오나셈노진아베파르보벡

용법·용량 (대표 제품 기준)

1) 이 약은 단회 투여한다. 이 약의 투여 후 AAV9 캡시드에 대한 면역 반응이 일어나므로, 이 약을 환자에 재투여해서는 안 된다.

2) 이 약은 체중 킬로그램 당 1.1 × 10 14 개 벡터 게놈(vg/kg)을 60분에 걸쳐 천천히 정맥 주입한다(표 1 참조). 정맥 내 급속 또는 일시 주입으로 투여해서는 안 된다.

[표 1] 환자 체중에 따른 권장 용량

환자 체중 구간 (kg)용량 (vg)총 투여 용량a (mL)

2.6 – 3.03.3 x 101416.5

3.1 – 3.53.9 x 101419.3

3.6 – 4.04.4 x 101422.0

4.1 – 4.55.0 x 101424.8

4.6 – 5.05.5 x 101427.5

5.1 – 5.56.1 x 101430.3

5.6 – 6.06.6 x 101433.0

6.1 – 6.57.2 x 101435.8

6.6 – 7.07.7 x 101438.5

7.1 – 7.58.3 x 101441.3

7.6 – 8.08.8 x 101444.0

8.1 – 8.59.4 x 101446.8

8.6 – 9.09.9 x 101449.5

9.1 – 9.51.05 x 101552.3

9.6 – 10.01.10 x 101555.0

10.1 – 10.51.16 x 101557.8

10.6 – 11.01.21 x 101560.5

11.1 – 11.51.27 x 101563.3

11.6 – 12.01.32 x 101566.0

12.1 – 12.51.38 x 101568.8

12.6 – 13.01.43 x 101571.5

13.1 – 13.51.49 x 101574.3

13.6 – 14.01.54 x 101577.0

14.1 – 14.51.60 x 101579.8

14.6 – 15.01.65 x 101582.5

15.1 – 15.51.71 x 101585.3

15.6 – 16.01.76 x 101588.0

16.1 – 16.51.82 x 101590.8

16.6 – 17.01.87 x 101593.5

17.1 – 17.51.93 x 101596.3

17.6 – 18.01.98 x 101599.0

18.1 – 18.52.04 x 1015101.8

18.6 – 19.02.09 x 1015104.5

19.1 – 19.52.15 x 1015107.3

19.6 – 20.02.20 x 1015110.0

20.1 – 20.52.26 x 1015112.8

20.6 – 21.02.31 x 1015115.5

a 투여 용량은 환자 체중 구간의 상한치를 이용하여 계산되었다.

* 이 약의 키트는 두 사이즈의 바이알로 구성되어 있다(5.5 mL 또는 8.3 mL).

3) 이 약의 투여 전에 베이스라인 항-AAV9 항체 검사를 실시한다. 항-AAV9 항체 역가가 >1:50으로 보고되는 경우 재검사를 실시할 수 있다(사용상의 주의사항 ‘5. 일반적인 주의사항 4) 면역원성’ 항 참조).

4) 심각한 전신 면역 반응의 위험이 증가될 수 있으므로 이 약 투여 전에 환자의 전반적인 건강상태(예. 수분 공급 및 영양상태, 감염 없음)가 임상적으로 안정적인 것이 권장된다. 이 약 투여는 감염이 치료되고 임상적으로 안정될 때까지 연기되어야 한다. 이 약 투여 시 감염의 임상 징후나 증상이 있어서는 안 된다(사용상의 주의사항 ‘4. 약물이상반응’ ‘5. 일반적인 주의사항 3) 전신면역반응’ 항 참조).

5) 이 약의 투여 전/후의 전신 코르티코스테로이드 치료

일부 환자들이 이 약의 치료 후 간 아미노전이효소의 일시적인 상승을 경험하였다.

발생 가능한 간 아미노전이효소의 상승을 관리하기 위해 모든 환자들은 이 약의 투여 전 및 후에 전신 코르티코스테로이드를 경구로 투여 받아야 한다(사용상의 주의사항 ‘1. 경고’ 항 및 ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성 ’ 항 참조).

• 이 약 투여 전 전신 코르티코스테로이드 치료

이 약의 투여 하루 전에 경구 프레드니솔론 1 mg/kg/day(또는 다른 코르티코스테로이드를 사용하는 경우 당량)으로 전처치한다.

• 이 약 투여 후 전신 코르티코스테로이드 치료 및 간 기능 모니터링

이 약 투여 후 프레드니솔론을 30일 동안 1일 1회 1 mg/kg/day(또는 다른 코르티코스테로이드를 사용하는 경우 당량)씩 투여해야 한다.

전신 코르티코스테로이드 30일 치료 기간 종료 시, 임상 검사와 ALT(알라닌 아미노전이효소), AST(아스파테이트 아미노전이효소) 및 총 빌리루빈 검사를 통해 간기능을 확인한다. 이 약 투여 후에는 적어도 3개월 동안 및 임상적으로 지시된 다른 시점에 간기능을 계속 모니터링 해야 한다.

간 기능 검사 결과 악화 및/또는 급성 질환의 징후 또는 증상이 있는 환자는 즉시 임상적으로 평가하고 면밀히 모니터링한다(사용상의 주의사항 ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성’ 항 참조).

이상 소견이 없는 환자의 경우 [임상 검사, 총 빌리루빈, 및 ALT 및 AST 수치 < 2 × ULN(정상 상한치)], 28일에 걸쳐 코르티코스테로이드 용량을 점차 감량하여 중단한다. 전신 코르티코스테로이드를 갑작스럽게 중단해서는 안 되며 용량을 점차적으로 줄여나간다.

간기능 이상이 지속된 경우, AST 및 ALT 수치가 모두 2 x ULN 미만이 되고 다른 모든 평가치가 정상 범위로 돌아올 때까지 전신 코르티코스테로이드(경구 프레드니솔론 1 mg/kg/day 당량)를 지속하고, 이후 28일 혹은 필요한 경우 더 긴 기간에 걸쳐 코르티코스테로이드 용량을 점차 감량하여 중단한다. 전신 코르티코스테로이드를 갑작스럽게 중단해서는 안되며 용량을 점차적으로 줄여나간다.

환자가 경구 프레드니솔론 1 mg/kg/day 당량의 코르티코스테로이드에 적절히 반응하지 않을 경우, 소아 소화기 전문의 또는 소아 간 전문의와 즉시 상의한다. 경구 코르티코스테로이드 요법에 내약성이 없거나 치료 효과가 없는 경우, 임상적으로 요구되는 바와 같이 정맥 내 코르티코스테로이드가 고려될 …

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 이 약을 투여 받은 후 급성의 간 손상, 간 부전 및 아미노전이효소 증가가 발생할 수 있다

2) 기존에 간 손상이 있는 환자의 경우 급성의 심각한 간 손상 위험이 더 커질 수 있다.

3) 이 약 투여 전 모든 환자에서 임상 검사 및 실험실 평가(예, AST, ALT, 총 빌리루빈, 알부민, 프로트롬빈 시간, 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 및 국제 표준화 비율(INR))를 통해 간 기능 평가를 실시해야 한다. 이 약 투여 전 및 후에 모든 환자에게 전신 코르티코스테로이드를 투여해야 한다. 이 약 투여 후 3개월 이상 간 기능을 모니터링해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

이 약의 주성분 또는 이 약의 다른 성분들에 과민성이 있는 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

간장애 환자에서 이 약의 치료는 신중히 고려되어야 한다(‘1. 경고’ 항 및 ‘4. 약물이상반응’, ‘5. 일반적인 주의사항 2) 간독성’ 항 참조).

4. 약물이상반응

안전성 프로파일 요약

이 약의 안전성은 5 건의 공개 임상시험(CL-101, CL-303, CL-302, CL-304, CL-306) 및 1 건의 장기 관찰 추적 시험(LT-001)에서 이 약(1.1 x 10 14 vg/kg)을 투여 받은 99명의 환자에서 평가되었다. 투여 당시 연령 범위는 0.3개월 - 7.9개월(몸무게 범위 3.0 kg – 8.4 kg) 이었다.

99명의 환자에서 이 약의 투여 이후 보고된 가장 빈번한 약물이상반응(발생률 ≥ 5%)은 아스파테이트 아미노전이효소 상승, 알라닌 아미노전이효소 상승, 아미노전이효소 상승, 구토, 혈소판감소증, 트로포닌 상승, 감마글루타밀전이효소 상승 및 발열이었다.

임상시험에서 나타난 약물이상반응 요약표

5건의 공개 임상시험에서 이 약을 정맥으로 투여받은 환자에서 확인된 약물이상반응이 [표 1]에 기재되어 있다.

임상시험에서의 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류 마다 약물이상반응은 가장 빈도가 높은 반응을 첫 번째로 하여 빈도 순으로 기재되었다. 각 빈도 그룹마다 약물이상반응은 심각도의 감소 순으로 기재되었다. 또한, 각 약물이상반응에 상응하는 빈도 구분은 다음의 관례에 기반한다(CIOMS III): 매우 흔하게(≥1/10); 흔하게(≥1/100 - <1/10); 흔하지 않게(≥1/1,000 - <1/100); 드물게(≥1/10,000 - <1/1,000); 매우 드물게(<1/10,000).

[표 1] 이 약을 정맥투여로 치료받은 후 나타난 약물이상반응 요약표

약물이상반응비율, % (N=99)빈도 구분

혈액 및 림프계 장애

혈소판감소증1)6.1흔하게

각종 위장관 장애

구토8.1흔하게

전신 장애 및 투여 부위 병태

발열5.1흔하게

임상 검사

아스파테이트아미노전이효소 상승20.2매우 흔하게

알라닌아미노전이효소 상승16.2매우 흔하게

아미노전이효소 상승2)13.1매우 흔하게

감마글루타밀 전이효소 상승5.1흔하게

트로포닌 상승3)5.1흔하게

1) 혈소판감소증에는 혈소판감소증 및 혈소판 수 감소를 포함한다.

2) 아미노전이효소 상승에는 아미노전이효소 상승 및 고아미노전이효소혈증을 포함한다.

3) 트로포닌 상승에는 트로포닌 상승 및 트로포닌 T 상승을 포함한다.

시판 후 경험에서 나타난 약물이상반응(빈도 알려지지 않음)

다음 약물이상반응은 자발 보고와 문헌 사례를 포함한 이 약의 시판 후 경험에서 얻어졌다. 이 반응은 불분명한 규모의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것으로, 빈도를 신뢰성 있게 예측하는 것이 가능하지 않으므로 빈도는 ‘알려지지 않음’으로 분류하였다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 대분류(system organ class)에 따라 열거되었다. 각 기관계 대분류에서 약물이상반응은 심각도가 낮아지는 순서대로 표시되었다.

[표 2] 시판 후 경험에서 나타난 약물이상반응(빈도 알려지지 않음)

혈액 및 림프계 장애

혈전성 미세혈관 병증

간담도계 장애

급성 간 부전1)

급성 간 손상

일반적인 장애 및 투여 부위 상태

주입 관련 반응2)

1) 사망 사례 포함

2) 주입 관련 반응은 특정 계통 기관 분류에 속하지 않으며 주입 도중 및/또는 주입 직후에 발생한 여러 징후와 증상을 포함한다.

특정 약물이상반응

간담도 장애

일부 환자는 20배가 넘는 AST와 ALT 상승을 경험했으며, 코르티코스테로이드 사용이 필요한(일부의 경우 더 긴 기간 및/또는 고용량) 증상이 있었다.

임상시험 외의 시판 후 경험에서 투여 전후의 예방적 코르티코스테로이드 투여에도 불구하고, 일반적으로 이 약 치료 후 2개월 이내에 급성 간부전의 징후 및 증상(예: 황달, 응고증, 뇌병증)이 발생한 소아에 대한 보고가 있었다. 사망을 초래하는 급성 간부전 사례가 보고되었다.

일시적 혈소판감소증

임상시험 중 평균 혈소판 수의 기저치 대비 일시적 감소(일부는 혈소판감소증에 대한 기준을 충족)가 투여 후 여러 시점에서 관찰되었으며, 보통 2주 내에 해소되었다. 혈소판 수의 감소는 치료 첫 주 동안 더 현저히 나타났다(‘5. 일반적 주의 5) 혈소판 감소증’ 항 참조).

트로포닌-I 수치 상승

이 약 투여 후 심장 트로포닌-I 수치가 0.2 mcg/L까지 상승하는 것이 관찰되었다(‘5. 일반적 주의 7) 트로포닌-I 상승’ 항 참조).

면역원성

임상시험 중 이 약 투여 전 및 후 항-AAV9 항체 역가가 평가되었다. 이 약을 투여 받은 모든 환자들은 베이스라인에서 항-AAV9 항체 역가가 ≤ 1:50 이었다. 이 시점을 제외한 모든 시점에서 모든 환자들의 AAV9 펩타이드에 대한 항체 역가가 베이스라인 대비 평균적으로 증가하였으며, 이는 비-자기 바이러스 항원에 대한 정상 반응을 반영한다. 일부 환자들은 정량 한계를 초과하는 항-AAV9 역가를 보였으나, 대부분의 경우 임상적으로 유의한 약물이상반응은 나타나지 않았다. 따라서 높은 항-AAV9 항체 역가와 약물이상반응 발생가능성과 유효성 평가변수 간의 상관 관계는 확립되지 않았다(‘5. …

전문의약품 (처방 필요) (1)