앱토즈마피하주사162밀리그램(토실리주맙)(유전자재조합)

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 236,715원 (보험코드 623800371)

효능·효과

1. 류마티스 관절염

- 메토트렉세이트(MTX)를 포함한 이전에 한 가지 이상의 DMARDs에 대한 반응이 충분하지 않거나 내약성이 없는 중등도 내지 중증의 활동성 류마티스 관절염의 치료

- 메토트렉세이트와의 병용투여 시 관절손상 진행속도의 감소(X-선 측정결과)와 신체 기능의 향상

용법·용량

1. 류마티스 관절염

• 이 약은 단독 투여 또는 메토트렉세이트나 다른 DMARD와 병용 투여할 수 있다. 메토트렉세이트에 내약성이 없거나 지속적인 병용 투여가 부적절한 경우에는 단독 투여할 수 있다.

• 이 약은 1회 162 mg을 2주 간격으로 피하 투여한다. 또한 효과가 불충분한 경우에는 1주 간격까지 투여간격을 단축할 수 있다.

• 4주 간격으로 ‘셀트리온앱토즈마주(토실리주맙)(유전자재조합)’과 ‘앱토즈마주(토실리주맙)(유전자재조합)'을 정맥 투여받고 있던 환자가 이 약으로 변경하고자 할 경우에는 다음에 계획된 정맥 투여 일정부터 이 약 162 mg을 2주 간격으로 피하 투여한다.

사용상 주의사항

이 약은 악템라피하주사162밀리그램(토실리주맙)을 대조약으로 한 동등생물의약품이다.

1. 경고

1) 감염

토실리주맙을 포함한 면역억제제를 투여 받은 환자들에서 심각하고 때로는 치명적일 수 있는 감염이 보고되고 있다. 활동성 감염이 있는 환자들에서는 토실리주맙 투여를 시작하지 않도록 한다.

환자에게 심각한 감염이 나타난 경우에는 감염이 통제될 때까지 이 약의 투여를 중단하도록 한다. 의료 전문가는 재발성 또는 만성 감염 병력이 있거나 쉽게 감염될 수 있는 기저 상태(예. 게실염, 당뇨병) 환자들에서 토실리주맙의 사용을 고려할 때에는 주의하도록 한다. 토실리주맙은 급성기 반응을 유발하는 사이토카인인 IL-6의 작용을 억제하여 급성 염증의 징후 및 증상이 억제되며 이로 인하여 감염의 발견이 늦어져 악화될 수도 있으므로 중등도에서 중증의 류마티스 관절염 환자 중 토실리주맙을 포함한 생물의약품 투여 시 심각한 감염을 적절한 시점에 발견하기 위하여 환자의 상태를 충분히 관찰하고 문진할 것을 권장한다. 환자의 감염 가능성에 대해 평가할 때에는 C-반응 단백질(CRP), 호중구, 감염의 징후 및 증상에 대한 토실리주맙의 영향이 고려되어야 하며 증상이 경미하여 급성기 반응으로 인정되지 않을 경우에도 백혈구 수, 호중구 수의 변동에 주의하고 감염이 의심될 경우 흉부 X선, CT 등의 검사를 통하여 적절한 처치를 하도록 한다. 신속한 평가와 적절한 치료가 이루어지기 위하여 감염을 암시하는 특정 증상이 나타날 때에는 즉시 의료 전문가에게 연락하도록 환자들을 지도한다.

2) 결핵

류마티스 관절염에 대한 다른 생물학적 치료에서 권장되는 것과 마찬가지로 토실리주맙 투여를 시작하기 전 잠복 결핵 감염에 대하여 검진해야 한다. 잠복 결핵이 있는 환자들은 토실리주맙 투여를 시작하기 전 표준 항결핵 요법으로 치료한다. 환자 개인에 적절한 결핵 치료 시작 여부를 결정하는데 있어 결핵 치료에 전문지식을 가진 의사와의 상담이 권고된다. 토실리주맙 투여를 시작하기 전 잠복 결핵 감염 검사 결과 음성인 환자를 포함하여 투약 중 결핵의 징후 및 증상에 대한 면밀한 모니터링을 해야 한다.

3) 바이러스 재활성화

류마티스 관절염에 생물학적 치료를 실시할 경우 바이러스 재활성화(예. B형 간염 바이러스)가 보고된 바 있다.

4) 게실염의 합병증

토실리주맙에 대해 게실염의 합병증으로서의 게실 천공이 드물게 보고되었다. 위장 궤양이나 게실염의 이전 병력이 있는 환자들에서는 주의해서 토실리주맙을 사용하도록 한다. 위장 천공과 연관될 수 있는 게실염의 초기 식별을 위하여 열을 동반한 복통, 출혈 및/또는 원인불명의 배변 습관 변화와 같이 게실염의 합병증을 잠재적으로 보여주는 증상이 나타난 환자들은 즉시 검진해야 한다.

5) 아나필락시스를 포함한 과민반응

아나필락시스를 포함한 심각한 과민반응이 토실리주맙과 관계가 있음이 보고되었다. 해외의 시판 후 조사에서, 아나필락시스를 포함한 과민반응 및 사망사례가 토실리주맙을 단독 혹은 병용요법으로 정맥 투여하여 관절염 치료를 받은 환자에서 보고되었다. 아나필락시스를 포함한 과민반응은 이전에 과민반응이 나타난 경우와 아닌 경우 모두에서 발생하였으며 토실리주맙 첫 점적주사 시 일찍이 발생한 바 있다. 이러한 반응은 환자가 스테로이드나 항히스타민제로 사전 치료를 했더라도 과민반응을 경험했다면 더 심각하거나 잠재적으로 치명적일 수 있다. 토실리주맙을 투여하는 동안 아나필락시스 반응이 나타나는 경우 즉시 적절한 치료를 할 수 있도록 한다. 만일 아나필락시스 반응이나 다른 심각한 과민반응/심각한 주사 부위 반응이 발생한다면 토실리주맙의 투여를 즉시 멈추고 투여를 영구적으로 중단해야 한다. 토실리주맙에 대해 과민반응이 나타나는 것으로 알려진 환자에게는 토실리주맙을 투여해서는 안 된다.

6) 활동성 간 질환과 간 장애

활동성 간 질환자 또는 간 장애 환자에게 토실리주맙의 투여는 권장하지 않는다.

7) 간독성

토실리주맙의 투여와 관련하여 일시적 또는 간헐적인 간 효소의 경미한 또는 중간 정도의 상승이 흔히 보고되었다. 잠재적 간독성 약물(예. MTX)과 토실리주맙을 병용투여 할 때 간 효소 상승의 빈도가 증가하는 것이 관찰되었다. 임상적으로 검사할 때 빌리루빈을 포함한 다른 간 기능 검사들도 고려되어야 한다. 토실리주맙에서 급성 간부전, 간염 및 황달을 포함한 심각한 약물 유발 간 손상이 관찰되었다. 토실리주맙을 시작한 후 2 주에서 5 년 이상 사이에 심각한 간 손상이 발생했다. 간 이식을 유발하는 간부전 사례가 보고되었다. 간 손상의 징후와 증상이 나타나면 환자는 즉시 의사와 연락하도록 한다. ALT 또는 AST가 1.5 x ULN(정상 상한치)을 초과하여 상승한 환자들에서 토실리주맙의 투여를 고려할 때에는 주의해야 한다. ALT 또는 AST 기저치가 5 x ULN을 초과하는 환자들에 대해서는 치료가 권장되지 않는다. 치료의 처음 6개월 동안은 매 4~8주마다, 그 이후에는 매 12주마다 ALT 및 AST 수치를 검사하도록 한다. 간 효소에 근거한 토실리주맙 중단을 포함한 변경 권장사항에 대해서는 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참고한다. 반복 검사로 확인한 ALT 또는 AST의 상승이 3~5 x ULN을 초과하는 경우에는 토실리주맙의 투여를 중단한다.

8) 혈액검사 이상

토실리주맙은 호중구감소증 발생을 높이며 혈소판 수 감소와 관련이 있다. 장기간 확장 연구 및 시판 후 임상경험에서 토실리주맙과 연관된 호중구감소증 관련 감염이 흔하지 않게 보고되었다. 토실리주맙으로 인한 혈소판의 감소는 임상시험에서 발생한 심각한 출혈과는 관련이 없다. 이전에 토실리주맙으로 치료 받지 않은 환자 중 절대 호중구 수(ANC)가 2 x 10 9 /L 미만인 환자들에 대해서는 투여를 시작하는 것이 추천되지 않는다. 낮은 혈소판 수(즉 혈소판 수가 100 x 10 3 /μL 미만)의 환자들에서 토실리주맙 투여의 시작을 고려할 때에는 주의하여야 한다. 절대 호중구 수 0.5 x 10 9 /L 미만 또는 혈소판 수 50 x 10 3 /μL 미만인 환자들에 대해서는 치료가 권장되지 않는다. 현재까지 토실리주맙을 가지고 진행한 임상시험에서 호중구감소와 심각한 감염증의 발생 간에 분명한 관련성은 없으나 심각한 호중구감소증은 중증의 감염 위험 증가와 관련이 있을 수 있다. 치료 시작 4~8주 후에 그리고 그 이후에는 3개월마다 호중구와 혈소판을 측정한다. 절대 호중구 수 및 혈소판 수에 근거한 용량 조절 권장사항에 대해서는 ‘5. 일반적 주의’ 항을 참고한다.

9) 지질 매개변수의 상승

토실리주맙을 투여 받은 환자들에서 총 콜레스테롤, LDL, HDL, 중성지방(트리글리세리드)을 비롯한 지질 매개변수들의 상승이 관찰되었다. 대부분의 환자에서 죽종형성 지수는 증가하지 않았고 총 콜레스테롤 상승은 지질강하제에 의한 치료에 반응하였다. 토실리주맙 투여 시작 4~8주 후에 지질 매개변수들에 대한 평가를 수행하도록 한다. 환자들은 고지혈증 관리에 대한 가이드라인에 따라 관리되어야 한다.

10) 신경계 장애

토실리주맙이 탈수초질환에 끼치는 영향은 알려져 있지 않으나 다발성경화증 및 만성 염증성 탈수초 다발신경병증이 류마티스 관절염 임상시험에서 드물게 보고되었다. 탈수초 질환이 강력히 의심되는 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링한다. 처방의는 기 질환자 혹은 최근 탈수초질환이 발병한 환자에서의 토실리주맙 사용을 주의하여야 한다.

11) 암

류마티스 관절염 환자에서는 암 발생의 위험이 증가한다. 면역조절제는 암의 위험을 증가시킬 수 있다.

12) 예방접종

생백신 및 약독화 생백신과 토실리주맙의 동시 투여에 대한 임상적 안전성이 확립되지 않았으므로, 생백신 및 약독화 생백신을 토실리주맙과 동시 투여하지 않도록 한다. 무작위 공개 라벨 연구에서 류마티스 관절염 환자에게 23가 폐렴구균백신 및 파상풍 백신을 투여했을 때 토실리주맙과 MTX를 병용 투여한 군과 MTX를 단독 투여한 군에서 유사한 반응을 나타냈다.

생백신을 투여 받은 사람으로부터 토실리주맙을 투여 받은 환자로의 감염의 2차 전염에 대한 활용 가능한 자료는 없다. 토실리주맙을 투여 받은 환자에서의 예방접종 효과에 대한 자료는 없다. IL-6 억제가 새로운 항원에 대한 일반적인 면역반응을 방해할 수 있기 때문에 모든 환자에게는 토실리주맙의 투여를 시작하기 전 최신의 예방접종 가이드라인에 따라 예방접종을 진행하는 것이 추천된다. 생백신과 토실리주맙의 투여 시작과의 간격은 최신의 예방접종 가이드라인에 따라야 한다.

13) 심혈관 위험

류마티스 관절염 환자들은 심혈관 장애에 대한 위험이 증가한 상태에 있으므로 통상적인 표준 치료의 일부로서 위험 인자들(예. 고혈압, 고지혈증)을 관리하도록 한다.

14) TNF 저해제와의 병용

토실리주맙을 TNF 저해제나 류마티스 관절염에 대한 다른 생물의약품과 함께 사용한 경험은 없다. 토실리주맙을 다른 생물의약품과 함께 사용하는 것은 권장되지 않는다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 심각한 감염증이 있는 환자(감염증이 악화될 우려가 있다)

2) 활동성 결핵 환자(증세를 악화시킬 우려가 있다)

3) 이 약 및 이 약의 성분에 과민증 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 감염 합병증이 있는 환자 또는 감염증이 의심되는 환자

2) 결핵의 기감염자(특히 결핵의 과거 병력이 있는 환자 및 흉부 X선상 결핵 치유 소견이 있는 환자)

3) 감염 감수성 증가 상태에 있는 환자

4) 간질성 폐렴의 기왕력이 있는 환자

5) 위장 궤양이나 장관 게실이 있는 환자

6) 백혈구 감소, 호중구 감소, 혈소판 감소가 있는 환자

7) 활동성 간 질환이나 간 장애가 있는 환자

4. 약물이상반응

1) 토실리주맙을 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험

류마티스 관절염 환자를 대상으로 토실리주맙을 피하 투여한 2건의 이중 눈가림, 대조, 다국가, 다기관 시험이 수행되었다. 1,262명의 류마티스 관절염 환자를 대상으로 한 비열등성 시험으로 토실리주맙 162 mg을 매주 피하로 투여한 군과 토실리주맙 8 mg/kg 4주 간격 정맥 투여군의 유효성과 안전성을 비교하였다. 다른 한 가지의 시험은 위약 대비 우월성 평가 임상시험으로서 656명의 환자를 대상으로 토실리주맙 162 mg을 2주 간격으로 피하 투여하거나 위약을 투여하여 안전성과 유효성을 평가하였다. 두 건의 임상시험 모두에서 환자들은 비생물학적 DMARDs 제제를 투여 받은 배경이 있다.

임상시험 결과 토실리주맙의 안전성은 정맥 투여하는 토실리주맙의 알려진 안전성 프로파일과 유사하며 예외 사항으로 토실리주맙 투여 시 좀 더 자주 주사 부위 반응이 발생하였다.

일본에서 실시된 3상 임상시험(1주 간격으로 투여)의 안전성 분석 대상자 중 1주 간격으로 투여한 경우 38명 중 27명(71.1%)에서 이상사례가 관찰되었다. 주요 이상사례는 상기도감염 9명(23.7%), 폐렴 2명(5.3%), 봉와직염 2명(5.3%), 콜레스테롤 증가 2명(5.3%), 백혈구 감소 2명(5.3%), 호산구 수 증가 2명(5.3%), 복통 2명(5.3%)등이 있었다.

(1) 주사 부위 반응

토실리주맙을 매주 투여한 군과 토실리주맙 정맥 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 주사 부위 반응의 빈도는 토실리주맙을 매주 투여한 군에서 10.1%(64/631)이며 토실리주맙 정맥 투여군에서 2.4%(15/631)이었다. 토실리주맙을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군을 비교한 임상시험에서 관찰된 주사 부위 반응 발생 비율은 토실리주맙을 격주로 투여한 군과 위약 투여군이 각각 7.1%(31/437), 4.1%(9/218)이었다. 이러한 주사 부위 반응(부종, 소양증, 통증 및 혈종 포함)은 경증에서 중등도로 나타났다. 대다수는 별도의 치료 없이 회복되었으며 약물 치료 중단이 필요하지 않았다.

(2) 면역원성

토실리주맙을 매주 투여한 군과 토실리주맙 정맥 투여군을 비교한 임상시험에서 6개월간의 대조기간 동안 토실리주맙 투여군에서는 0.8%(5/625) 및 토실리주맙 정맥 투여군에서는 0.8%(5/627)에서 항 토실리주맙 항체가 발생하였다. 이들 중 모두 중화 항체가 생성되었다. 토실리주맙 투여군 0.2%(1/625)에서 IgE 동종형(isotype) 양성 반응이 나타났다.

토실리주맙을 격주로 피하 투여한 군과 위약 투여군을 비교한 임상시험에서 토실리주맙 투여군은 1.6%(7/434) 위약 투여군은 1.4%(3/217)에서 항 토실리주맙 항체가 생성되었다. 이들 중 토실리주맙 투여군은 1.4%(6/434), 위약 투여군은 0.5%(1/217)에서 중화 항체가 생성되었다. 토실리주맙 투여군의 0.9%(4/434)에서 IgE 동종형(isotype) 양성 반응을 보였다. 모든 약물 노출군 중 토실리주맙을 피하로 투여 받은 1,454명의 환자 전체(> 99%)에 대해 항 토실리주맙 항체에 대한 검사를 진행하였다. 13명(0.9%)의 환자가 항 토실리주맙 항체가 생성되었으며, 그들 중 12명의 환자(0.8%)에서 중화 항체가 생성되었다. 비율은 토실리주맙 정맥 투여에서 얻어진 것과 유사하였다. 항체의 생성이 이상사례 혹은 임상 반응의 감소에 끼치는 연관성은 발견되지 않았다.

2) 토실리주맙을 정맥 투여한 성인 류마티스 관절염 시험대상자에 대한 임상 경험

류마티스 관절염 환자를 대상으로 토실리주맙 정맥 투여의 안전성이 5건의 무작위배정, 이중 눈가림, 다기관 시험에서 평가되었다.

이중 눈가림 대조 기간은 4건의 연구에서는 6개월이었고 2건의 연구에서는 최대 2년이었다. 이중 눈가림 대조 연구들에서 774명의 환자들이 토실리주맙 정맥 투여 4 mg/kg을 MTX와 병용하여 투여 받았고 1,870명의 환자들이 토실리주맙 정맥 투여 8 mg/kg을 MTX 또는 다른 DMARDs와 병행하여 투여 받았으며 288명의 환자들이 토실리주맙 정맥 투여 8 mg/kg을 단독으로 투여받았다. 장기 노출 모집단에는 연구의 이중 눈가림 대조 기간이나 공개 라벨 연장 단계에서 토실리주맙 정맥 투여의 용량을 최소 1회 투여 받은 모든 환자들이 포함되었다.

이 모집단의 환자 4,009명 중 3,577명이 최소 6개월 동안, 3,309명이 최소 1년 동안, 2,954명이 최소 2년 동안, 2,189명이 3년 동안 치료를 받았다.

가장 흔하게 보고된 약물이상반응(단독요법으로서 또는 DMARDs와 병행하여 토실리주맙을 정맥 투여한 환자의 5% 이상에서 발생)은 상기도 감염, 비인두염, 두통, 고혈압, ALT 증가였다. 표 1에 열거된 약물이상반응은 기관 계통 분류 별로 그리고 다음과 같이 정의된 빈도 범주 별로 제시된 것이다.

⦁매우 흔함(≥ 1/10)

⦁흔함(≥ 1/100 to < 1/10)

⦁흔하지 않음(≥ 1/1,000 ~ < 1/100)

표 1. 이중 눈가림 대조 기간 또는 시판 후 조사 동안 단독요법으로서 또는 MTX나 다른 DMARDs와 병용하여 토실리주맙을 정맥 투여한 류마티스 관절염 환자들에서 발생한 약물이상반응의 요약

기관 계통 분류매우 흔함흔함흔하지 않음드물게

감염상기도 감염연조직염, 폐렴, 구강 단순 포진, 대상 포진게실염

위장관 장애복통, 구강 궤양형성, 위염구내염, 위궤양

피부 및 피하조직 장애발진, 가려움, 두드러기스티븐스-존슨 증후군1

신경계 장애두통, 어지러움

검사(investigations)간 효소 증가, 체중 증가, 총 빌리루빈 증가*

혈관 장애고혈압

혈액 및 림프계 장애백혈구감소증, 호중구감소증

면역계 장애아나필락시스1

대사 및 영양 장애고콜레스테롤혈증*고중성지방혈증

내분비 장애갑상선 기능저하증

안과 질환결막염

전신 및 투여 부위말초 부종, 과민반응, 주사 부위 반응

호흡기, 흉부, 종격동 질환기침, 호흡 곤란

신장 질환신결석증

간 담도 장애약물 유발 간 손상, 간염, 황달 매우 드물게 : 간부전

* 일반적 실험실적 모니터링에 의해 수집된 수치상승들을 포함함

1 이 약물이상반응은 시판 후 조사를 통해 확인되었으나, 대조 임상시험에서는 관찰되지 않았음. 발생빈도는 임상시험 중 토실리주맙에 노출된 전체 환자 수를 기반으로 계산한 값의 95% CI 상한치로 예측한 것임

(1) 감염

6개월 대조 시험에서 모든 감염의 발생률이 위약 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 112건인데 비해 토실리주맙 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 127건으로 보고되었다. 장기 노출 모집단에서는 토실리주맙 정맥 투여에 대한 감염의 총 발생률이 100환자-년 당 108건이었다. 6개월 대조 임상시험에서, 심각한 감염의 발생률이 위약 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.9건인데 비해 토실리주맙 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 5.3건이었다. 단독요법 시험에서는 심각한 감염의 발생률이 토실리주맙 정맥 투여군에서는 100환자-년 당 3.6건, MTX군에서는 100환자-년 당 1.5건이었다. 장기 노출 모집단에서는 심각한 감염(세균, 바이러스, 진균)의 총 발생률이 100환자-년 당 4.7건이었다.

또 다른 24주 대조 임상시험에서 모든 감염의 발생률이 토실리주맙 8 mg/kg 정맥 투여 + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건, 토실리주맙 162mg 피하 투여 + DMARDs군에서 100환자-년 당 124.8건으로 보고되었으며 심각한 감염의 발생률이 토실리주맙 정맥 투여군에서는 100환자-년 당 3.5건, 토실리주맙 162 mg 피하 투여 + DMARDs군에서는 100환자-년 당 3.1건이었다.

보고된 심각한 감염으로는 폐내 또는 폐외 질환이 존재하는 활성 결핵, 칸디다증ㆍ아스페르길루스증ㆍ콕시디오이데스진균증 및 폐포자충을 포함한 침습성 폐감염, 폐렴, 연조직염, 대상 포진, 위창자염, 게실염, 패혈증, 세균성 관절염이 있었는데 일부는 치명적 결과를 야기하기도 하였다. 기회 감염 사례들이 보고되었다.

(2) 위장 천공

6개월 대조 임상시험에서 토실리주맙 정맥 투여 요법에 관한 위장 천공의 총 발생률은 100환자-년 당 0.26건이었다. 장기 노출 모집단에서는, 위장 천공의 총 발생률이 100환자-년 당 0.28건이었다. 토실리주맙 정맥 투여에 대한 위장 천공의 보고는 전신성 화농성 복막염, 하부 위장 천공, 누공 및 농양을 포함한 게실염의 합병증으로 …

보관·유효기간

보관: 밀봉용기, 차광하여 냉장(2~8℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월