트리멕정

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 25,259원 (보험코드 650003040)

효능·효과

성인 및 12세 이상의 청소년(체중 40kg이상)에서 인체면역결핍바이러스(HIV) 감염 치료

용법·용량

이 약은 HIV 감염 치료에 경험이 있는 의사에 의해 처방되어야 하며, 경구로 투여한다. 음식물의 섭취와 상관없이 투여할 수 있다.

1.성인 및 12세 이상의 청소년 (체중 40kg 이상)

성인 및 12세 이상의 청소년에 대한 이 약의 권장 용량은 1일 1회 1정 투여한다.

이 약은 감량이 불가능한 고정용량 정제이기 때문에, 체중이 40kg 미만인 청소년 및 성인에게 투여해서는 안된다.

이 약은 구성성분 중 어느 것에라도 내성이 있는 경우 권장하지 않는다.

이 약은 고정용량 정제이며, 용량조절이 필요한 환자에게 처방해서는 안된다. 성분 중 하나의 용량 조절 또는 중단이 필요한 경우, 돌루테그라비르, 아바카비르 또는 라미부딘 개별 처방이 가능하며, 이런 경우 의사는 개별 제품 정보를 참조해야 한다. 약물 상호작용으로 인해 용량 조절이 필요한 경우 돌루테그라비르를 별도로 투여할 수 있다. (사용상의주의사항 5. 상호작용 참조). 인테그레이즈 억제제에 내성이 있는 환자에 대한 돌루테그라비르 권장용량은 1회 50mg, 1일 2회이므로, 이 약은 인테그레이즈 억제제 내성이 있는 환자에게는 권장되지 않는다.

2. 복용을 잊은 경우

환자가 이 약의 복용을 잊은 경우에는, 다음 번 투여가 4시간 이후이면 가능한 빨리 이 약을 복용한다. 만약 다음 번 투여가 4시간 이내이면 잊은 정제를 복용하지 않고 평소대로 복용을 다시 시작한다.

3. 신장애 환자

이 약은 크레아티닌 청소율이 30mL/min 미만인 환자에게는 사용이 권장되지 않는다.

4. 간장애 환자

경증 (Child-Pugh grade A) 간장애 환자에게는 아바카비르의 용량 감량이 필요할 수 있다. 이 약으로는 감량이 불가능하기 때문에, 필요하다고 판단될 때는 돌루테그라비르, 아바카비르 또는 라미부딘 개별 제제를 사용해야 한다. 이 약은 중등도 및 중증(Child-Pugh grade B, C) 간장애 환자에게는 권장되지 않는다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 아바카비르를 함유한 약으로 치료를 시작하기 전에, 인종에 관계없이 어떠한 HIV-감염 환자에 대해서도 HLA-B*5701 대립유전자의 보유 여부를 스크리닝해야 한다. HLA-B*5701 대립유전자를 보유한 것으로 알려진 환자에게는 아바카비르를 사용해서는 안 된다.

2) 과민반응

아바카비르와 돌루테그라비르 모두 과민반응 위험성과 관련이 있으며, 발열 및/또는 발진과 같은 몇 가지 공통된 특징과 함께 여러 장기가 관여되었음을 시사하는 다른 증상을 공유한다. 임상적으로 이 약으로 인한 과민반응이 아바카비르 또는 돌루테그라비르에 의한 것인지 판정하는 것은 불가능하다. 과민반응은 아바카비르에서 더 흔하게 관찰되었는데, 이 중 일부는 생명을 위협하였고 적절히 치료되지 못한 경우 드물게 치명적이었다. HLA-B*5701 대립유전자 검사에서 양성인 환자에서는 아바카비르 과민반응이 일어날 위험성이 높다. 그러나 이 대립유전자를 가지고 있지 않은 환자에서는 아바카비르 과민반응이 낮은 빈도로 보고되었다.

따라서, 항상 다음 사항을 준수해야 한다:

- 아바카비르 치료를 시작하기 전에, 그리고 이전에 아바카비르를 복용한 경험이 있지만 HLA-B*5701 체질을 모르는 환자들을 대상으로 아바카비르를 재투여 하기 전에 HLA-B*5701 체질 시험이 고려되어야 한다.

- 이 약은 HLA-B*5701 대립유전자를 지닌 환자들, 또는 HLA-B*5701 체질과 상관없이 다른 아바카비르 함유 약물(예: 키벡사, 지아겐)들을 투여받는 동안 아바카비르 과민반응으로 의심이 되어왔던 환자들에게 권장되지 않는다.

- 환자들에게 이 약과 함께 들어있는 제품설명서를 읽도록 주의시키고, 제품설명서에 포함되어 있는 경고 카드를 항상 소지하도록 한다.

- 이 약을 투여받는 모든 환자들에서 과민반응으로 의심되는 임상적 진단은 여전히 임상적 의사결정의 기초가 되어야 한다. 주목할 만한 점은 임상적으로 과민반응이 의심되는 환자들 중 일부는 HLA-B*5701 대립 유전자를 가지지 않았다.

- HLA-B*5701 대립유전자가 없는 경우에도, 과민반응이 의심되는 경우에는 이 약의 투여를 지체 없이 중단해야 한다. 과민반응이 발현된 후 이 약의 투여 중단을 지체하면 즉각적이고 생명을 위협하는 반응이 초래될 수 있다. 간 아미노전이효소 및 빌리루빈을 포함한 임상적 상태를 모니터해야 한다.

- 과민반응이 의심되어 이 약의 투여를 중단한 후에는, 절대로 이 약이나 아바카비르 또는 돌루테그라비르를 함유한 다른 의약품으로 투여를 재개해서는 안 된다.

- 아바카비르 과민반응이 의심된 후에 아바카비르를 포함한 약으로 투여를 재개한 경우에는 수 시간 내에 신속하게 증상이 다시 나타날 수 있다. 이러한 재발은 보통 처음 증상보다 더 심각하며, 생명을 위협하는 저혈압이나 사망을 초래할 수도 있다.

- 아바카비르 및 돌루테그라비르의 투여 재개를 피하기 위해, 과민반응을 경험한 환자에게는 이 약의 남은 정제를 폐기하도록 지시해야 한다.

[과민반응에 대한 임상적 기술]

임상 연구에서는 돌루테그라비르를 포함한 인테그레이스 억제제에서 과민반응이 보고되었고, 발진과 전신 소견, 때때로 간 손상을 포함한 장기 기능 이상을 특징으로 하였다.

아바카비르 과민반응은 임상 연구와 시판 후 추적조사를 통해 특성이 잘 규명되었다. 이들 반응은 치료 기간 동안 어느 시점에라도 일어날 수 있으나, 증상은 보통 아바카비르 치료를 시작한 지 6주 이내에 나타났다(발현 시점 중앙값 11일).

아바카비르에 대한 거의 모든 과민반응에는 발열 및/또는 발진이 포함될 것이다. 아바카비르 과민반응의 일환으로 관찰된 다른 징후 및 증상은 '3. 이상반응' 항에 기술되어 있으며 호흡기 및 위장관 증상이 포함된다. 중요한 점으로, 이러한 증상은 과민반응을 호흡기질환(폐렴, 기관지염, 인두염)이나 위장염으로 오진하도록 할 수도 있다. 본 과민반응과 관련된 증상은 치료를 계속함에 따라 악화되고 생명을 위협할 수 있다. 이러한 증상은 보통 아바카비르 투여를 중단하면 해소된다.

과민반응이 배제된다면, 환자는 이 약의 재투여를 시작할 수도 있다. 드물게, 과민반응 증상 이외의 사유로 아바카비르 투여를 중단한 환자도 아바카비르 치료를 재개했을 때 수 시간 이내에 생명을 위협하는 반응을 경험한 바 있다(3. 이상반응 참조). 환자들은 이 약 또는 아바카비르를 포함한 약물(지아겐, 키벡사)의 재투여는 과민반응을 일으킬 수 있다는 것을 숙지하여야 한다. 이러한 환자에게는 의료처치가 준비된 상황에서 아바카비르 투여를 재개해야 한다.

3) 젖산 산증

아바카비르 및 라미부딘을 포함한 뉴클레오시드 유사체의 단독 또는 병용 사용에 의하여 일반적으로 간비대 및 간지방증과 연관이 있는 젖산 산증이 보고되었다. 이들 사례의 대부분은 여성에게서 보고되었다. 초기 증상(증후성 고젖산 혈증)은 오심•구토•복통과 같은 소화기계 증상, 비특이적인 권태감, 식욕부진, 원인을 알 수 없는 급격한 체중 감소, 호흡기계 증상(호흡곤란 및 빠른 호흡) 또는 신경계 증상(운동 쇠약 포함)을 포함한다.

젖산 산증은 사망률이 높고 췌장염, 간부전, 신부전과 관련이 있다. 젖산 산증은 일반적으로 투약 몇 달 후에 발생한다.

고젖산 혈증, 대사성/젖산 산증, 진행성 간비대, 급속한 아미노전이효소의 수치 상승을 보이는 경우 뉴클레오시드 유사체의 투여를 중단해야 한다. 젖산 산증 또는 현저한 간독성(트랜스아미나제의 상승 없는 지방증과 간비대 포함)으로 의심되는 임상 증상이나 실험실적 검사 이상을 나타낸 환자에 대해서는 이 약의 투약을 중지한다.

간비대, 간염 또는 간질환과 간 지방증(특정 약물 또는 알코올 포함)에 대해 알려진 다른 위험인자가 있는 환자(특히 비만 여성)들은 뉴클레오시드 유사체 투여시 반드시 주의를 기울여야 한다. 알파인터페론과 리바비린을 병용투여받고 있는 C형 간염에도 감염된 환자의 경우 특별한 위험이 발생할 수 있다. 위험이 증가된 환자들은 주의 깊게 관찰해야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 도페틸라이드, 필시카이니드, 또는 팜프리딘(달팜프리딘으로도 알려짐)을 포함하여 유기양이온수송체2(OCT2)의 기질이고 좁은 치료역을 갖는 의약품과 병용투여해서는 안 된다.

3) 중등도 또는 중증의 간장애 환자

4) 말기 신장애 환자

3. 이상반응

1) 안전성 프로파일 요약

이 약에 대한 임상적 안전성 자료는 제한적이다. 돌루테그라비르 및 아바카비르/라미부딘과 연관되었을 가능성이 크거나 있다고 간주되는 이상반응으로서 가장 빈번하게 보고된 것은 [제IIb상~제IIIb상 임상시험에서 이 복합제를 투여받은 항레트로바이러스제 치료 경험이 없는 피험자 679명으로부터 얻은 종합자료] 구역(12%), 불면(7%), 어지러움(6%), 두통(6%)이었다.

아래 표 1에 있는 이상반응 다수는 아바카비르 과민반응이 있는 환자에서 흔하게 일어나는 것이다(구역, 구토, 설사, 발열, 기면, 발진). 따라서, 이들 증상이 있는 환자는 본 과민반응 여부에 대해 주의 깊게 평가해야 한다(1. 경고 참조). 이러한 증상을 경험하여 투여를 중단한 환자에게 아바카비르를 함유한 약물을 재투여시에는 의사의 직접적인 감독 하에 이루어져야 한다. 아바카비르 과민반응을 배제할 수 없는 경우에서 매우 드물게 다형홍반, Stevens-Johnson 증후군 또는 독성표피괴사가 보고된 바 있다. 이러한 경우에는 아바카비르를 함유한 의약품 사용을 영구 중단해야 한다.

개별 환자에서 나타난 것으로서 돌루테그라비르 및 아바카비르/라미부딘 치료와 연관 가능성이 있는 가장 중증의 이상반응은 발진을 포함한 과민반응과 중증의 간 효과였다(1. 경고 및 아래의 3) 선별된 이상반응에 대한 기술 참조).

2) 이상반응

임상 연구 및 시판 후 사용 경험으로부터 이 약의 성분을 사용한 치료와 적어도 관련 가능성이 있다고 판단된 이상반응을 발현계/발현기관 및 빈도에 따라 표 1에 제시하였다. 빈도에 대한 정의는 다음과 같다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 및 <1/1,000), 매우 드물게 (<1/10,000).

제IIb상~제IIIb상 임상시험의 통합자료 분석 내용에서, 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘 병용 요법에서 관찰된 이상반응은 돌루테그라비르, 아바카비르, 라미부딘 개별 성분에 대한 이상반응 프로파일과 대체로 일치하였다.

관찰된 어떤 이상반응에 대해서도 강도 면에서 복합제와 개별 성분 간에 차이가 없었다.

표 1. 제IIb상~제IIIb상 임상시험 또는 시판 후 사용 경험의 통합자료 분석 내용에서 돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘 병용 요법과 관련된 이상반응과, 임상 연구 및 시판 후 사용 경험에서 다른 항레트로바이러스제와 함께 사용했을 때 돌루테그라비르, 아바카비르 및 라미부딘 치료에 대한 이상반응의 도표 요약

빈도이상반응

혈액 및 림프계 장애

흔하지 않게호중구감소증1, 빈혈1, 혈소판감소증1

매우 드물게진정 적혈구계 무형성증1, 철 적혈 모구 빈혈2

각종 면역계 장애

흔하게과민반응(1. 경고 참조)

흔하지 않게면역재구성증후군(1. 경고 참조)

대사 및 영양 장애

흔하게식욕부진1(1. 경고 3) 젖산 산증 참조)

흔하지 않게고중성지방혈증, 고혈당증(4. 일반적 주의 1) 지방이상증 참조)

드물게젖산 산증1

각종 정신 장애

매우 흔하게불면증

흔하게비정상적인 꿈, 우울, 불안1, 악몽, 수면장애

흔하지 않게자살관념 또는 자살시도(특히 우울증 또는 정신질환 병력이 있는 환자)

드물게자살

각종 신경계 장애

매우 흔하게두통

흔하게어지러움, 졸음, 기면1

매우 드물게말초신경병증1, 이상감각1

호흡기, 흉곽 및 종격 장애

흔하게기침1, 코증상1

각종 위장관 장애

매우 흔하게구역, 설사

흔하게구토, 고창, 복통, 상복부통증, 복부팽만, 복부 불쾌감, 위식도 역류질환, 소화불량

드물게췌장염1

간담도 장애

흔하지 않게간염

드물게급성 간부전1

피부 및 피하조직 장애

흔하게발진, 가려움증, 탈모1

매우 드물게다형홍반1, Stevens-Johnson 증후군1, 독성표피괴사1

근골격 및 결합 조직 장애

흔하게관절통1, 근육 이상1(근육통 포함1)

드물게횡문근융해1

전신 장애 및 투여 부위 병태

매우 흔하게피로

흔하게무력, 발열1, 권태1

임상 검사

흔하게CPK 상승, ALT/AST 상승, 체중 증가1

드물게아밀라제 상승1

1 본 이상반응은 이 약(돌루테그라비르+아바카비르/라미부딘)이나 돌루테그라비르에 대한 제3상 임상 연구에서는 확인되지 않았으나, 임상연구 또는 시판 후 사용 경험에서 돌루테그라비르, 아바카비르 또는 라미부딘을 다른 항레트로바이러스제와 사용했을 때, 또는 이 약의 시판 후 사용 경험에서 확인된 것임. 2 돌루테그라비르를 포함하는 요법에서 가역적 철 적혈 모구 빈혈이 보고되었다.

3) 선별된 이상반응에 대한 기술

① 과민반응: 아바카비르와 돌루테그라비르 모두 과민반응 위험성과 연관이 있으며, 아바카비르에서 가장 흔하게 관찰되었다. (아래 기술된) 이들 의약품 각각에 대한 과민반응은 여러 기관과 관련되었음을 암시하는 발열 및/또는 발진과 같은 몇 가지 공통 특징을 공유하고 있다. 아바카비르에 대한 반응은 치료 기간 동안 어느 시점에라도 일어날 수 있으나, 발현시간은 아바카비르 및 돌루테그라비르 관련 반응 모두에서 보통 10~14일이었다. 임상적 배경에서 과민반응을 배제할 수 없는 경우에는 이 약의 투여를 지체 없이 중단해야 하며, 절대로 이 약이나 아바카비르 또는 돌루테그라비르를 함유한 다른 의약품으로 투여를 재개해서는 안 된다(이 약에 대한 과민반응 의심사례에서의 환자 관리에 대한 상세 내용은 1. 경고 참조).

돌루테그라비르 과민반응: 증상으로는 발진과 전신 소견, 때때로 중증 간반응을 포함한 장기 기능 이상이 있었다.

아바카비르 과민반응: 본 과민반응의 징후 및 증상은 아래에 있다. 이는 임상 연구 또는 시판 후 약물감시에서 확인되었다.

과민반응을 일으킨 거의 모든 환자에서 증상의 일환으로 발열 및/또는 발진(보통 거대구진성 또는 두드러기성)을 나타낼 것이나, 발진 또는 발열이 없이 발생한 반응도 있다. 다른 주요 증상으로는 위장관 증상, 호흡기 증상, 기면 및 권태감 같은 전신 증상이 있다.

피부발진*(보통 거대구진성 또는 두드러기성)

위장관도구역*, 구토*, 설사*, 복통*, 구강궤양

호흡기도호흡곤란*, 기침*, 인후통, 성인 호흡곤란 증후군, 호흡부전

기타발열*, 기면*, 권태감*, 피로*, 부종, 림프절병증, 저혈압, 결막염, 아나필락시스

신경/정신두통*, 이상감각

혈액학림프구감소증

간/췌장간기능 검사치 상승*, 간염, 간부전

근골격근육통*, 드물게 근용해, 관절통, 크레아틴 인산활성효소 상승

비뇨기크레아티닌 상승, 신부전

*과민반응을 나타낸 환자의 10% 이상에서 보고된 것

본 과민반응과 관련된 증상은 치료를 계속함에 따라 악화되고 생명을 위협할 수 있으며 드물게 치명적이었다.

아바카비르 과민반응이 일어난 이후에 아바카비르 투여를 재개하면 수 시간 이내에 신속하게 증상이 재발한다. 이러한 재발은 보통 처음 증상보다 더 심각하며, 생명을 위협하는 저혈압이나 사망을 초래할 수도 있다. 아바카비르 투여를 중단하기 전에 주요 과민반응 증상 중 단 한 가지만을 나타낸 환자에서도 (상기 내용 참조) 유사한 반응이 일어났으며, 매우 드문 경우로 이전에 과민반응 증상을 나타낸 적 없이 치료를 재개한 환자 (즉, 아바카비르 내약성이 있다고 간주된 환자)에서도 나타난 바 있다.

(아바카비르에 대한 과민반응 의심사례에서의 환자 관리에 대한 상세 내용은 1. 경고 참조).

② 젖산 산증: 보통 간비대 및 간지방증과 연관되었으면서 때로는 치명적인 젖산 산증이 뉴클레오시드 유사체 사용에 의해 보고된 바 있다(1. 경고 참조).

③ 지방이상증: HIV 환자에서 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)은 말초 및 안면 피하지방 소실, 복부내 지방 및 내장지방의 증가, 유방 비대, 후경부 지방축적(bufallo hump), 혈청 지질 및 혈당 상승을 포함한 체지방의 재분포(지방이상증)/축적이 개별적으로 또 동시에 관찰되었다. 이러한 이상반응의 발생 빈도는 특정 항레트로바이러스제 병용 요법을 포함한 복합적인 요인에 의해 좌우된다.

④ 대사 이상: 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)는 고중성지방혈증, 고콜레스테롤혈증, 인슐린 내성, 고혈당증, 고젖산 혈증과 같은 대사이상과 연관되어왔다.

⑤ 뼈 괴사: 특히 진행성 HIV 질환 환자 또는 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy)에 장기간 노출된 환자에게서 주로 보고되었으나, 빈도수는 알려지지 않았다(4. 일반적 주의 7) 뼈괴사 참조).

⑥ 면역재구성증후군: 항레트로바이러스제 병용 요법(CART, combination antiretroviral therapy) 시작 시점에 중증의 면역결핍증이 있는 HIV 감염 환자의 경우 무증상 또는 잔류성 기회감염에 대한 염증반응이 일어날 수 있다. 자가면역질환(예를 들어, 그레이브스병)이 발생했다고 보고된 바 있으나, 보고된 발병 시점이 매우 다양하고 치료 시작 수개월 후 발생할 수 있다(4. 일반적 주의 4) 면역재구성증후군 참조).

4) 실험실 화학 검사치의 변화

돌루테그라비르를 투여한 첫 4주 이내에 혈청 크레아티닌의 상승이 관찰되었고 96주까지 안정적으로 유지되었다. SINGLE 연구에서는 치료 96주 후에 관찰된 기저치로부터의 평균 변화는 12.6μ㏖/L 이었다. 이러한 변화는 사구체 여과율의 변화를 나타내지 않으므로 임상적으로 연관된 것으로 판단되지는 않는다. 주로 운동과 관련된 무증상 크레아틴 인산활성효소(CPK) 상승도 돌루테그라비르 치료 시 보고된 바 있다. 임상적 황달이 없는 총 빌리루빈 수치의 소폭 상승이 돌루테그라비르와 랄테그라비르(에파비렌즈는 아님) 군에서 관찰되었다. 이 변화들은 돌루테그라비르와 비결합 빌리루빈의 공통 소실 경로(UGT1A1)에 대한 경쟁을 반영한 것으로 보이므로, 임상적인 관련은 없는 것으로 여겨진다.

5) B형 간염 또는 C형 간염과의 동시 감염

돌루테그라비르 제III상 연구에서 간화학검사치의 기저치가 정상치 상한(ULN)의 5배를 초과하지 않는다면 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자의 등록이 허용되었다. AST 및 ALT 이상의 발생률이 모든 투여군에서 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 하위군에서 더 높았음에도 불구하고, 전반적으로 B형 및/또는 C형 간염에 동시 감염된 환자에서의 안전성 프로파일은 B형 또는 C형 간염에 동시감염 되지 않은 환자에서 관찰된 바와 유사하였다.

6) 소아에 대한 투여

소아 환자군에서의 이 약의 효과에 대한 임상자료는 없다. 개별 성분은 청소년(12~17세)에서 조사되었다. 청소년(12~17세)에게 돌루테그라비르 단일물질을 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 제한적인 유효 자료에 근거할 때, 성인 환자군에서 관찰된 것 이외의 추가적인 이상반응 유형은 없었다. ART 치료 경험이 없거나 ART 치료 경험이 있는 HIV 감염 소아환자(3개월 미만 유아에서의 아바카비르 및 라미부딘 사용에 대한 유효 자료는 제한적임) 치료에 있어 아바카비르 및 라미부딘 개별 제제는 따로, 이중 뉴클레오시드 골격 요법으로서, 그리고 항레트로바이러스제 병용 요법으로서 연구되었다. 성인 환자군에 대한 특성 이외에 추가적인 이상반응 유형은 관찰된 바 없다.

7) 국내 시판 후 조사 결과

※ 재심사에 따른 국내 시판 후 조사 결과

국내에서 재심사를 위하여 6년 동안 656명을 대상으로 실시한 시판 후 조사 결과, 이상 사례의 발현율은 인과관계와 상관없이 59.45%(390/656명, 총 893건)로 보고되었다. 이 중 인과관계를 배제할 수 없는 중대한 약물이상반응 및 인과관계를 배제할 수 없는 예상하지 못한 약물이상반응은 발현 빈도에 따라 아래 표 2에 나열하였다.

표 2. 이 약 국내 시판 후 조사 결과

기관계 …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1∼30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월