엔코라페닙

용법·용량 (대표 제품 기준)

환자선별

이 약의 치료 시작 전에 종양 검체에서의 BRAF V600E 변이 상태는 확인하여야 한다. BRAF V600E 변이 상태는 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법을 사용하여 확인하여야 한다. 임상시험 시 사용한 진단방법은 ‘사용상의 주의사항 3. 일반적 주의’를 참고한다.

권장 용량

이 약의 권장 용량은 300mg(75mg 캡슐 4개)을 1일 1회 경구 투여한다.

RAS 변이 상태는 세툭시맙의 처방정보에 적합해야 한다.

이 약은 질병 진행 또는 수용 불가능한 독성이 발생할 때까지 투여한다.

세툭시맙과 화학요법제의 권장 투여 정보는 각 의약품의 처방정보를 참조한다.

세툭시맙 및 mFOLFOX6(플루오로우라실, 류코보린, 옥살리플라틴)와 병용요법

•세툭시맙 및 mFOLFOX6은 격주에 1회 투여한다.

•세툭시맙의 용량은 500mg/m²투여한다.

•mFOLXFOX6 요법은 옥살리플라틴 85mg/m², 류코보린 400mg/m², 플루오로우라실(5-FU) 400 mg/m²을 볼루스 정맥 주입 후, 5-FU 2400 mg/m²를 46~48시간 동안 지속 정맥 주입한다.

세툭시맙 병용요법

• 세툭시맙은 주 1회 투여한다. 초기 용량은 400mg/m 2 이며, 이후 유지 용량은 250mg/m 2 이다.

이 약은 식사와 관계없이 복용할 수 있다. 이 약의 투여를 잊은 경우 다음 번 용량 투여 전 12시간 이내라면 잊은 용량을 투여하지 않는다.

이 약을 복용 후 구토를 하더라도 추가로 복용하지 말고 다음 번 예정된 투여 일정을 지속한다.

1) 이상반응에 따른 용량 조절

세툭시맙을 중단하는 경우, 이 약도 중단한다.

이 약과 관련된 이상반응에 대한 용량 감소 및 용량 조절 권장지침을 표 1과 표 2에 제시하였다.

표 1. 이상반응에 따른 용량 감량

조치권장용량

1차 용량 감소225mg(75mg 캡슐 3개) 1일 1회, 경구

2차 용량 감소150mg(75mg 캡슐 2개) 1일 1회, 경구

후속 조절이 약 150mg(75mg 캡슐 2개) 1일 1회에 내약성이 없는 경우 영구 중단

표 2. 이상반응에 대한 이 약의 용량 조절 권장지침

이상반응 중증도a이 약의 용량 조절

새로운 원발암

피부 외 RAS 돌연변이 양성 암이 약의 투여를 영구 중단한다.

간 독성

⬝ 2등급 AST 또는 ALT 증가이 약의 용량을 유지한다. ⬝ 4주 내에 호전되지 않으면, 0~1등급 또는 투여 전/베이스라인 수준으로 호전될 때까지 이 약의 투여를 보류하고, 이후 동일한 용량으로 재개한다.

⬝ 3 또는 4등급 AST 또는 ALT 증가표 하단 기타 이상반응 참조.

포도막염

⬝ 1~3등급특정 안과 요법에 반응하지 않는 1 또는 2등급 포도막염, 또는 3등급 포도막염의 경우 최대 6주 동안 이 약의 투여를 보류한다. ⬝ 호전되는 경우 동일 또는 감소된 용량으로 재개한다. ⬝ 호전되지 않으면 이 약의 투여를 영구 중단한다.

⬝ 4등급이 약의 투여를 영구 중단한다.

QTc 연장

⬝ QTcF의 500ms 초과 및 베이스라인 대비 60ms 이하 증가QTcF가 500ms 이하가 될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 이후 감소된 용량으로 재개한다. 1회를 초과하여 재발하는 경우, 이 약의 투여를 영구 중단한다.

⬝ QTcF의 500ms 초과 및 베이스라인 대비 60ms 초과 증가이 약의 투여를 영구 중단한다.

피부(손발 피부 반응[HFSR] 제외)

⬝ 2등급2주 내에 호전되지 않으면, 0~1등급이 될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 이후 동일한 용량으로 재개한다.

⬝ 3등급0~1등급이 될 때까지 이 약의 투여를 보류한다. 최초 발생의 경우 동일한 용량으로 재개한다. 재발의 경우 용량을 감소한다.

⬝ 4등급이 약의 투여를 영구 중단한다.

기타 이상반응(출혈 및 HFSR 포함)b

⬝ 2등급 재발 또는 ⬝ 3등급 최초 발생최대 4주 동안 이 약의 투여를 보류한다. 0~1등급 또는 투여 전/베이스라인 수준으로 호전되는 경우, 감소된 용량으로 재개한다. 호전되지 않으면 이 약의 투여를 영구 중단한다.

⬝ 4등급 최초 발생이 약의 투여를 영구 중단하거나 최대 4주 동안 이 약의 투여를 보류한다. 0~1등급 또는 투여 전/베이스라인 수준으로 호전되는 경우, 감소된 용량으로 재개한다. 호전되지 않으면 이 약의 투여를 영구 중단한다.

⬝ 3등급 재발이 약의 투여 영구 중단을 고려한다.

⬝ 4등급 재발이 약의 투여를 영구 중단한다.

a 미국 국립 암연구소 이상반응 공통용어기준(NCI CTCAE) 버전 4.03

b 세툭시맙과의 병용요법에서 새로운 원발 피부암, 포도막염/홍채염/홍채섬모체염 이외의 안과 사례, 간질성 폐질환/간질성 폐렴, 심장기능장애, 크레아틴 포스포키나아제(CPK) 상승, 횡문근융해증, 정맥 혈전색전증에 대해서는 이 약의 용량 조절이 권장되지 않는다.

2) 강력한 또는 중등도 CYP3A4 억제제와 병용 시 용량 조절

이 약과 강력한 또는 중등도 CYP3A4 억제제는 병용투여하지 않는다. 병용 투여를 피할 수 없는 경우, 표 3의 권장지침에 따라 이 약의 용량을 감소시킨다. CYP3A4 억제제 병용 중단 시, CYP3A4 억제제 제거 반감기의 3-5배 기간이 지난 후부터 이 약의 CYP3A4 병용 이전 용량을 적용한다.

표 3. 강력한 또는 중등도 CYP3A4 억제제와 병용 시 이 약의 용량 감소 권장지침

현재 일일 용량a중등도 CYP3A4 억제제 병용 시 용량강력한 CYP3A4 억제제 병용 시 용량

300 mg150mg (75mg 캡슐 2개)75 mg

225 mg75 mg75 mg

150 mg75 mg75 mgb

a 현재 일일 용량은 적응증에 기초한 이 약의 권장용량 또는 표 1의 용량 권장지침에 기초한 이상반응으로 인해 감소된 용량을 나타낸다.

b 강력한 CYP3A4 억제제와의 병용 시 이 약 75mg QD 용량에서 이 약의 노출은 CYP3A4 억제제와 병용하지 않을 때 150mg QD 용량에서보다 높고 CYP3A4 억제제와 병용하지 않을 때 225mg QD 용량에서의 노출과 유사할 것으로 예상된다. 150mg 용량 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 유효성분 또는 이 약의 구성성분에 과민반응이 있는 환자

2. 이상반응

다음의 이상반응에 대한 내용은 3. 일반적 주의 항에 기술되어 있다.

- 새로운 원발암, BRAF 야생형 종양에서의 종양 촉진, 간 독성, 출혈, 포도막염, QT 연장, 배아-태아 독성, 병용 요법과 관련된 위험

<임상시험 경험>

1) 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 요법인 BRAF V600E 돌연변이 양성 전이성 직결장암

이 약 300mg을 1일 1회 세툭시맙(500mg/m 2 , 2주 간격) 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 안전성은 BRAF V600E 변이 양성 전이성 직결장암 환자 232명을 대상으로 한 무작위, 공개 라벨, 활성 대조 임상시험(BREAKWATER)에서 평가되었다. 11.3) 임상시험 참조

BREAKWATER 시험에서는 췌장염, 연수막병, 약물치료가 필요한 만성 염증성 장 질환, 그리고 임상적으로 중대한 심혈관 질환 (예: 심근 경색, 급성 관상 동맥 증후군, 뉴욕 심장 학회 분류 II급 이상의 울혈성 심부전, 연장된 QTcF 간격(≥480ms), 연장된 QTcF 증후군 병력) 및 활동성 감염 상태를 보유한 환자는 제외되었다.

이 약을 투여받은 환자 중 73%는 6개월 이상, 48%는 1년 이상 치료를 받은 것으로 나타났다.

이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자 중 46.1%에서 중대한 이상반응이 발생하였으며, 3%를 초과하여 보고된 중대한 이상반응은 장 폐쇄, 발열(각각 4.7%, 3.9%) 및 빈혈(3.4%)이었다.

이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자 중, 치명적인 장 폐쇄는 0.9%에서 발생하였으며, 치명적인 장천공 및 위장관 천공은 각각 0.4%에서 발생하였다.

이상반응으로 인해 이 약의 투여를 영구 중단한 환자는 14%에서 발생하였다. 환자의 1% 이상에서 영구 중단 사유로 보고된 이상반응은 리파아제 증가였다.

이상반응으로 인한 이 약의 용량 중단은 68%의 환자에서 발생하였다. 5% 이상에서 용량 중단을 유발한 이상반응은 빈혈, 발열, COVID-19, 중성구 감소증, 중성구 수 감소, 설사였다.

이상반응으로 인한 이 약의 용량 감소는 25%의 환자에서 발생하였다. 2% 이상에서 용량 감소를 유발한 이상반응은 빈혈, 관절통, 리파아제 증가, 구역, 신경 독성, 구토였다.

이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용했을 때 가장 흔하게(25% 이상) 보고된 이상반응은 말초 신경 병증, 구역, 피로, 설사, 식욕 감소, 구토, 출혈, 복통, 관절통, 발열, 변비였다.

이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용했을 때 가장 흔하게(10% 이상) 보고된 3 또는 4등급의 임상검사치 이상은 리파아제 증가, 중성구 수 감소, 헤모글로빈 감소, 백혈구 수 감소, 포도당 증가였다.

BREAKWATER 시험에서 확인된 이상반응 및 임상검사치 이상은 각각 표 1 및 표 2에 제시되어 있다.

표 1. BREAKWATER 시험에서 이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자의 ≥10%에서 발생한 이상반응

이상반응이 약과 세툭시맙 및 mFOLFOX6 N=232mFOLFOX6 ± 베바시주맙 또는 FOLFOXIRI ±베바시주맙 또는 CAPOX ± 베바시주맙 N=229

모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)

신경계 장애

말초 신경 병증b6919599

두통15<190

미각 이상150140

신경 독성11680

위장관 장애

구역543504

설사421505

구토364222

복통b325312

변비27<123<1

전신 장애 및 투여 부위 병태

피로b537415

발열b29216<1

대사 및 영양 장애

식욕 감소382271

근골격 및 결합 조직 장애

관절통b3236<1

근병증b2208<1

피부 및 피하 조직 장애

발진b36160

탈모230110

건성 피부b22<160

여드름양 피부염b20110

피부 과다 색소 침착19030

소양증1404<1

혈관 장애

출혈b343211

정신과적 장애

불면b13090

a 미국 국립 암연구소 CTCAE v4.03에 따른 등급.

b 관련된 여러 우선 용어를 포함하는 복합 용어이다.

표 2. BREAKWATER 시험에서 이 약을 세툭시맙 및 mFOLFOX6와 병용 투여한 환자의 ≥20%에서 발생한 임상검사치 이상(모든 등급) a

임상검사치 이상b이 약과 세툭시맙 및 mFOLFOX6mFOLFOX6 ± 베바시주맙 또는 FOLFOXIRI ±베바시주맙 또는 CAPOX ± 베바시주맙

모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)모든 등급 (%)3 또는 4등급 (%)

혈액학 검사

헤모글로빈 감소6819506

활성화 부분 트롬보플라스틴 시간 연장675431

중성구 수 감소66376335

백혈구 감소6612598

혈소판 수 감소651573

INR 증가471231

화학 검사

리파아제 증가85535728

크레아티닌 증가701721

포도당 증가5611402

알라닌 아미노 전이 효소 증가431443

알부민 감소421271

아스파르트산 아미노 전이 효소 증가401412

알칼리 인산 분해 효소 증가403351

칼륨 감소385235

칼슘 감소334222

마그네슘 감소271121

나트륨 감소233174

a 미국 국립 암연구소 CTCAE v4.03에 따른 등급.

b 비율 산출에 사용된 분모는 베이스라인 수치와 적어도 하나 이상의 치료 후 임 …

전문의약품 (처방 필요) (1)