리주맙을 반복 투여한다. 24시간 동안 최대 2회 투여한다. CRS가 초기 항-사이토카인 요법에 불응하는 경우 코르티코스테로이드 요법을 시작/증량하고 대체 항-사이토카인 요법을 고려한다. ICANS가 동반되는 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다. 코르티코스테로이드: 덱사메타손(예. 6시간마다 10-20 mg 정맥주사) 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다.이 약을 영구 중단한다.

1 CRS 등급은 ASTCT 합의 기준에 기반 (Lee et al., 2019) a 2등급 또는 3 등급 CRS가 두 번째 정상용량(full dose) 또는 그 이후에 발생하는 경우, 이 약의 투여로 인해 어떠한 등급의 CRS라도 발생하지 않을 때까지, 이 약의 다음 투여 시 마다 CRS 예방을 한다.

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군(Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)

ICANS의 징후와 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 신경학적 증상의 다른 원인을 배제한다. ICANS가 의심되는 경우 표 6의 권장 사항에 따라 관리한다.

표 6. ICANS 등급 및 관리 지침

등급a권장 요법이 약의 용량 조정

1등급 ICE 점수c 7-9b 또는 의식 저하 수준b: 자발적으로 깨어남덱사메타손을 12시간마다 10 mg 정맥주사한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법: CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다.ICANS가 해소될 때까지 이 약을 중단한다.

2등급 ICE 점수c 3-6 또는 의식 저하 수준b: 목소리에 깨어남덱사메타손을 12시간마다 10-20 mg 정맥주사한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법: CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다.ICANS가 해소될 때까지 이 약을 중단한다.

3등급 ICE 점수c 0-2 또는 의식 저하 수준b: 촉각자극에만 깨어남 또는 다음 중 하나에 해당하는 발작b: ▪ 신속하게 해소되는 국소적 또는 전신적 임상 발작, 또는 ▪ 중재로 해소되는 뇌전도(EEG)의 비경련성 발작, 또는 두개내압 상승: 신경 이미지c 상의 국소/국지적 부종b덱사메타손을 6시간마다 10-20 mg 정맥 주사한다. 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법 CRS를 동반하지 않는 경우: 항-사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다.첫 번째 발생시: ICANS가 모두 해소될 때까지 이 약의 투여를 미룬다. 두 번째 발생시: 이 약을 영구적으로 중단한다.

4등급 ICE 점수c, b 0 또는 다음 중 하나에 해당하는 의식 저하 수준b: ▪ 환자가 깨어나지 못하거나, 격렬하고 반복적인 촉각자극에 깨어남, 또는 ▪ 혼미 또는 혼수 상태 또는 다음 중 하나에 해당하는 발작b: ▪ 생명을 위협하는 지속 발작(> 5 분), 또는 ▪ 반복적인 임상적 혹은 전기적 발작으로 발작 간 기저 상태로의 회복이 없음 또는 운동 소견b: ▪반신 불완전 마비(hemiparesis) 또는 하반신 불완전 마비(paraparesis)와 같은 심층 국소 운동 능력 약화, 또는 다음과 같은 징후/증상이 있는 두개 내압 증가/뇌부종b: ▪ 신경 이미지상 미만성 뇌부종(diffuse cerebral oedema), 또는 ▪ 제뇌(decerebrate) 또는 피질 제거(decorticate) 자세, 또는 ▪ 6번 뇌신경 마비, 또는 ▪ 유두부종(papilloedema), 또는 ▪ 쿠싱 3가지 증상(Cushing’s triad)덱사메타손을 6시간마다 10-20 mg 정맥 주사한다. 반응이 없을 경우, 메틸프레드니솔론 1000 mg/day를 시작한다. ICANS가 해소될 때까지 비-진정 항-발작제(예: 레비티라세탐)를 고려한다. 항-사이토카인 요법 CRS를 동반하지 않는 경우: 항사이토카인 요법은 권장되지 않는다. CRS를 동반하는 경우: 항-사이토카인 요법이 권장된다. 가능한 경우 토실리주맙의 대안을 선택한다.이 약을 영구적으로 중단한다.

a ICANS 등급은 ASTCT ICANS 합의 등급에 기반(Lee et al., 2019) b ICANS 등급은 다른 요인에 기인하지 않은 가장 중증의 증상(ICE 점수, 의식수준, 발작, 운동 소견, 증가된 두개 내압/뇌부종)에 의해 결정 c환자가 깨어나거나 면역효과세포-관련 뇌병증(Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy (ICE)) 평가를 수행할 수 있는 경우, 다음을 평가한다: 지남력(Orientation)(년도, 월, 도시, 병원 = 4 점); 명명(Naming)(세가지 물체를 명명, 예, 시계, 펜, 버튼을 가리키기 = 3 점); 지시 수행능력(Following Commands)(예, “2개의 손가락을 보여달라”, 또는 ”눈을 감고 혀를 내밀어라” = 1점); 글쓰기(Writing)(표준적인 문장 작성 능력 = 1 점); 및 주의(Attention)(100부터 10까지 거꾸로 세기= 1 점). 환자가 깨어나지 못하거나 ICE 평가를 수행할 수 없는 경우(ICANS 4등급) = 0점.

표 7. 이 약의 단독요법 투여 시 그 외 이상 반응 발생 시의 용량 조정

이상 반응1중증도1용량 조정

감염 (사용상의 주의사항 ‘4. 일반적 주의’항 참조)1-4 등급- 감염 활성 상태인 환자에게는 감염 상태가 해소될 때까지 이 약을 중단한다. - 4등급일 경우, 이 약의 영구 중단을 고려한다.

중성구 감소증 또는 발열성 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조)절대 중성구 수 0.5 x 109 /L 미만- 절대 중성구 수가 0.5 x 109 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다.

혈소판 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조)혈소판 수 50 x 109 /L 미만- 혈소판 수가 50 x 109 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다.

그 외 이상반응 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조)3등급 또는 그 이상- 독성이 1등급이나 기저 상태로 해소될 때까지 이 약을 중단한다.

1National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 기반 (NCI CTCAE), Version 5.0.

표 8. 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법 투여 시 그 외 이상 반응 발생 시의 용량 조정

이상 반응중증도1용량 조정2

중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조)절대 중성구 수 0.5 x 109 /L 미만- G-CSF 투여를 고려한다. - 절대 중성구 수가1 x 109 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기 1일차에, 중성구 감소증이 레날리도마이드의 유일한 용량 제한 독성일 경우 투여하던 레날리도마이드 용량을 유지할 수 있다.

발열성 중성구 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조)3등급 또는 그 이상- G-CSF 투여를 고려한다. - 발열이 해소되고 절대 중성구 수가1 x 109 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기 1일차에, 발열성 중성구 감소증이 레날리도마이드의 유일한 용량 제한 독성일 경우 투여하던 레날리도마이드 용량을 유지할 수 있다.

혈소판 감소증 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조)혈소판 수 50 x 109 /L미만- 혈소판 수가50 x 109 /L 또는 그 이상이 될 때까지 이 약을 중단한다. - 현재 치료 주기의 남은 기간 동안 레날리도마이드를 중단한다. 다음 치료 주기에서 레날리도마이드 용량을 감량한다.

그 외 이상반응 (사용상의 주의사항 ‘3. 이상사례’항 참조)3등급- 첫 번째 발생 시, 2등급 이하 또는 기저 상태로 해소될 때까지 이 약을 중단한다. - 두 번째 발생 시, 임상적으로 필요한 경우 이 약을 영구 중단한다.

4등급- 의사의 재량에 따라 이 약을 영구 중단한다.

1 National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events 기반 (NCI CTCAE), Version 5.0. 2 추가 독성 지침은 레날리도마이드 허가사항을 참조한다.

이 약의 특정 용량은 투여 전 희석이 필요하며 희석액은 두 가지 방법으로 조제 가능하다. 이 약 3mg 용량(second intermediate dose) 및 48mg 용량(full dose) 준비에는 희석이 필요하지 않다(사용상의 주의사항 '12. 적용상의 주의'항 참조).

사용상 주의사항

1. 경고

1) 사이토카인 방출 증후군(Cytokine Release Syndrome, CRS)

이 약의 치료를 받은 환자에서 생명을 위협하거나 치명적일 수 있는 사이토카인 방출 증후군이 발생하였다. CRS의 가장 흔한 징후와 증상으로는 발열, 저혈압 및 저산소증이 있다. 2명 이상의 환자에서 나타난 CRS의 다른 징후 및 증상으로는 오한, 빈맥, 두통 및 호흡 곤란이 있었다.

대부분의 CRS는 1 주기에 발생했으며, 이 약의 첫 번째 정상용량(full dose)과 연관되어 있었다. CRS의 위험을 완화하기 위해 예방적 코르티코스테로이드를 투여한다(‘용법 용량’항 참조).

의사의 판단에 따라 1 주기 및 필요 시 그 이후 주기 동안 이 약 투여 후에 나타날 수 있는 잠재적인 CRS에 대해 환자를 모니터링한다. CRS의 첫 징후 또는 증상이 나타나면 토실리주맙 및/또는 코르티코스테로이드로 적절한 지지 요법 치료를 시작한다. CRS와 관련된 징후 및 증상에 대해 환자에게 안내하고 해당 징후나 증상이 발생하면 언제든지 의료 전문가에게 연락하고 즉각적인 치료를 받도록 환자를 교육한다. CRS 관리를 위해, CRS의 중증도에 따라 이 약의 일시적인 지연 또는 중단이 필요할 수 있다(‘용법 용량’항 참조). 첫 번째 정상용량(full dose)을 투여한 후 DLBCL 환자는 최소 24시간 동안 잠재적인 CRS를 평가하고 관리할 수 있는 의료기관과 가까운 거리에 있어야 한다.

이 약을 투여 받는 환자에서 치명적인 사례를 포함한 혈구탐식성 림프조직구증(Haemophagocytic lymphohistiocytosis, HLH)이 보고되었다. CRS의 양상이 비정형적 또는 무반응성 및/또는 장기간 열, 혈구감소증, 고페리틴혈증, 응고병증 및 간 효소 상승과 같은 HLH의 임상적 증상이 있는 경우 HLH를 고려해야 한다. HLH가 의심되는 경우 이 약을 중단하고 현재 진료 지침에 따라 HLH 치료를 시작한다.

2) 면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (Immune Effector Cell Associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)

이 약의 치료를 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 ICANS가 발생했다. ICANS는 언어 상실증, 의식 수준 변화, 인지 능력 장애, 운동 약화, 발작 및 뇌부종으로 나타날 수 있다.

ICANS 발생 사례의 대다수는 이 약 치료의 1주기에 발생했지만 일부는 지연되어 발생하기도 했다. ICANS는 CRS의 해소 후, CRS가 없는 경우, 또는 CRS와 동시에 발생할 수 있다.

의사의 판단에 따라 1 주기 및 필요 시 그 이후 주기 동안 이 약 투여 후에 나타날 수 있는 잠재적인 CRS에 대해 환자를 모니터링한다. ICANS의 첫 징후 또는 증상이 나타나면 코르티코스테로이드와 비-진정 항-발작제로 적절한 치료를 시작한다(‘용법 용량’항 참조). ICANS의 징후와 증상 및 해당 반응이 지연되어 나타날 수 있음을 환자에게 안내한다. 관련 징후나 증상이 발생하면 언제든지 의료 전문가에게 연락하고 즉각적인 치료를 받도록 환자를 교육한다. 권장사항에 따라 이 약의 투여를 미루거나 중단한다(‘용법 용량’항 참조). 첫 번째 정상용량(full dose)을 투여한 후 DLBCL 환자는 최소 24시간 동안 잠재적인 ICANS를 평가하고 관리할 수 있는 의료기관과 가까운 거리에 있어야 한다.

3) 중대한 감염

이 약 치료 환자 중 이전에 다른 면역억제제로 치료를 받은 환자에서 치명적인 사례를 포함한 진행성 다초점 백질뇌병증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML) 사례가 보고되었다. 이 약 치료 중에 PML을 시사하는 신경학적 증상이 나타나면 이 약 치료를 중단하고 적절한 진단 조치를 시작해야 한다. PML이 확인되면 이 약을 중단한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약 및 이 약의 첨가제에 알려진 과민증이 있는 환자

3. 이상사례

1) 임상 시험 경험

거대 B세포 림프종

EPCORE NHL-1

이 약의 안전성은 2개 이상의 전신 요법 후 재발성 또는 불응성 LBCL(large B-cell lymphoma, 거대 B세포 림프종) 환자 167명을 대상으로 한 비무작위 배정 단일군 연구에서 평가되었으며, 48mg 용량에 등록하고 이 약을 1회 이상 투여 받은 모든 환자를 포함했다.

이 약에 노출된 기간의 중앙값은 3.7개월(범위: 0-20개월)이었다.

환자의 40 %에서 심각한 이상반응이 발생했다. 가장 빈번하게 발생한 중대한 이상반응(≥ 10 %)은 사이토카인 방출 증후군 (31%)이었다. 2명의 환자(1.2%)가 치명적인 이상반응을 경험했다; 각각 ICANS 및 폐렴

이상반응으로 인한 치료 중단은 환자의 2.4 %에서 발생했다. 폐렴의 발생으로 이 약의 치료를 중단한 환자는 2명이었고, CRS 또는 ICANS의 발생으로 인해 이 약의 치료를 중단한 환자는 각각 1명이었다.

이상반응으로 인한 투여 지연은 환자의 20 %에서 발생했다. 투여 지연(≥3%)으로 이어지는 이상반응은 CRS(7.2%), 중성구 감소증(4.2%), 발열(3.0%) 및 혈소판 감소증(3.0%)이었다

표 9는 재발성 또는 불응성 LBCL환자에서 보고된 이상반응이다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 ~ <1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알려지지 않음 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서 원하지 않은 결과는 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 9. EPCORE NHL-1 연구에서 이 약으로 치료받은 재발성 또는 불응성 LBCL 환자에서 보고된 이상반응

신체 계통 별 이상반응이 약 N=167

모든 등급 빈도모든 등급(%)3등급 이상 (%)

감염 및 기생충 감염

폐렴a흔하게7.23.6

상기도 감염b흔하게6.01.2

양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함)

종양 발적흔하게3.0

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증 c매우 흔하게2822

빈혈d매우 흔하게1910

혈소판 감소증e매우 흔하게157.2

발열성 중성구 감소증흔하게2.42.4

각종 면역계 장애

사이토카인 방출 증후군f매우 흔하게502.4

대사 및 영양 장애

종양 용해 증후군g흔하게1.81.8

각종 신경계 장애

두통매우 흔하게130.6

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군 (ICANS)f흔하게6.00.6

각종 위장관 장애

오심매우 흔하게201.2

설사매우 흔하게20

구토매우 흔하게120.6

피부 및 피하 조직 장애

발진h흔하게7.8

소양증흔하게6.6

전신 장애 및 투여 부위 병태

주사 부위 반응i매우 흔하게30

발열j매우 흔하게23

등급은 NCI CTCAE v5.0 기반; CRS등급은 ASTCT 합의 기준에 기반(Lee et. al., 2019) a 폐렴에는 COVID-19 폐렴 및 폐렴이 포함 b 상기도 감염에는 후두염, 인두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 비염, 리노바이러스 감염 및 상기도 감염이 포함 c 중성구 감소증에는 중성구 감소증, 중성구 수 감소가 포함 d 빈혈에는 빈혈과 혈청 페리틴 감소가 포함 e 혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증이 포함 f 이상반응 등급은 American Society for Transplant and Cellular Therapy 합의 기준에 기반 g 임상적 종양 용해 증후군 등급은Cairo-Bishop에 기반 h 발진에는 발진, 홍반성 발진, 반상-구진 발진 및 농포성 발진이 포함 i 주사 부위 반응에는 주사 부위 멍, 주사 부위 홍반, 주사 부위 비대, 주사 부위 염증, 주사 부위 종괴, 주사 부위 통증, 주사 부위 소양증, 주사 부위 발진, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창, 주사 부위 두드러기가 포함 j 발열에는 발열과 체온 상승이 포함

소포성 림프종

EPCORE FL-1

레날리도마이드 및 리툭시맙과 병용한 이 약의 안전성은 이전 1차 치료 후 재발성 또는 불응성 FL(follicular lymphoma, 소포성 림프종) 환자를 대상으로 한 공개, 무작위 배정, 다기관, 글로벌 임상시험인 EPCORE FL-1에서 평가되었다. 환자들은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용투여군(N=243) 또는 레날리도마이드 및 리툭시맙 투여군(N=238)에 무작위 배정되었다.

CRS 및 ICANS를 제외한 안전성 결과는 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 2단계 또는 권장 3단계 용량 증가 일정으로 투여 받은 243명의 환자에 대해 아래와 표 10에 제시되어 있다. CRS 및 ICANS는 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 권장 3단계 용량 증가 일정으로 투여 받은 133명의 환자에 대해 제시되어 있다.

3단계 용량 증가 일정 (권장 용량)

권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자 133명에서, 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 12주기(범위: 1-12주기), 레날리도마이드는 12주기(범위: 1-12주기), 리툭시맙은 5주기(범위: 1-5주기)였다. CRS로 인한 중대한 이상반응은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 12%에서 발생했다. CRS로 인한 이 약의 투여 지연(일시적 중단)은 환자의 11%에서 발생했다. ICANS는 환자의 0.8%에서 발생했으며, 1건의 1등급 사례가 보고되었다.

2단계 또는 권장 3단계 용량 증가 일정

2단계 또는 권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자 243명에서, 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 12주기(범위: 1-12주기), 레날리도마이드는 12주기(범위: 1-12주기), 리툭시맙은 5주기(범위: 1-8주기)였다. CRS 및 ICANS를 제외한 중대한 이상반응은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 37%에서 발생했다. 환자의 5% 이상에서 발생한 중대한 이상반응은 폐렴, COVID-19 및 발열성 중성구 감소증이었다.

이상반응으로 인한 이 약의 영구적 투여 중단은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 6.6%에서 발생했다. 1명보다 많은 환자에서 영구적 투여 중단으로 이어진 이상반응은 폐렴, COVID-19, 상기도 감염 및 중성구 감소증을 포함했다. 이상반응으로 인한 이 약의 투여 지연(일시적 중단)은 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 환자의 68%에서 발생했다. 5% 이상의 환자에서 투여 지연(일시적 중단)으로 이어진 이상반응은 중성구 감소증, 상기도 감염, COVID-19, 폐렴, 발진 및 혈소판 감소증을 포함했다.

표 10은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 보고된 이상반응이다. 이상반응은 MedDRA 신체 계통 기관 분류, 비율 및 빈도별로 나열된다. 빈도는 매우 흔하게 (≥ 1/10), 흔하게 (≥ 1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥ 1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥ 1/10,000 ~ <1,000), 매우 드물게 (<1/10,000), 알려지지 않음 (이용 가능한 자료로부터 추정할 수 없음)으로 정의된다. 각 빈도 그룹 내에서 원하지 않은 결과는 심각도가 감소하는 순으로 제시되어 있다.

표 10. EPCORE FL-1 연구에서 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 재발성 또는 불응성 FL 환자에서 투여군 간 모든 등급에서 5% 이상이거나 3등급 또는 4등급에서 2% 이상 차이가 나타난 이상반응

이상반응§이 약 + 레날리도마이드 및 리툭시맙레날리도마이드 및 리툭시맙

모든 등급 빈도모든 등급 (%)3등급 또는 4등급 (%)모든 등급 (%)3등급 또는 4등급 (%)

(N=133)†(N= 238)

각종 면역계 장애

사이토카인 방출 증후군‡매우 흔하게2600.40

각종 신경계 장애

면역 효과 세포-관련 신경 독성 증후군흔하지 않게0.8000

(N=243)(N=238)

감염 및 기생충 감염

상기도 감염a매우 흔하게354.5230.8#

COVID-19b매우 흔하게245.8#141.7#

폐렴c매우 흔하게24179.25.5

거대 세포 바이러스 감염d흔하게7.42.1#1.30

헤르페스 바이러스 감염e흔하게7.40.8#0.80

혈액 및 림프계 장애

중성구 감소증f매우 흔하게74695242

빈혈g매우 흔하게287.8#174.6

혈소판 감소증h매우 흔하게289.5196.3

림프구 감소증i매우 흔하게1713114.2

발열성 중성구 감소증흔하게6.26.22.52.5

각종 면역계 장애

저감마 글로불린 혈증j매우 흔하게250.44.60

각종 정신 장애

불면매우 흔하게1403.40

각종 신경계 장애

신경학적 변화 k매우 흔하게1205.50

두통매우 흔하게1103.80

각종 위장관 장애

설사매우 흔하게314.1#252.9#

변비매우 흔하게280.8#210

오심매우 흔하게170120.4#

점막염l흔하게9.903.40

피부 및 피하 조직 장애

발진m매우 흔하게4311#345.9#

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로n매우 흔하게335.3#252.1#

주사 부위 반응o매우 흔하게2800.40

발열매우 흔하게240.4#141.3#

검사

혈액 칼륨 감소p매우 흔하게206.6#8.82.5

알라닌 아미노 전이 효소 증가매우 흔하게196.2#9.70.8#

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가매우 흔하게122.1#6.31.3#

§ 등급은 CTCAE v5.0기반 † CRS 및 ICANS 빈도는 EPCORE FL-1 연구에서 권장 3단계 용량 증가 일정으로 이 약과 레날리도마이드 및 리툭시맙 병용요법을 투여 받은 FL 환자 133명에 기반(‘용법 용량’항 참조) ‡ CRS 및 ICANS 등급은 ASTCT 합의 기준에 기반(Lee et. al., 2019) # 3등급 이상반응만 발생 a 상기도 감염에는 급성 부비동염, 후두염, 비인두염, 인두염, 호흡기 세포 융합 바이러스 감염, 비염, 리노바이러스 감염, 부비동염 및 상기도 감염이 포함 b COVID-19에는 COVID-19, COVID-19 폐렴, 코로나바이러스 감염, 코로나바이러스 폐렴이 포함 c 폐렴에는 비정형 폐렴, 기관지 폐 아스페르길루스증, 기관지 확장증의 감염 악화, 사람 폐포자충 폐렴, 폐렴, 아시네토박터 폐렴, 세균성 폐렴, 거대 세포 바이러스 폐렴, 진균성 폐렴, 헤모필루스 폐렴, 인플루엔자 폐렴, 레지오넬라 폐렴, 미코플라스마 폐렴, 파라인플루엔자 폐렴, 폐렴 구균 폐렴, 슈도모나스 폐렴, 호흡기 세포 융합 바이러스 폐렴, 바이러스성 폐렴이 포함 d 거대 세포 바이러스 감염에는 거대 세포 바이러스 맥락 망막염, 거대 세포 바이러스 결장염, 거대 세포 바이러스 감염, 거대 세포 바이러스 감염 재활성화, 거대 세포 바이러스 바이러스 혈증이 포함 e 헤르페스 바이러스 감염에는 선천성 단순 포진 감염, 단순 포진, 단순 포진 재활성화, 헤르페스 바이러스 감염, 대상 포진, 구강 헤르페스, 수두 대상 포진 바이러스 감염이 포함 f 중성구 감소증에는 중성구 감소증 및 중성구 수 감소가 포함 g 빈혈에는 빈혈 및 혈청 페리틴 감소가 포함 h 혈소판 감소증에는 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증이 포함 i 림프구 감소증에는 림프구 수 감소 및 림프구 감소증이 포함 j 저감마 글로불린 혈증에는 혈액 면역 글로불린 G 감소, 저감마 글로불린 혈증, 저글로불린 혈증, 면역 글로불린 감소가 포함 k 신경학적 변화에는 평형 장애, 브레인 포그, 인지 장애, 혼돈 상태, 주의력 장애, 발성 장애, 본태 떨림, 청각 저하, 기억 이상, 진전, 현훈이 포함 l 점막염에는 아프타성 궤양, 입 궤양 형성, 점막 감염, 점막 염증, 구인두 통증, 구내염이 포함 m 발진에는 적용 부위 발진, 수포, 카테터 부위 발진, 피부염, 홍반, 발진, 홍반성 발진, 반상 발진, 반상-구진 발진, 구진 발진, 소양성 발진, 농포성 발진, 피부 탈락, 피부 반응, 독성 피부 발진, 두드러기가 포함 n 피로에는 무력증, 피로, 기면, 권태가 포함 o 주사 부위 반응에는 주사 부위 연조직염, 주사 부위 홍반, 주사 부위 염증, 주사 부위 결절, 주사 부위 통증, 주사 부위 소양증, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창이 포함 p 혈액 칼륨 감소에는 저칼륨 혈증이 포함

EPCORE NHL-1

이 약의 안전성은 2개 이상의 전신 요법 후 재발성 또는 불응성 FL환자를 대상으로 한 비무작위 배정 단일군 연구에서 평가되었으며, 48 mg 용량에 등록하고 이 약을 1회 이상 투여 받은 모든 환자를 포함했다.

3단계 용량 증가 일정 (권장 용량)

EPCORE NHL-1 연구의 단계적 증량 최적화 부분에서, 재발성 또는 불응성 FL 환자 86명이 권장되는 3단계 용량 증가 일정에 따라 이 약을 투여 받았다('용법 용량’항 참조). 단계적 증량 최적화 부분은 CRS의 발생률 및 중증도를 감소시키기 위한 대체 단계적 증량 방법을 시험하기 위해 진행되었다.

이 약에 노출된 기간의 중앙값은 5주기(범위: 1-12주기)였다. CRS로 인한 중대한 이상반응은 환자의 28%에서 발생했다. CRS로 인한 투여 지연은 19%에서 발생했다. CRS로 인한 치명적인 이상반응 또는 영구적 투여 중단 사례는 없었다.

2단계 용량 증가 일정

EPCORE NHL-1 연구의 별도 부분에서, 재발성 또는 불응성 FL 환자 129명이 2단계 용량 증가 일정에 따라 이 약을 투여 받았다('14. 전문가를 위한 정보' '3) 임상시험 정보’항 참조).

이 약에 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 차광하여 냉장(2~8°C) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월