복스조고주0.4밀리그램(보소리타이드)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 767,119원 (보험코드 659701191)

효능·효과

골단(성장판)이 닫히지 않은 4개월 이상의 소아 연골무형성증 환자의 치료. 연골무형성증의 진단은 반드시 적절한 유전자 검사(FGFR3 변이)를 통해 확인되어야 한다.

용법·용량

이 약은 성장 장애 또는 골격 이형성 관리에 적절한 자격을 갖춘 의사에 의해 투여가 시작되어야 하고 그 이후 의사의 지시에 따라 사용되어야 한다.

이 약은 매일 피하주사로 투여된다. 이 약의 권장용량은 환자의 체중을 기준으로 하며, 약 15-30 μg/kg이다. 체중이 낮을수록 kg 당 더 높은 용량이 투여된다.

용량은 단위(U) 눈금 주사기를 사용하여 투여할 수 있다 (표 1). 단위(U) 눈금 주사기의 측정단위는 mL와 같으며, 0.1 mL는 10 Units에 해당한다. 실용적인 이유와 체중에 따른 약동학(PK) 변화를 고려하여 다음과 같은 용량을 권장한다(사용상의 주의사항 12. 전문가를 위한 정보 참조).

표 1. 이 약의 투여 용량

사용 제형

체중 (kg)용량 (mg)주사용 동결건조분말 0.4 mg 주사용수 시린지 0.5 mL 농도 : 0.8 mg/mL주사용 동결건조분말 0.56 mg 주사용수 시린지 0.7 mL 농도 : 0.8 mg/mL주사용 동결건조분말 1.2 mg 주사용수 시린지 0.6 mL 농도 : 2 mg/mL

일별 투여 액량(volume) U

30.096 mg12 U

40.12 mg15 U

50.16 mg20 U

6-70.20 mg25 U

8-110.24 mg30 U

12-160.28 mg35 U

17-210.32 mg40 U

22-320.40 mg50 U

33-430.50 mg25 U

44-590.60 mg30 U

60-890.70 mg35 U

≥900.80 mg40 U

1) 성장속도가 1.5 cm/year 미만인 경우 및 골단(성장판) 폐쇄가 나타나 더 이상 성장 가능성이 없는 것으로 확인되면 이 약의 치료를 중단해야 한다.

2) 투여를 놓친 경우 12시간 이내로 투여되어야 한다. 만약, 원래 투여시간보다 12시간이 지났다면 빠트린 용량을 주사하지 않는다. 환자 및/또는 보호자에게 다음날의 원래 투여시간에 예정된 용량을 계속 투여받을 수 있도록 설명하여야 한다.

3) 환자들의 체중, 신장 및 신체발달을 3-6개월 마다 주기적으로 모니터링 및 평가해야 한다. 투여용량은 환자의 체중에 따라 조절해야 한다(표1 참조).

<투여 방법>

이 약은 피하주사로만 투여하여야 한다.

의사는 이 약의 주입 전, 모든 환자 및/또는 보호자에게 의약품의 준비방법 (사용상의 주의사항 10. 적용상의 주의사항-가. 주사제 준비 전, 나. 주사제의 준비 및 주사 참조) 및 피하주사임을 설명하여야 한다. 또한, 환자 및/또는 보호자에게 혈압 감소의 징후와 증상 및 혈압 감소 징후가 나타나는 경우에 해야 할 일을 설명하여야 한다 (사용상의 주의사항 10. 적용상의 주의사항- 다. 주사제 주입 후 참조).

환자 및/또는 보호자는 피하주사 부위에 대하여 교육받아야 한다. 이 약은 허벅지 앞면 중앙, 배꼽 중심에서 5 cm를 제외한 하복부, 엉덩이 윗부분, 상완(위팔) 뒷면에 주사하는 것이 권장된다. 동일한 주사부위에 연속적으로 주사하지 않으며 주사부위는 매일 번갈아가며 주사한다. 빨갛거나 부기, 압통이 있는 주사부위에 주사하지 않는다.

잠재적인 혈압 감소의 징후와 증상(현기증, 피로 및/또는 오심)을 줄이기 위해 환자는 주사 전에 충분한 수분공급을 받아야 한다. 이 약은 투여하기 30분 전에 간단한 간식 및 충분한 양의 음료수(예, 물, 우유, 주스 등)를 마시는 것이 권장된다.

가급적이면 매일 같은 시간에 주사를 실시하도록 한다.

<특수 환자군>

- 신장애 또는 간장애 환자 : 신장애 또는 간장애 환자에 대한 이 약의 안전성 및 유효성은 평가되지 않았다.

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

가. 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

가. 중대한 심장 질환 또는 혈관 질환을 가진 환자(3. 이상반응_가. 저혈압 관련)

나. 항고혈압제 등 혈압을 낮추는 제제를 복용 중인 환자(3. 이상반응_가. 저혈압 관련)

3. 이상반응

이 약에 대한 가장 흔하게 보고된 이상 반응은 주사 부위 반응(85%), 구토(27%), 혈압 감소(13%) 였다.

이 약의 투여 후 보고된 이상반응은 다음의 빈도를 근거로 분류되었으며 중증도가 감소하는 순으로 표 1에 나타내었다. 발생빈도는 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 - <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100), 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 알려지지 않음(이용 가능한 자료로부터 추정 불가능함)으로 정의하였다.

표 1. 이 약을 투여받은 환자에서 발생한 이상반응

기관계매우 흔함 (≥1/10)흔함 (≥1/100 - <1/10)흔하지 않음 (≥1/1,000 - <1/100)

신경계 장애실신

전-실신

어지러움

혈관 장애저혈압a

위장관 장애구토오심

피부 및 피하조직의 장애다모증

전신 장애 및 투여 부위 병태주사 부위 반응b피로

임상 검사알칼리 인산 분해 효소 증가

a. 저혈압은 무증상 및 증상 이상반응을 포함한다.

b. 주사 부위 반응은 우선순위용어를 포함한다; 주사 부위 홍반, 주사 부위 반응, 주사 부위 종창, 주사 부위 두드러기, 주사 부위 통증, 주사 부위 타박상, 주사 부위 소양증, 주사 부위 출혈, 주사 부위 변색, 주사 부위 경화

가. 저혈압

FGFR3 유전자 변이가 확인된 5세 이상 연골무형성증 환자 대상 무작위배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 52주 임상 시험(111-301)에서 이 약으로 치료받은 환자의 13%, 위약으로 치료받은 환자의 5%에서 일시적이고 중재 없이 해결되는 혈압 감소 사례가 보고되었다. 주입 후 발생까지의 시간 중앙값은 31분 (18분-120분) 이었고, 31분 (5분-90분) 이내에 해소되었다. 보고된 사례는 52주의 치료 기간에 걸쳐 투여 후 방문에서 활력징후 모니터링 기간 동안 주로 확인되었다. 이 약을 투여한 환자의 2%에서 증상성 저혈압의 징후로 어지러움 및 구토가 보고되었다.

FGFR3 유전자 변이가 확인된 5세 미만 연골무형성증 환자 대상 다기관, 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 52주 임상 시험(111-206)에서 혈압 감소는 위약군 2명(6%)에 비해 이 약 투여군 2명(5%)에서 발생했다. 2세 초과 5세 미만 환자의 경우, 이 약 투여군 1명(5%), 위약군 환자 1명(6%)에서 혈압 감소가 보고되었고, 6개월 이상 2세 미만 환자의 경우, 위약군 1명(13%)에 비해 이 약 투여군 0명에서 혈압감소가 보고되었다. 6개월 미만 환자의 경우, 위약군 0명에 비해 이 약 투여군 1명(8%)에서 혈압감소가 보고되었다. 보고된 이상반응은 일시적이었고, 의료적 개입없이 해결되었으며 투여 제한은 없었다.

나. 주사 부위 반응

연골무형성증 임상 시험(111-301)에서, 5세 이상의 환자 중 주사 부위 반응은 위약군 82%에 비해 이 약 투여군 85%에서 보고되었다. 52주 기간 동안 주사 부위 반응은 위약군에서 7.5 건(중앙값), 이 약의 투여군에서 76 건(중앙값)이 보고되었다. 이 약의 투여군에서 10% 이상 보고된 가장 흔한 주사 부위 이상반응은 주사 부위 반응(73%), 주사 부위 홍반(68%), 주사 부위 종창(38%), 주사 부위 두드러기(13%)이었다. 대부분의 주사 부위 반응은 grade 1(경증)이었고, 2명의 환자에서 grade 2(중등증)로서 5건이 보고되었다. Grade 2로는 2명의 시험대상자에서 주사 부위 두드러기 2건 및 주사 부위 소수포 1건이포함되었다. 이 약 투여군에서 통증과 불안을 동반한 주사 이상반응으로 2명이 투여 중단하였다.

연골무형성증 임상 시험(111-206)에서 5세 미만의 환자 중 주사 부위 반응은 위약군 53%에 비해 이 약 투여군 치료 환자 86%에서 보고되었다. 주사 부위 반응을 경험한 이 약 투여군은 52주 치료기간 동안 위약군의 114건(중앙값)에 비해 224건(중앙값)이었으며 모두 중증도가 1등급(경증)이었다. 2세 이상 5세 미만 환자에서 이 약 투여군 84%, 위약군 44%에서 주사 부위 반응이 보고되었으며, 6개월 이상 2세 미만 환자의 경우, 이 약 투여군 83%, 위약군 50%에서 주사 부위 반응이 보고되었다. 6개월 미만 환자의 경우, 이 약 투여군 92%, 위약군 75%에서 주사 부위 반응이 보고되었다.

전 연령대에서 주사 부위 반응은 일시적이었다.

다. 면역원성

5세 이상의 연골무형성증 환자 131명이 이 약 15 μg/kg/day로 치료받았고 최대 240주차까지 항-약물 항체(ADA)의 존재를 평가할 수 있었으며 환자의 35%에서 ADA가 검출되었다. 가장 빠른 ADA 생성은 85일차에서 확인되었다. 모든 항-약물 항체 양성 환자에서 약물 특이적인 중화항체(NAb)는 검출되지 않았다. 과민성 이상반응 또는 주사 부위 반응의 수, 기간, 중증도와 ADA 양성 또는 평균 ADA 역가 사이에 상관관계는 없었다. ADA 양성 또는 평균 ADA 역가와 12 개월에서의 기저치 대비 연간 성장 속도(AGV) 또는 신장 z-점수 사이에 연관성이 없었다. 이 약의 혈장 PK 측정에서 검출된 혈청 ADA의 영향은 없었다.

5세 미만의 환자에서 이 약 투여군의 19%(8/43)이 ADA 양성이었고 위약군 모두에서 ADA 음성이었다. 가장 빠른 ADA 생성은 26주차에서 확인되었다. 모든 시점에서 ADA 양성 환자의 약물 특이적인 중화항체(NAb)는 검출되지 않았다. 이 약의 안전성, 유효성 또는 PK 에 대한 ADA 생성의 영향은 없었다.

4. 일반적 주의

가. 중대한 심장 질환, 혈관 질환을 가진 환자 및 항고혈압제를 복용 중인 환자는 이 약의 시판 전 임상시험에서 제외되었다. 혈압 감소 및 관련 증상(현기증, 피로 및/또는 오심)의 잠재적 위험을 줄이기 위해 이 약을 주사하기 전에 환자에게 충분한 수분을 공급해야 한다 (용법·용량 및 3. 이상반응 참조)

나. 이 약을 투여할 때마다 체중(kg), 투여 용량(mg), 주사 부위, 투여 시점 및 사용한 제품의 로트번호를 기록해야 한다. 로트번호는 바이알 라벨에 기록되어 있다.

다. 이 약을 과량 투여 하지 않도록 주의한다 (9. 과량투여시의 처치).

라. 이 약을 투여 후 발생할 수 있는 주사부위 반응이 며칠이 지나도 호전되지 않거나 악화될 경우 의료기관을 방문하여 진료를 받아야 한다. 만약, 심각한 알레르기 반응(전신 두드러기, 입과 목의 부종, 가슴조임, 호흡곤란 등)이 의심될 경우 신속히 응급실을 방문하여야 한다.

5. 약물 상호작용

시험관 내(In vitro) 시토크롬 P450(CYP) 억제 및 유도 연구와 약물 수송체 OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATPB3, MATE1, KATE2-K, BCRP, P-gp 및 BSEP와의 상호작용에 대한 시험관 내(in vitro) 수송체 억제 연구가 수행되었다. 보소리타이드는 치료 농도에서 CYP 효소를 억제하거나 유도하지 않았고, 약물 수송체의 작용을 억제할 가능성이 없는 것으로 간주되었다. 이에 약물 수송체의 기질인 병용약물에 대한 보소리타이드의 영향은 없음을 시사한다. 보소리타이드의 약물-약물 상호작용 잠재성을 평가하는 임상시험은 수행되지 않았다.

6. 임부, 수유부에 대한 투여

가. 임부

이 약은 소아용 제제로 이 약의 임부에 대한 투여를 평가하기 위해서 사용 가능한 임상 시험 결과는 없다. 이 약에 대한 동물 생식독성 시험에서 직접적 또는 간접적으로 유해한 영향이 나타나지 않았다. 임신한 랫드와 토끼에게 최대 권장 임상 용량(maximum recommended human dose; MRHD) 노출도의 각각 14 배, 200 배에 해당하는 보소리타이드를 피하주사로 투여하였을 때, 배태자 독성 또는 선천성 기형의 증거는 없었다. 그러나 예방조치로 임신 중에 이 약의 사용을 피하는 것이 바람직하다.

나. 수유부

이 약은 소아용 제제로 이 약의 사람 모유로의 이행 여부를 확인할 수 있는 데이터는 없다. 동물 시험의 약력학/독성학 결과는 이 약의 모유로의 이행을 나타낸다. 신생아에 노출 시의 위험을 배제할 수 없으므로 모유 수유 중에 이 약의 사용을 중단해야 한다.

다. 수태능

비임상 시험에서 수컷 또는 암컷의 수태능에 대한 손상은 관찰되지 않았다.

7. 소아에 대한 투여

4개월 미만 연골무형성증 환자에 대한 안전성 및 유효성은 확인되지 않았다(12. 전문가를 위한 정보_다. 임상시험 정보 참조).

60개월 미만의 연골무형성증 환자에 대한 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 임상시험 111-206의 스크리닝 당시 시험대상자의 연령은 2개월 ~ 59개월이었고, 시험 1일차(이 약의 최초 투여일)에서의 시험대상자의 연령은 4.4개월 ~ 59.8개월이었다.

8. 운전 및 기계조작능력에 대한 영향

이 약은 운전 및 기계 조작 능력에 중등증의 영향을 미칠 수 있다. 이 약은 보통 경미하지만 실신, 전-실신, 어지러움을 일으킬 수 있는 일시적인 혈압 저하를 일으킬 수 있으며, 이 약에 대한 이상반응으로 혈압 감소의 다른 징후 및 증상이 보고되었다. 치료에 대한 환자의 반응을 고려해야 하며, 이 약을 투여 받은 후 최소 60분 동안은 운전 및 기계 사용을 피하도록 주의해야 한다.

9. 과량투여시의 처치

이 약의 임상시험에서, 이 약은 최대 30 μg/kg/day까지 노출되었다. 투약 오류로 의도한 용량의 20% 이상 투여한 두 명의 환자 중 1명은 최대 5주 동안 일일 권장량인 15 μg/kg/day의 최대 3배까지 투여 받았다. 의도된 용량보다 고용량과 관련된 징후, 증상 또는 이상반응은 관찰되지 않았다. 의도한 용량의 20% 이하로 과량 투여한 환자 1명에서 현기증과 관련된 증상성 저혈압이 일시적으로 나타난 사례가 있었다.

이 약의 과량투여 시, 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의하도록 한다.

10. 적용상의 주의

이 약을 대상 환자에게 투여하기 전에 의료진 및 보호자가 체중 기반으로 계산된 투여 용량을 적절하게 피하주사할 수 있도록 준비되어야 한다.

가. 주사제 준비 전

- 환자의 체중(kg)을 기준으로(용법ㆍ용량 표 1 참조) 이 약 동결건조분말 바이알 및 첨부용제인 주사용수 시린지가 정확한 용량으로 준비되었는지 확인한다.

- 이 약 동결건조분말 및 주사용수 시린지는 냉장보관 제품으로, 재구성 전 바이알과 주사용수 시린지가 실온(1-30℃) 이 되도록 냉장고에서 꺼낸다.

- 첨부된 멸균 주사침은 반드시 주사용수 시린지에 부착되어야 한다.

- 주사용수 시린지 내의 주사용수 전체량을 바이알에 내로 주입한다.

- 바이알 내 분말이 완전히 녹을 때까지 바이알을 부드럽게 돌린다. 이 때 흔들지 않는다.

- 바이알에서 환자 체중 당 필요한 용량에 해당하는 재구성 용액을 첨부된 일회용 주사기로 천천히 빼낸다.

- 재구성 후, 무색 내지 연한 노란색의 투명한 액체이며, 용액이 변색되었거나 탁하거나 눈에 보이는 입자가 관찰되면 용액을 폐기한다.

- 이 약은 보존제를 함유하지 않는다. 재구성 후, 이 약을 유리바이알 내에서 보관할 때 상온(15-25 ℃)에서 최대 3시간 동안 화학적 및 물리화학적으로 안정한 것으로 입증되었다.

- 동결건조분말 바이알 및 첨부용제인 주사용수 시린지는 일회용으로만 사용되어야 한다.

- 이 약은 첨부된 일회용 주사기를 사용하여 투여해야 한다.

나. 주사제 준비 및 주사

다음을 잘 읽고, 이해하여 이 약의 투여방법을 잘 따른다. 문의사항이 있을 경우, 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의하도록 한다. 이 약을 준비하기 전에 손을 깨끗이 씻고 작업대가 깨끗한지 확인한다.

투여를 위한 준비 물품

· 이 약 바이알 1개

· 재구성용 주사용수 시린지 1개

· 멸균 주사침 (23 G) 1개

· 투여용 일회용 주사기 (30 G) 1개

· 알코올솜 (제공 물품에 포함되지 않음)

1단계 : 이 약의 준비

(1) 바이알을 평평하고 깨끗한 작업대에 놓고 바이알의 밀봉(flip off) 캡을 제거하고 알코올 패드로 소독한다. 바이알 뚜껑을 알코올 패드로 닦은 후 뚜껑을 만지지 않는다.

(2) 주사용수 시린지에서 뚜껑을 구부려서 제거한다.

(3) 멸균 주사침을 주사용수 시린지에 연결하여 더 이상 비틀 수 없을 때까지 돌려 끼운다.

(4) 멸균 주사침의 주사바늘 뚜껑(cap)을 제거하고 바이알 마개의 중심부에 주사바늘을 찔러 넣어 바이알 내로 주입한다. 천천히 플런저를 최대한 밀어 넣어 주사용수 시린지 내의 주사용수 전체를 바이알 내로 주입한다.

(5) 바이알과 연결된 멸균 주사침-주사용수 시린지를 수직으로 잡아당겨 빼낸다. 사용한 멸균 주사침과 주사용수 시린지를 찔림 사고를 방지하기 위해 지정된 용기에 폐기한다. 주사용수 시린지를 이 약을 피하주사 하는 용도로 사용하지 않는다. * 주의 : 모든 과정에서 주사침 끝에 닿지 않도록 주의한다.

(6) 모든 분말이 완전히 녹을 때까지 바이알을 천천히 돌린다. 흔들지 않는다. 무색 내지 연한 노란색의 투명한 액체인지, 탁하거나 눈에 보이는 입자는 없는지 확인한다.

2단계 : 이 약의 일회용 주사기로 이동

(7) 피하주사를 위한 일회용 주사기의 주사바늘 뚜껑(cap)을 제거하고 바이알 마개의 중심부에 주사바늘을 찔러 넣어 바이알 내로 주입한다. 주사바늘이 구부러지지 않도록 한다. * 주의 : 사용한 주사바늘에 다시 뚜껑을 닫지 않는다.

(8) 바이알과 일회용 주사기를 단단히 잡은 채 주사바늘이 삽입된 상태로 바이알을 거꾸로 뒤집는다. 주사바늘이 구부러지지 않도록 한다.

(9) 주사바늘의 끝이 용액 내에 위치하도록 유지하면서 플런저를 뒤로 당겨 원하는 양만큼의 약물을 뽑아낸다. 용법·용량의 표 1에 따라 주사기로 뽑아낼 약물의 양을 확인한 후, 필요량의 약물을 뽑는다.

(10) 주사기의 큰 공기 방울을 제거하기 위하여 손가락으로 주사기를 가볍게 두드린다. 그리고 천천히 플런저를 눌러 공기가 다시 바이알에 들어가도록 한다.

(11) 큰 공기방울이 제거되고 원하는 양만큼의 약물을 뽑아낼 때까지 앞의 과정 (9)와 (10)을 반복한다. 뽑아진 양이 지시된 용량과 일치하는지 확인한다. 그림과 같이 플런저 바닥의 수치를 읽는다. * 주의 : 큰 공기방울을 제거해야 한다. 1-2 개의 작은 공기방울은 허용된다.

(12) 지시된 용량을 주사기로 추출했으면 주사기를 바이알에서 분리한다. * 주의 : 주사기 분리 전 뽑아진 양이 지시된 용량과 일치하는지 확인한다.

3단계 : 주사부위 선택 및 주입

(13) 상완(팔 위쪽)의 뒷부분, 허벅지 앞부분, 복부(배꼽 중심에서 5cm 떨어진 부분), 엉덩이에서 주사 부위를 선택한다. 이 약은 피하(피부 아래 지방층)에 주사되어야 한다. * 주의 · 옷 위로 주사해서는 안된다. · 동일 부위에 두 번 연속해서 주사하지 않는다. · 상처 또는 통증, 멍이 들었거나 빨갛거나 또는 딱딱하거나 반흔(흉터)이 있는 부위는 주사하지 않는다.

(14) 주사 부위를 알코올 패드로 닦고, 피부를 건조시킨다. 소독한 부위를 다시 만지지 않는다.

4단계 : 주사

(15) 주사부위의 피부를 잡아 들어올린다.

(16) 주사바늘은 45도 각도로 피부 속까지 재빠르게 찌른다.

(17) 피부의 접힌 부분을 놓으며 이 약이 모두 주입될 때까지 플런저를 천천히 끝까지 누른다.

(18) 사용한 바이알, 일회용 주사기를 (5)의 멸균 주사침, 주사용수 시린지와 함께 지정된 용기에 폐기한다. 일상 생활 쓰레기와 섞이지 않도록 한다.

다. 주사제 주입 후

- 주사부위를 확인한다. 주사부위에 소량의 혈액이 관찰되면 몇 초 동안 거즈로 압박하거나 붕대로 압박해서 감아준다.

- 주사부위를 문지르지 않는다.

- 어지러움, 피로, 구역 및 아픈 느낌과 같은 저혈압의 징후가 있는지 관찰한다. 만약 이러한 증상이 있다면 의사, 약사 혹은 간호사에게 문의한다. 그런 다음 등을 대고 누워 다리 아래에 쿠션을 놓아 다리를 들어 올리도록 한다.

11. 보관 및 취급상의 주의사항

가. 차광하기 위해 원래의 포장 상태로 냉장(2-8 ℃) 보관하고 얼리지 않는다.

나. 이 약은 30 ℃ 이하의 실온에서 단일 기간 동안 최대 90일까지 보관될 수 있지만 사용 기간을 초과할 수는 없다. 한 번 실온에서 보관했다가 다시 냉장고에 보관하지 않는다.

다. 재구성한 용액은 유리 바이알 내에서 보관할 때 25 ℃에서 3시간 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 것으로 입증되었다. 그러나, 미생물학적 관점에서 재구성 방법이 미생물 오염의 위험을 배제하지 않는 한 즉시 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우 사용 중 보관 시간 및 조건은 사용자의 책임이다.

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 빛을 피하여 냉장(2-8 ℃) 보관, 얼리지 않는다. / 유효기간: 제조일로부터 48 개월