엠파가드정100/5밀리그램(아나글립틴,엠파글리플로진)

건강보험

급여목록에서 확인되지 않음

효능·효과

이 약은 아나글립틴과 엠파글리플로진 병용투여가 적합한 제2형 당뇨병 환자의 혈당 조절을 향상시키기 위해 식사요법 및 운동요법의 보조제로 투여한다.

용법·용량

이 약은 1일 총량으로 엠파글리플로진 10mg과 아나글립틴 200mg 또는 엠파글리플로진 25mg과 아나글립틴 200mg을 투여하는 제2형 당뇨병 환자에게 식사와 관계없이 1회 1정, 1일 2회 투여할 수 있다.

특수 집단

•신장애 환자

추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 ml/min/1.73m 2 미만인 환자에게 이 약은 권장되지 않는다. 추정 사구체 여과율이 45 ml/min/1.73m 2 이상인 환자에게 용량 조절은 필요하지 않다.

추정 사구체 여과율이 30 ml/min/1.73m 2 미만의 중증의 신장애 환자, 말기 신장병(ESRD) 또는 투석 중인 환자에게 이 약을 사용하지 않는다.

•간장애 환자

경증 또는 중등증의 간장애 환자에 대한 용량 조절은 필요하지 않다. 중증의 간장애 환자에 대하여 연구되지 않았으므로, 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

•고령자

연령에 따른 용량조절은 필요하지 않다. 75세 이상의 환자는 신장 기능과 체액량 감소 위험을 고려해야 한다(사용상의 주의사항, 4. 일반적 주의 항 참고).

사용상 주의사항

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약의 주성분 및 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2) 제1형 당뇨병 환자, 당뇨성 케톤산증, 당뇨성 혼수 또는 전혼수

3) 중증감염증, 수술전후, 중증의 외상이 있는 환자

4) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소 결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption) 등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하면 안 된다.

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자

신기능 모니터링

혈당 조절에 대한 이 약의 유효성은 작용기전으로 인해 신기능에 의존적이다. 따라서 다음의 신기능 모니터링이 권장된다:

- 이 약 투여를 시작 전 및 투여 이후 정기적으로(1년에 1회 이상)

- 신기능을 감소시킬 수 있는 병용 의약품의 투여 전

혈당조절 개선 목적으로 추정 사구체 여과율(eGFR)이 45 ml/min/1.73m 2 미만인 환자에게 이 약은 권장되지 않는다.

추정 사구체 여과율이 30 ml/min/1.73m 2 미만의 중증의 신장애 환자, 말기 신장병(ESRD) 또는 투석 중인 환자에서는 엠파글리플로진의 유효성이 기대되지 않으므로 이 약을 사용하지 않는다.

2) 설포닐우레아제와 같은 인슐린 분비 촉진제 및 인슐린을 투여 중인 환자

3) 다음의 환자 또는 상태(저혈당을 일으킬 우려가 있다.)

(1) 뇌하수체기능부전 또는 부신기능부전

(2) 영양불량상태, 기아상태, 불규칙한 식사섭취, 식사섭취량의 부족 또는 쇠약상태

(3) 격렬한 근육운동

(4) 과도한 알콜 섭취자

4) 심부전 : New York Heart Association(NYHA) functional class I-Ⅱ 의 심부전이 있는 환자에서 아나글립틴의 투여경험이 제한적이므로, 이들 환자에서는 신중히 사용하여야 한다. New York Heart Association(NYHA) functional class III-IV 환자에서의 임상경험이 없기 때문에 이 약의 사용이 권장되지 않는다.

5) 급성췌장염 : 아나글립틴의 시판 후 경험에서 급성췌장염이 자발적으로 보고되었다. 이 약을 복용하는 환자에게 지속적인 중증 복통과 같은 급성췌장염의 특징적인 증상을 알려주어야 한다. 만약 투여 시작 후 췌장염이 의심될 경우 아나글립틴과 다른 의심 가능성이 있는 약물의 투여를 중단해야 한다.

6) 복부 수술 또는 장폐색의 병력이 있는 환자(‘3. 이상반응’항 참조)

3. 이상반응

1) 아나글립틴/엠파글리플로진/메트포르민 병용요법

메트포르민 (≥ 1000mg/일) 및 엠파글리플로진(10mg/일 또는 25 mg/일) 병용 투여로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병 환자를 대상으로, 아나글립틴 100mg 또는 그 위약을 1일 2회 24주 병용투여한 위약대조시험 2건을 수행하였다.

① 메트포르민(≥ 1000mg/일) 및 엠파글리플로진(25 mg/일) 병용요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병환자를 대상으로 아나글립틴 100mg 또는 위약을 24주간 1일 2회 병용 투여한 위약 대조 시험에서 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 199명에서 보고된 약물이상반응은 표 1과 같다.

표 1. 메트포르민과 엠파글리플로진 병용요법으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 아나글립틴을 추가 병용투여한 임상시험의 주시험기간 24주간 보고된 이상사례 및 약물이상반응

기관계이상반응아나글립틴200mg (N=99명) (%)위약 (N=100명) (%)

총 이상사례 발생 시험대상자-12 (12.12)21 (21.00)

감염 및 기생충 감염비인두염4 (4.04)2 (2.00)

상기도 감염1 (1.01)1 (1.00)

눈 질환당뇨성 망막병증1 (1.01)1 (1.00)

유리체 출혈1 (1.01)0

위장관 장애변비1 (1.01)0

소화불량1 (1.01)0

위장염1 (1.01)0

신경계 장애어지러움02 (2.00)

근골격 및 결합 조직 장애근육 연축02 (2.00)

순환기 장애두근거림02 (2.00)

피부 및 피하 조직 장애접촉성 피부염1 (1.01)0

다한증1 (1.01)0

총 약물이상반응 발생 시험대상자-1 (1.01)0

위장관 장애변비1 (1.01)0

이 연구의 연장연구 참여에 동의하고 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 188명에 대해 연장연구기간(24주~52주) 중 보고된 이상사례 및 약물이상반응은 표2와 같다.

표 2. 메트포르민과 엠파글리플로진 병용투여에 아나글립틴을 추가 병용투여한 임상시험에서 연장(24주~52주) 동안 보고된 이상사례 및 약물이상 반응

기관계이상반응아나글립틴200mg (N=93명) (%)위약 → 아나글립틴200mg (N=95명) (%)

총 이상사례 발생 시험대상자-11 (11.83)17 (17.89)

신경계 장애어지러움02 (2.11)

임상 검사C-반응 단백질 증가1 (1.08)2 (2.11)

총 약물이상반응 발생 시험대상자-3 (3.23)1 (1.05)

대사 및 영양 장애저혈당증1 (1.08)0

위장관 장애소화불량1 (1.08)0

오심1 (1.08)0

전신 장애 및 투여 부위 병태말초 부종1 (1.08)0

임상 검사아밀라아제 증가01 (1.05)

혈액 크레아틴 인산 활성 효소 증가01 (1.05)

리파아제 증가01 (1.05)

② 메트포르민(≥ 1000mg/일) 및 엠파글리플로진(10mg/일) 병용요법으로 혈당이 적절히 조절되지 않는 제2형 당뇨병환자를 대상으로 아나글립틴100mg 또는 위약을 24주간 1일 2회 병용 투여한 위약 대조 시험에서 임상시험용의약품을 1회 이상 투여한 196명에서 보고된 이상사례 및 약물이상반응은 표 3과 같다.

표 3. 메트포르민과 엠파글리플로진 병용요법으로 혈당 조절이 불충분한 제2형 당뇨병 환자를 대상으로 아나글립틴을 추가 병용투여한 임상시험의 주시험기간 24주간 보고된 이상사례 및 약물이상반응

기관계이상반응아나글립틴200mg (N=97명) (%)위약 (N=99명) (%)

총 이상사례 발생 시험대상자-22 (22.68)17 (17.17)

감염 및 기생충 감염코인두염1 (1.03)1 (1.01)

방광염1 (1.03)0

위장염1 (1.03)0

헬리코박터 감염1 (1.03)0

상기도 감염1 (1.03)0

요로 감염1 (1.03)0

위장관 장애위염1 (1.03)2 (2.02)

변비1 (1.03)1 (1.01)

신경계 장애어지러움1 (1.03)1 (1.01)

인지 장애1 (1.03)0

눈 질환백내장1 (1.03)0

유리체 변성1 (1.03)0

정신 질환불면1 (1.03)0

생식계 및 유방 장애자궁 경부 이형성1 (1.03)0

질 출혈01 (1.01)

내분비 장애갑상선 종괴1 (1.03)0

총 약물이상반응 발생 시험대상자-01 (1.01)

임상 검사감마-글루타밀 전이 효소 증가01 (1.01)

2) 개개 주성분에 대한 추가 정보

본 항에 기재된 정보는 엠파글리플로진 및 아나글립틴 개개의 성분에 대한 임상시험 및 시판 후 경험에서 수집된 것을 근거로 한 것이다.

○ 아나글립틴

(1) 일본에서 실시된 임상시험에서 996명 중 198명(19.9%)에서 임상 검사치 이상을 포함한 약물이상반응이 나타났다. 주된 약물이상은 변비 26명(2.6%), 저혈당증 20명(2.0%), 변잠혈 양성 19명(1.9%) 등 이었다.

① 중대한 약물이상반응

저혈당：아나글립틴의 투여에 의해 저혈당증이 나타나는 경우가 있다. 다른 DPP-4 억제제에서 설포닐우레아제와의 병용으로 위독한 저혈당 증상이 나타나 의식상실을 초래한 예도 보고되어 있으므로 설포닐우레아제와 병용하는 경우에는 설포닐우레아제의 감량을 고려해야 한다. 저혈당 증상이 나타날 경우에는 당질을 포함한 식품을 섭취하는 등 적절한 처치를 해야 한다. 단, α-글루코시다아제 억제제와의 병용에 의해 저혈당 증상이 나타날 경우에는 포도당을 투여한다.

장폐색: 장폐색이 발생할 경우가 있으므로 충분히 관찰하고 심한 변비, 복부팽만, 지속적인 복통, 구토 증 이상이 나타날 경우는 투여 중지하고 적절한 처치를 실시한다.

② 기타 약물이상반응

0.1～5% 미만

소화기변비, 설사, 위염, 복부팽만, 복통, 복부불쾌감, 혈중 아밀라아제 상승, 오심·구토, 장염, 고창, 소화성 궤양

피부*발진, 가려움

간장ALT(GPT)상승，AST(GOT)상승，γ-GTP상승

정신신경계어지럼증

혈액빈혈, 백혈구 수 증가

기타변잠혈 양성, 비인두염, 부종, CK(CPK)상승, 뇨 중 혈 양성, 혈 중 요산 상승

* 증상이 나타났을 경우에는 투여를 중지할 것.

(2) 국내 위약대조 단독요법 임상시험 2건(12주, 24주)을 통합한 분석에서 143명 중 70명(48.95%)에서 임상 검사치 이상을 포함한 이상반응이 나타났다. 아나글립틴 100mg을 1일 2회 단독투여한 군에서 비교적 자주 나타난 이상반응(3% 이상의 빈도)은 표4과 같다.

표 4. 위약대조 단독요법 임상시험에서 아나글립틴 100mg 1일2회 투여군에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응명아나글립틴 100mg 1일 2회 N=74(%)위약 N=78(%)

인두염 (Pharyngitis)5 (6.76)1 (1.28)

상기도감염 (Upper respiratory tract infection)5 (6.76)2 (2.56)

위염 (Gastritis)4 (5.41)1 (1.28)

복통 (Abdominal pain)3 (4.05)-

국내에서 24주간 진행된 1건의 활성약 대조 병용요법 임상시험에서 메트포르민의 안정된 용량에 아나글립틴 100 mg 1일 2회 또는 시타글립틴 100 mg을 1일 1회 병용투여시 3% 이상의 빈도로 보고된 이상반응은 표5와 같다.

표 5. 24주간 활성약대조 병용요법 임상시험에서 3% 이상의 환자에서 보고된 이상반응(연구자의 인과관계 평가와 무관)

이상반응명아나글립틴 100mg 1일2회 N=92 (%)시타글립틴 100mg 1일1회 N=88 (%)

가슴통증 (Chest pain)-3 (3.41)

어지럼증 (Dizziness)1 (1.09)4 (4.55)

두통(Headache)5 (5.43)1 (1.14)

설사(Diarrhoea)7 (7.61)3 (3.41)

소화불량 (Dyspepsia)9 (9.78)2 (2.27)

저혈당증 (Hypoglycaemia)3 (3.26)1 (1.14)

요통 (Back pain)2 (2.17)4 (4.55)

골격통 (Skeletal pain)2 (2.17)4 (4.55)

인두염(Pharyngitis)11 (11.96)11 (12.50)

상기도 감염 (Upper respiratory track infection)1 (1.09)3 (3.41)

신결석 (Renal calculus)-3 (3.41)

저혈당

국내에서 아나글립틴 100mg 1일 2회로 12주 또는 24주간 진행된 2건의 단독요법 임상시험에서는 저혈당이 보고되지 않았고, 24주간 진행된 병용요법 임상시험에서는 3명(3.26%)이 보고되었으며, 52주 투여시 연장기간 (후반 28주)동안 1명(2.04%)이 보고되었다. 보고된 저혈당은 모두 경증이었고 회복되었다.

(3) 외국에서의 시판 후 사용을 통해 보고된 이상반응

① 중대한 약물이상반응

- 급성췌장염 (빈도불명) : 급성췌장염이 발생할 수 있으므로 환자는 주의 깊게 관찰되어야 한다. 지속적이고 심한 복통, 구토 등 이상반응이 나타날 경우에는 아나글립틴의 투여를 중단하고 적절한 처치를 실시한다.

- 유사천포창 (빈도불명) : 유사천포창이 발생할 수 있다. 물집, 미란 등이 나타날 경우에는 의사와 상의하고 아나글립틴의 투여를 중지하는 등 적절한 처치를 실시한다.

② 기타 약물이상반응

-일본에서 실시된 시판 후 임상시험* 또는 시판 후 조사에서 다음과 같은 약물이상반응이 확인되었다.

*전체 183명의 제 2형 당뇨병 환자를 대상으로 실시한, 아나글립틴과 글리니드계 약물 또는 아나글립틴과 인슐린의 병용요법 임상시험

0.1~2% 미만빈도 불명

각종 위장관 장애소화불량, 위 식도 역류 질환

임상검사혈액 크레아티닌 증가

신장 및 요로 장애신 낭종

감염 및 기생충 감염연조직염

전신 장애 및 투여 부위 상태병감(권태)a

a 시판 후 조사(자발적 보고)를 통해 수집된 약물이상반응

(4) 국내 시판 후 조사결과

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 3,248명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 3.91% (127/3248명, 총 182건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응은 보고되지 않았으며, 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 다음의 표에 나열하였다.

발현빈도기관계예상하지 못한 약물이상반응 0.12%(4/3248명, 5건)

드물게(0.01~0.1%미만)대사 및 영양 질환고혈당증, 당뇨병 악화

정신질환졸림

근육-골격계 장애관절통

○ 엠파글리플로진

① 제2형 당뇨병

제2형 당뇨병 환자 15,582명을 대상으로 엠파글리플로진의 안전성이 평가되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 메트포르민, 설포닐우레아, 피오글리타존, DPP-4 저해제 또는 인슐린과의 병용요법으로 엠파글리플로진을 투여한 환자는 10,004명이었다. EMPA-REG OUTCOMEⓇ 임상연구에 심혈관계 고위험군 환자 7,020명이 엠파글리플로진 10 mg/일(n=2,345명), 엠파글리플로진 25 mg/일(n=2,342) 또는 위약(n=2,333)을 최대 4.5년동안 투여 받았다. 이 연구에서 엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 이미 알려진 안전성 프로파일과 유사하였다.

18주 및 24주간 진행된 6개의 위약 대조 임상시험에 참여한 3,534명의 환자 중 위약을 복용한 환자는 1,183명이고 엠파글리플로진 10 mg을 투여 받은 환자는 1,185명, 엠파글리플로진 25 mg을 투여 받은 환자는 1,166명이었다. 전반적인 이상반응 발생률은 엠파글리플로진군과 위약군이 유사하였다. 가장 빈번하게 보고된 이상반응은 설포닐우레아 또는 인슐린과 병용했을 때 저혈당이었다(3) 특정 이상반응에 대한 설명 항 참조).

② 만성 심부전

EMPEROR 심부전 연구에서 좌심실 수축기능이 저하된 만성 심부전 환자 3,726명 및 좌심실 수축기능이 보존된 만성 심부전환자 5,985명이 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받았다. 약 절반의 환자들은 제2형 당뇨병을 가지고 있었다.

EMPEROR-Reduced 및 EMPEROR-Preserved 통합연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상반응은 체액량 감소였다(엠파글리플로진 10mg: 11.4%, 위약: 9.7%).

③ 만성 신장병

EMPA-KIDNEY 연구는 엠파글리플로진 10 mg 또는 위약을 투여 받은 만성 신장병 환자 6,609명을 포함하였다. 약 44%의 환자들이 제2형 당뇨병을 가지고 있었다. EMPA-KIDNEY 연구에서 가장 빈번하게 발생한 이상사례는 통풍(엠파글리플로진 10 mg: 7.0%, 위약: 8.0%) 및 급성 신 손상(엠파글리플로진 10 mg: 2.8%, 위약: 3.5%)이었으며, 위약군에서 더 빈번하게 보고되었다.

엠파글리플로진의 전반적인 안전성 프로파일은 연구된 효능·효과 전반에 걸쳐 일관되게 나타났다.

2) 이상반응 목록

위약 대조 시험에서 엠파글리플로진을 투여한 환자에게서 보고된 이상반응을 기관계(SOC) 및 MedDRA 용어로 분류하여 표 6에 나타내었다.

이상반응은 절대 빈도에 따라 나열하였으며, 빈도는 다음과 같이 정의되었다: 매우 흔하게(≥1/10), 흔하게(≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게(≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게(≥1/10,000 ~ <1/1,000), 매우 드물게(<1/10,000), 빈도 불명(이용 가능한 자료를 통해 평가할 수 없음).

표 6. 위약 대조 시험 및 시판 후 경험에서 보고된 이상반응

기관계매우 흔하게흔하게흔하지 않게드물게매우 드물게

감염 및 기생충 감염질모닐리아증, 외음부질염, 귀두염 및 기타 생식기 감염a 요로 감염a(신우신염 및 요로성패혈증 포함)회음부 괴저(fournier’s gangrene)

대사 및 영양계저혈당(설포닐우레아 또는 인슐린과 병용 시)a케톤산증

소화기계변비

피부 및 피하조직계가려움증(일반적인), 발진두드러기, 혈관부종

혈관계체액량 감소a

신장 및 비뇨기계배뇨 증가a배뇨 곤란간질성 신세뇨 관염

전신 및 투여 부위 이상갈증

진단검사혈청 지질 증가혈중 크레아티닌 증가a, 사구체여과율 감소a, 헤마토크리트 증가

a 추가 정보는 아래 해당하는 단락 참고

3) 특정 이상반응에 대한 설명

① 저혈당

저혈당의 발생빈도는 각 임상시험에 사용된 기저 요법에 따라 좌우되었다. 엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 저혈당 발생 빈도는 엠파글리플로진군과 위약군에서 유사하였다. 엠파글리플로진을 메트포르민+설포닐우레아 또는 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진군에서 저혈당의 발생 빈도가 높았다 (표 7 참조).

EMPEROR 심부전 연구에서 설포닐우레아 또는 인슐린에 병용하였을 때 저혈당의 발생빈도는 유사하게 나타났다 (엠파글리플로진 10mg : 6.5%, 위약 : 6.7%).

주요한 저혈당 (처치가 필요한 사건)

엠파글리플로진을 단독요법 또는 추가 병용요법(메트포르민±설포닐우레아, 피오글리타존±메트포르민, 리나글립틴+메트포르민)으로 투여하였을 때 주요한 저혈당의 발생 빈도는 위약에 비해 엠파글리플로진에서 높지 않았다. 엠파글리플로진을 인슐린±메트포르민±설포닐우레아와 병용하였을 때 위약군에 비해 엠파글리플로진 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1~30℃) 보관 / 유효기간: 제조일로부터 24 개월