보라시데닙시트르산

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약을 투여하기 전 혈액화학 검사 및 실험실적 간 검사를 수행하는 것이 권고된다.

이 약을 투여하기 전에, 환자는 적절한 진단 검사를 통해 IDH1 혹은 IDH2 변이를 확인해야 한다. 임상시험시 사용한 진단방법은 '사용상의 주의사항 3. 일반적 주의 3)항 및 11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험정보‘항을 참조한다

1. 권장 용법·용량

이 약의 권장 용량은 1일 1회 40mg이다.

이 약은 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여한다.

이 약은 식사 유무와 관계 없이 물과 함께 정제를 삼켜서 복용한다. 쪼개거나, 부수거나, 씹어서 복용해서는 안된다.

이 약은 매일 일정한 시간에 복용한다. 만약 복용을 잊었을 경우, 복용을 잊은 시간이 6시간 이내인 경우 가능한 빨리 해당 용량을 복용한다. 만약 복용을 잊은 시간이 6시간을 넘은 경우 해당 용량은 건너 뛰고 다음 용량을 기존 복용 시간에 복용한다.

복용 후 구토하였을 경우 다시 복용해서는 안되며 다음 용량을 다음날 기존 복용시간에 복용한다.

2. 용량 조절, 이상반응에 대한 관리 및 모니터링

이상반응에 따른 이 약의 권장 감소 용량은 아래 표 1과 같다.

표1. 이상반응에 따른 권장 감소 용량

용량 감소권장 용량 및 일정

1차1일 1회 20mg

2차1일 1회 10mg

권장되는 이상반응의 관리 및 이상반응에 따른 용량 조절은 아래 표2와 같다.

표2. 이상반응에 따른 용량 조절 및 관리 권장사항

이상반응중증도a관리 및 용량 조절

간독성(ALT 혹은 AST 증가) (‘3. 일반적 주의’항 참조)1등급 ALT 혹은 AST 증가가 ULN의 1배 초과, 3배 이하이며 총 빌리루빈이 ULN의 2배 이하이다.현재 용량으로 투약을 지속한다. 1등급 미만으로 회복될 때까지 매주 간효소를 모니터링한다.

2등급 ALT 혹은 AST가 ULN의 3배 초과, 5배 이하이며 총 빌리루빈이 ULN의 2배 이하이다.처음 발생시 : 이 약을 1등급 이하 혹은 베이스라인으로 회복할 때까지 중단한다. • 28일 이내에 회복된다면, 이 약을 기존 용량으로 다시 시작한다. • 28일 이후 회복된다면, 표1에 기재된 감량된 용량으로 다시 시작한다. 재발시 : 이 약을 1등급 이하 혹은 베이스라인으로 회복할 때까지 중단하고, 표1에 기재된 감량된 용량으로 다시 시작한다.

3등급 ALT 혹은 AST가 ULN의 5배 초과, 20배 이하이며 총 빌리루빈이 ULN의 2배 이하이다.처음 발생시 : 이 약을 1등급 이하 혹은 베이스라인으로 회복될 때까지 중단한다. • 28일 이내에 회복된다면, 표1에 기재된 감량된 용량으로 다시 시작한다. • 28일 이내에 회복되지 않는다면 영구적으로 복용을 중단한다. 재발시 : 영구적으로 복용을 중단한다.

2등급 혹은 3등급 ALT 혹은 AST 중 하나라도 ULN의 3배 초과, 20배 이하이며 총 빌리루빈이 ULN의 2배 초과이다.처음 발생시 : 이 약을 1등급 이하 혹은 베이스라인으로 회복될 때까지 중단한다. • 표1에 기재된 감량된 용량으로 다시 시작한다. 재발시 : 이 약을 영구적으로 중단한다.

4등급 ALT 혹은 AST 중 하나라도 ULN의 20배 초과이 약을 영구적으로 중단한다.

기타 이상반응 (‘2. 이상반응’항 참조)3등급처음 발생시 : 이 약을 1등급 이하 혹은 베이스라인으로 회복될 때까지 중단한다. • 표1에 기재된 감량된 용량으로 다시 시작한다. 재발시 : 이 약을 영구적으로 중단한다.

4등급이 약을 영구적으로 중단한다.

약어 : ALT = 알라닌 아미노 전이효소(Alanine aminotransferase) ; AST = 아스파르트산 아미노 전이효소(Aspartate aminotransferase); ULN = 정상상한치(Upper limit of normal)

a 이상반응은 미국 국립암연구소 공통용어기준(NCI-CTCAE) 버전 5.0으로 분류됨

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에게는 투여하지 말 것

1) 이 약은 유당을 함유하고 있으므로, 갈락토오스 불내성(galactose intolerance), Lapp 유당분해효소결핍증(Lapp lactase deficiency) 또는 포도당-갈락토오스 흡수장애(glucose-galactose malabsorption)등의 유전적인 문제가 있는 환자에게는 투여하지 말 것.

2. 이상반응

이상반응 중 임상적으로 유의한 간독성의 결과는 3. 일반적주의’항에 별도로 기술되어 있다.

1) 임상시험에서의 경험

임상시험은 매우 다양한 조건에서 수행되므로 의약품의 임상시험에서 관찰된 이상 반응 발생률은 다른 의약품의 임상시험에서의 발생률과 직접 비교될 수 없으며 실제 임상에서 관찰된 발생률을 반영하지 않을 수 있다.

‘3. 일반적주의’항에 기재된 이상반응(간독성)은 AG881-C-002 (NCT02481154, n=11), AG120-881-001 (NCT03343197, n=14) 및 INDIGO (NCT04164901, 무작위배정 n=167 교차투여 n=52)에서 IDH1 혹은 IDH2 변이가 있는 성상세포종 혹은 희돌기교종 환자 244명에게 이 약 40mg 1일 1회 경구투여의 노출 결과를 반영한 것이다.

이 약을 투여받은 244명의 환자 중 78%가 6개월 이상 노출되었고, 44%는 1년 이상 노출되었다. 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한(15% 이상) 이상반응은 피로(33%), 두통(28%), COVID-19(28%), 근골격 통증(24%), 설사(21%), 구역(20%) 및 발작(16%)이었다. 통합 안전성 분석군에서 가장 흔한(2% 이상) 3등급 혹은 4등급의 실험실적 이상은 ALT 증가(9%), AST 증가(4.5%), GGT 증가(2.1%) 그리고 중성구 감소(2.0%)였다.

INDIGO 임상시험

INDIGO 임상시험에서 이 약의 안전성은 IDH1 혹은 IDH2 변이가 있는 2등급의 성상세포종 혹은 희돌기교종이 있는 330명의 환자에게서 평가되었으며, 이들은 최소 1회 이상 이 약 40mg(N=167)을 1일 1회 투여받거나 위약(N=163)을 투여받았다.(‘11. 전문가를 위한 정보 3) 임상시험정보‘항 참조) 환자들은 이 약 40mg 혹은 위약을 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 1일 1회 경구로 투여 받았다. 무작위로 배정되어 이 약을 투여받은 167명의 환자들이 이 약에 노출된 기간의 중앙값은 12.7개월(범위:1~30개월)이

었으며 이 중 153명(92%)의 환자는 이 약에 6개월 이상, 89명(53%)의 환자는 1년 이상 동안 노출되었다.

무작위 배정되어 이 약을 투여받은 환자의 인구통계학적 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값은 41세(범위: 21~71), 남성 60%, 백인 74%, 인종이 보고되지 않은 경우 20%, 아시아인 3%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 1.2%, 히스패닉 또는 라틴계가 5%였다.

이 약을 투여받은 환자의 7%에서 중대한 이상반응이 발생했다. 이 약을 투여받은 환자의 2% 이상에서 발생한 중대한 이상반응 중 가장 흔한 것은 발작(3%)이었다.

이상반응으로 인해 영구적으로 이 약을 중단한 환자는 3.6%였다. 2% 이상의 환자에서 이 약의 영구적인 복용 중단을 초래한 이상 반응은 ALT 증가(3%)이었다.

이상반응으로 인해 이 약을 일시적으로 중단한 환자는 30%였다. 5% 이상의 환자에서 이 약의 일시 중단을 초래한 이상반응은 ALT 증가(14%), COVID-19(9%) 그리고 AST 증가(6%)였다.

이상반응으로 인해 용량 감소가 필요한 경우는 환자의 11%였다. 5% 이상의 환자에게 이 약의 용량 감소를 초래한 이상반응은 ALT 증가(8%)였다.

가장 흔한(15% 이상) 이상반응은 피로(37%), COVID-19(33%), 근골격통증(26%), 설사(25%) 그리고 발작(16%)이었다.

3등급 혹은 4등급(2% 이상)의 실험실적 이상은 ALT 증가(10%), AST 증가(4.8%), GGT 증가(3%) 그리고 중성구 감소(2.4%)였다.

INDIGO 임상시험에서 보고된 이상반응 및 선별된 실험실적 이상소견은 표3 및 표4와 같다.

표3. INDIGO 시험에서 위약과 이 약을 투여받은 2등급 IDH1/2 변이 신경교종 환자에서의 이상반응(5% 이상)

매일 이 약 40mg (n=167)위약 (n=163)

이상반응a모든 등급(%)3 또는 4등급(%)모든 등급(%)3 또는 4등급(%)

전신 장애

피로b370.6361.2

감염 및 기생충 감염

COVID-19330290

신경계 장애

발작c164.2153.7

근골격 및 결합 조직 장애

근골격 통증d260251.8

위장관 장애

설사e250.6170.6

변비130120

복통f130120

식욕 감소903.70

a NCI CTCAE 버전 5.0을 기준

b 무력증을 포함한 그룹 용어군

c 부분 발작, 전신 긴장-간대 발작, 뇌전증, 간대성 경련, 단순 부분발작을 포함한 그룹 용어군

d 관절통, 등허리 통증, 비-심장성 흉통, 사지 통증, 근육통, 경부 통증, 근골격성 흉부 통증, 관절염 및 근골격 경직을 포함한 그룹 용어군

e 부드러운 대변 및 배변 잦음을 포함한 그룹 용어군

f 상복부 통증, 복부 불편감, 하복부 통증, 복부 압통 및 상복부의 불편감을 포함한 그룹 용어군

표4. INDIGO 시험에서 위약과 이 약을 투여받은 2등급 IDH1/2 변이 신경교종 환자에서 베이스라인 대비 악화된 선별된 실험실적 이상 소견(5% 이상)

매일 이 약 40mg (n=167)위약 (n=163)

검사항목모든 등급a(%b)3 혹은 4등급a(%b)모든 등급a(%b)3 혹은 4등급a(%b)

화학

ALT 증가5910250

AST 증가464.8200

크레아티닌 증가110.670

칼슘 감소10070

포도당 증가c1004.30

GGT 증가383101.8

인산염 감소d80.64.90

칼륨 증가 …

전문의약품 (처방 필요) (2)