프레즈코빅스정

건강보험

건강보험 급여 대상 · 상한금액 11,408원 (보험코드 646902100)

효능·효과

인간면역결핍바이러스(HIV)에 감염된 성인 환자의 치료를 위한 다른 항레트로바이러스제와의 병용 요법.

용법·용량

이 약은 다루나비르(HIV 단백분해효소 억제제(PI))와 코비시스타트(pharmacokinetic enhancer)로 구성된다. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 삼켜서 복용하여야 한다. 이 약으로 치료를 시작한 환자는 전문의와의 상담 없이 용량을 변경하거나 투약을 중단하지 않아야 한다.

성인환자

항레트로바이러스 치료제를 투여한 경험이 없는 환자, 또는 항레트로바이러스 치료제를 투여한 경험이 있고, 다루나비르에 대한 내성 * 이 없는 환자에게 이 약 1정을 음식과 함께 1일 1회 투여한다.

* 다루나비르에 대한 내성(DRV-RAMs, darunavir resistance associated mutations)

: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

항레트로바이러스 치료제를 투여한 적이 있는 환자는 유전자형 검사가 권장된다. 그러나 유전자형 검사가 불가능한 경우에는, 단백분해효소 억제제(PI) 치료경험이 없는 환자는 이 약을 1일 1회 투여할 수 있고, 단백분해효소 억제제(PI) 치료경험이 있는 환자는 이 약 대신 다루나비르 단일제를 비롯한 다른 항레트로바이러스 제제를 사용해야 한다.

음식의 종류는 이 약의 노출에 영향을 미치지 않는다.

소아

소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

신장애

이 약은 크레아티닌 청소율 70 mL/min 미만인 환자에게 엠트리시타빈, 라미부딘, 테노포비르디소프록실푸마르산염 등 크레아티닌 청소율에 따라 용량조절이 필요한 약제들을 포함하여 투여를 시작하면 안된다.

크레아티닌 청소율

코비시스타트는 실제 신장 사구체 기능에 영향을 미치지 않으면서 크레아티닌의 세뇨관 배설을 저해하여 추정 크레아티닌 청소율을 감소시키므로, 이 약 투여 시작 전에 크레아티닌 청소율을 평가한다. 이 약을 테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용시 베이스라인에서 크레아티닌 청소율, 뇨당 및 뇨단백을 평가한다.

간장애

간장애 환자에게 이 약 사용과 관련된 약동학 데이터는 없다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh Class C)에서 다루나비르 그리고/또는 코비시스타트의 사용과 관련된 데이터는 없으므로 중증 간장애 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.

임부

임신 기간에 이 약의 투여는 다루나비르와 코비시스타트 노출이 상당히 낮아지므로 권장되지 않는다. 임신기간 중 이 약 투여를 시작하면 안 된다. 이 약 투여 중 임신한 환자는 다른 치료제로 전환해야 한다.

복용을 잊었을 경우

복용을 잊은 지 12시간이 지나지 않은 경우, 잊은 약을 가능한 신속하게 복용한다. 만약 복용을 잊은 지 12시간이 경과한 경우에는, 환자는 잊은 약을 보충하지 않고 원래의 투여일정대로 복용한다. 음식과 함께 복용하며, 약을 두 배로 복용하지 않는다.

사용상 주의사항

1. 경고

1) 다루나비르/코비시스타트와 함께 투여해서는 안되는 약물들과 병용투여 하지 말 것 (2. 다음환자에는 투여하지 말 것, 6. 약물상호작용 항 참조)

2) 간독성 : 다루나비르/리토나비르에 대해 약물유발성 간염(예, 급성간염, 세포용해간염)이 보고되었다. 임상개발프로그램(N=3,063) 실시 중 다루나비르/리토나비르와 병용투여를 받은 환자의 0.5%에서 간염이 보고되었다. 만성 활성 B형 또는 C형 간염을 포함한 간기능 장애를 이미 가진 환자에서는 간기능이상(중증 간장 이상사례 포함)의 위험성을 증가시킨다.

다루나비르에 대한 시판 후 사례에서 간 손상(몇 건의 사망 포함)이 보고되었다. 일반적으로 이러한 간 손상은 다제 병용 약제를 투여 받는 진행된 HIV-1 환자가 B형 또는 C형 간염에 감염 및/또는 면역 재구성 증후군(immune reconstitution syndrome)이 발병하는 등의 중복이환을 가지는 경우에 발생하였다. 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았다.

이 약으로 치료를 시작하기 전에 적절한 실험실적 검사를 수행하여야 하고 치료 중에는 환자를 모니터링해야 한다. 기존 만성 간염, 간경화 또는 치료 전 트랜스아미나아제의 증가가 있는 환자의 경우에는 AST/ALT에 대한 모니터링을 더 자주, 특히 이 약의 치료의 첫 몇 달간 하는 것을 고려하여야 한다.

이 약을 투여 받는 환자에서 간 장애가 새로이 발생되거나 악화되는 경우(간효소의 임상적으로 유의한 증가 그리고/또는 피로, 식욕부진, 오심, 황달, 짙은 색의 뇨, 간 압통, 간비대 등의 증상), 치료를 중단 또는 중지하는 것을 고려하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 다루나비르 및 코비시스타트는 Cytochrome P450 3A(CYP3A) 저해제이다. 이 약은 약물의 클리어런스가 CYP3A에 크게 영향을 받고, 혈장농도의 변화가 중대한 그리고/또는 생명을 위협하는 반응을 나타내는(좁은 치료역을 가진) 약제와 병용투여해서는 안 된다. 이러한 약제의 예로는 알푸조신, 항히스타민제(아스테미졸, 테르페나딘), 콜키신(신장애 그리고/또는 간장애 환자), 다폭세틴, 드로네다론, 엘바스비르/그라조프레비르, 이바브라딘, 맥각 알칼로이드 유도체(디하이드로 에르고타민, 에르고타민, 에르고노빈, 메틸에르고노빈), 라놀라진, 위장관운동 조절제(시사프라이드), 신경이완제(피모지드, 서틴돌), 진정/수면제(경구 미다졸람, 트리아졸람), HMG-CoA 환원효소 저해제 (심바스타틴, 로바스타틴), PDE-5 억제제 (아바나필, 폐동맥 고혈압 치료를 위한 실데나필), 쿠에티아핀, 항응고제(리바록사반), 티카그렐러, 항종양제(닐로티닙)가 있다.

3) 다루나비르 및 코비시스타트는 모두 시토크롬 P450 3A(CYP3A) 동형(isoform)의 기질이다. 이 약과 CYP3A 유도제와의 병용투여는 다루나비르와 코비시스타트의 노출을 감소시키고, 다루나비르 치료효과 감소 및 내성발생의 위험이 있다. 이 약을 복용하는 환자는 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀 또는 St. John's wort(Hypericum perforatum)를 포함하는 약제를 사용하지 않는다.

4) 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약과 병용 투여시 신중히 투여해야 하는 약물을 복용하는 경우 (사용상의 주의사항 6. 약물상호작용 항 참조)

2) 경증 및 중등증 간장애 환자(Child-Pugh Class A 및 B)

4. 이상반응

이 약의 종합적인 안전성 프로필은 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130과 다루나비르/리토나비르 및 코비시스타트와 다른 항레트로바이러스제의 병용요법에 대한 모든 이용 가능한 임상시험 및 시판 후 자료를 근거로 하며, 아래에 나타난 결과와 일치한다. 다루나비르/리토나비르 또는 코비시스타트에 대한 약물이상반응은 따로 명시되지 않은 한 이 약에 대한 약물이상반응으로 간주되었다.

1) 임상시험 GS-US-216-0130

코비시스타트와 다루나비르 병용투여의 안전성은 치료경험이 없는 환자 295명과 치료경험이 있는 환자 18명에서 다루나비르 800 mg 과 코비시스타트 150 mg을 단일제제로 1일 1회 다른 항레트로바이러스제와 병용투여 하는 최소 48주 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 평가되었다.

GS-US-216-0130에서 다루나비르/코비시스타트 치료 동안 보고된 약물이상반응의 대부분은 경증이었다. 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 발진이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥ 1%) 중증(3 또는 4등급)의 약물이상반응은 약물 과민반응이다. 이외의 3 또는 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 환자에서 보고되었고, 3.8%의 환자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다.

표1. 2등급 이상의 약물이상반응 (48주)

기관분류, %다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 +다른 배경 요법 N=313

위장관 장애

복통1.3 %

설사5.4 %

소화불량0.3 %

헛배부름1.0 %

구역3.5 %

구토1.9 %

일반 장애 및 주사부위 반응

피로0.6 %

면역계 장애

(약물)과민반응1.9 %

면역 재구성 증후군0.3 %

대사 및 영양계 장애

당뇨병0.6 %

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통0.6 %

신경계 장애

두통2.9 %

정신계 장애

비정상적인 꿈0.3 %

피부 및 피하조직계 장애

발진5.4 %

가려움증0.6 %

표2. 약물이상반응으로 간주되는 2-4등급의 실험실적 이상 (48주)

실험실적 평가 변수(%)*기준다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 + 다른 배경 요법 N=313

췌장 아밀라제

2등급> 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN6.5 %

3등급> 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN2.6 %

리파아제

2등급> 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN3.9 %

3등급> 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN1.0 %

4등급> 5.0 X ULN1.3 %

크레아티닌

2등급1.4 - 1.8 ULN3.2 %

총콜레스테롤

2등급240 - 300 mg/dL10.6 %

3등급> 300 mg/dL1.0 %

글루코오스

2등급251 - 500 mg/dL6.5 %

저밀도 지단백 콜레스테롤

2등급160 - 190 mg/dL10.9 %

3등급≥ 191 mg/dL4.8 %

중성지방

2등급500 - 750 mg/dL1.4 %

3등급751 - 1200 mg/dL1.4 %

ALT

2등급> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN3.2 %

3등급> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN1.9 %

4등급> 10.0 X ULN1.0 %

알칼리인산분해효소

2등급> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN1.0 %

AST

2등급> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN6.1 %

3등급> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN2.3 %

4등급> 10.0 X ULN0.6 %

* 실험실적 평가변수에 따라 피험자 수는 다양할 수 있으나, %는 관찰된 이상의 실제 비율을 나타냄

제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 Cockcroft-Gault 법으로 산출한 추정 사구체 여과율(eGFR CG )의 감소가 제 2주에 확인되었으며, 제48주 동안 안정적으로 유지되었다. 기저수치로 부터 평균 eGFR CG 변화는 제2주에서 -9.6 mL/분, 제 24주에서 -11.5 mL/분, 제 48주에서 -9.6 mL/분 이었다.

2) 임상시험 TMC114-C211

안전성 평가는 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 성인 피험자 689명에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여와 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg 투여를 비교하는 192주 TMC114-C211 제3상 임상시험의 모든 안전성 자료에 근거하였다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회군 및 로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg군의 피험자의 총 환자 평균 노출년수는 각각 1072.0년 및 1021.4년 이었다.

다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 치료 동안 보고된 약물이상반응(ADR)의 대부분은 경증이었다. 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서의 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 두통, 복통이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥1%) 3 또는 4등급의 약물이상반응은 실험실적 이상과 관련되었다. 이외의 3, 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 피험자에서 보고되었다. 다루나비르/리토나비르 군의 2.3% 피험자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다.

항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서의 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회 투여시 나타난 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응은 다음 표와 같다.

표3. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인 피험자에서 다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일 1회에서 중등도(2등급) 이상의 약물이상반응* (192주)

기관분류, %다루나비르/리토나비르 800mg/100mg 1일1회 +TDF/FTC N=343로피나비르/리토나비르 1일 800mg/200mg +TDF/FTC N=346

신경계 장애

두통6.7%5.5%

위장관 장애

복통5.8%6.1%

급성 췌장염0.6%0.6%

설사8.7%15.9%

소화불량0.3%0.3%

헛배부름0.9%0.9%

구역4.1%3.8%

구토2.0%3.5%

피부 및 피하조직 장애

혈관부종+0.6%0%

가려움증1.2%0.9%

발진2.9%4.6%

스티븐스-존슨 증후군0.3%0%

두드러기+1.2%0.6%

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통0.6%1.4%

뼈괴사+0.3%0%

대사 및 영양계 장애

식욕 감퇴1.5%0.9%

당뇨병0.6%0.9%

일반 장애 및 주사부위 반응

무력증0.9%0%

피로0.9%2.9%

면역계 장애

(약물)과민반응+0.6%1.4%

면역 재구성 증후군0.3%0.3%

간담도계 장애

급성 간염0.3%0.9%

정신계 장애

비정상적인 꿈0.3%0.3%

TDF = 테노포비르 (tenofovir disoproxil fumarate) FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine) *약물이상반응으로 보고된 실험실적 이상을 제외함 +시판 후 조사로 확인된 약물이상반응

표4. 항레트로바이러스 치료 경험이 없는 HIV-1 감염 성인에서 2-4등급의 실험실적 이상* (192주)

실험실적 평가 변수 %기준다루나비르/리토나비르 800/100 mg 1일1회 +TDF/FTC (343명)로피나비르/리토나비르 1일 800/200 mg +TDF/FTC (346명)

ALT

2등급> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN8.8%9.4%

3등급> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN2.9%3.5%

4등급> 10.0 X ULN0.9%2.9%

AST

2등급> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN7.3%9.9%

3등급> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN4.4%2.3%

4등급> 10.0 X ULN1.2%2.6%

ALP

2등급> 2.5 ~ ≤ 5.0 X ULN1.5%1.5%

3등급> 5.0 ~ ≤ 10.0 X ULN0%0.6%

4등급> 10.0 X ULN0%0%

고빌리루빈혈증

2등급>1.5 ~ ≤2.5 X ULN<1%5%

3등급>2.5 ~ ≤5.0 X ULN<1%<1%

4등급> 5.0 X ULN0%0%

중성지방

2등급500-750 mg/dL2.6%9.9%

3등급751-1200 mg/dL1.8%5.0%

4등급> 1200 mg/dL1.5%1.2%

총콜레스테롤*

2등급240-300 mg/dL22.9%27.1%

3등급> 300 mg/dL1.5%5.5%

저밀도 지단백 콜레스테롤*

2등급160-190 mg/dL14.1%12.3%

3등급≥ 191 mg/dL8.8%6.1%

증가된 당 수치

2등급126-250 mg/dL10.8%9.6%

3등급251-500 mg/dL1.2%0.3%

4등급> 500 mg/dL0%0%

췌장 리파아제

2등급> 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN2.6%1.7%

3등급> 3.0 ~ ≤ 5.0 X ULN0.6%1.2%

4등급> 5.0 X ULN0%0.9%

췌장 아밀라제

2등급> 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN4.7%2.3%

3등급> 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN4.7%4.1%

4등급> 5.0 X ULN0%0.9%

TDF = 테노포비르(tenofovir disoproxil fumarate) FTC = 엠트리시타빈(emtricitabine) * 4등급 자료는 AIDS 등급 scale에서 적용가능하지 않음

3) 중대한 약물이상반응

다루나비르/리토나비르를 투여한 제2b상 임상연구(TMC114-C213, TMC114-202, TMC114-C215, TMC114-C208)과 제3상 임상 연구(TMC114-C211, TMC114-C214, TMC114-C209, DUET-1 (TMC125-C206), DUET-2 (TMC125-C216))에서 발생한 중등도(2등급) 이상의 중대한 약물이상반응은 다음과 같았다.

: 복통, 급성 간염, 급성 췌장염, 식욕부진, 무력증, 당뇨병, 설사, 피로, 두통, 간효소 증가, 고콜레스테롤혈증, 고혈당증, 고중성지방혈증, 면역 재구성 증후군(immune reconstitution syndrome), 저밀도지질단백질 증가, 구역, 췌장 효소 증가, 발진, 스티븐스-존슨증후군, 구토, 여성유방증, 복부팽만

4) 다른 임상시험에서 다루나비르/리토나비르를 복용한 성인피험자에게서 나타난 추가로 확인된 약물이상반응은 골괴사증이었다.

5) 시판 후 데이터

다음은 이 약의 시판 후 추가로 보고된 약물이상반응이다. 이 약물이상반응은 불특정 다수의 인구집단에서 자발적으로 보고된 것이기 때문에, 발생빈도를 신뢰성 있게 예측하거나 약물 노출과의 인과관계를 확립하는 것은 일반적으로 가능하지 않다. 빈도는 다음에 따라 나타내었다.

매우 흔하게 ≥1/10

흔하게 ≥1/100 및 <1/10

흔하지 않게 ≥1/1,000 및 <1/100

드물게 ≥1/10,000 및 <1/1,000

매우 드물게 <1/10,000, 분리된 보고 포함

- 지방재분포

- 드물게, 횡문근융해 (HMG-CoA 환원효소 저해제의 병용투여와 관련)

- 매우 드물게, 독성표피괴사용해, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 반응(DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) , 급성 전신 발진성 농포증, 결정성 신장 병증(5. 일반적 주의 항 참조)

6) B형 및/또는 C형 간염 바이러스에 동시 감염된 환자에서 이 약 사용에 대한 정보는 제한적이다. 다루나비르/리토나비르를 복용하며 B형 간염 혹은 C형 간염 바이러스와 동시감염된 환자들은 동시 감염되지 않은 환자들보다 간 효소 증가 이외에는 더 높은 이상사례 발생 및 임상 화학적 이상을 경험하지 않았고 약동학적 노출도 유사하였다.

5. 일반적 주의

1) 환자에게 현 항레트로바이러스 치료법은 HIV를 치료하지 않음을 주지시켜야 한다. HIV의 전이를 방지하기 위한 적절한 주의 사항을 계속하여 주지시켜야 한다.

2) 중증 피부 반응 : 다루나비르 임상개발프로그램(N=3,063) 중, 다루나비르를 저용량 리토나비르와 병용투여 했을 때 열 그리고/또는 트랜스아미나제 상승을 동반한 중증 피부반응이 피험자의 0.4%에서 보고되었다. 스티븐스-존슨 증후군은 드물게 보고되었고 (<0.1%) 시판 후 경험에서 독성표피괴사용해, 호산구 증가와 전신성 증상을 동반한 약물 반응(DRESS: Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), 급성 전신 발진성 농포증이 매우 드물게 보고되었다(<0.01%). 중증 피부반응 징후나 증상이 나타나는 경우 이약의 투여를 즉시 중단한다. 중증 피부반응 징후나 증상은 다음 증상들이 포함되나, 이 증상들에 제한되는 것은 아니다 ; 중증 발진 또는 다음의 증상을 동반한 발진(발열, 전신 권태감, 피로, 근육통이나 관절통, 수포, 구강내 병변, 결막염, 간염, 호산구증가증). 다루나비르/리토나비르로 치료한 환자 중 10.3%가 발진 (모든 등급, 인과관계에 무관하게)을 경험하였다. 발진은 대부분 경증에서 중등도이었으며 흔히 치료 첫 4주 동안 발생하였고 투여를 유지하는 동안 회복되었다. 다루나비르/리토나비르 병용 투여 시 발진으로 인한 투약중단율은 0.5% 였다.

발진은 랄테그라비르를 제외하고 다루나비르/리토나비르 투여 또는 다루나비르/리토나비르를 제외하고 랄테그라비르를 투여받은 환자에 비하여, 다루나비르/리토나비르와 랄테그라비르를 함께 투여받은 치료경험이 있는 환자에서 더 빈번하게 발생하였다. 그러나 약물과 관련된 것으로 여겨지는 발진은 세 군 모두에서 유사한 비율로 나타났다. 이들 발진의 중증도는 경증 내지 중등도이었고, 치료를 제한하지 않았다. 즉, 발진으로 인한 치료 중단은 없었다.

다루나비르 800mg 1일 1회 투여를 코비시스타트 150mg 1일 1회 투여 및 다른 항레트로바이러스제와 병용투여한 단일군 시험에서, 15.7% 의 환자가 발진을 경험하였고, 2.2%가 발진으로 인해 치료를 중단하였다. 발진은 대부분 경증에서 중등도이었으며, 흔히 치료 첫 4주 동안 발생하였고 투여를 유지하는 동안 회복되었다.

3) 설파 알레르기 : 다루나비르는 설폰아미드 체를 포함한다. 이 약은 설폰아미드 알레르기가 있는 환자에는 주의해서 사용해야 한다. 다루나비르/리토나비르 병용요법의 임상 연구에서, 발진의 빈도와 중증도는 설폰아미드 알레르기 병력이 있는 환자와 알레르기 병력이 없는 환자 간에서 유사하였다.

4) …

보관·유효기간

보관: 기밀용기, 실온(1-30℃)보관 / 유효기간: 제조일로부터 36 개월