다루나비르에탄올레이트

용법·용량 (대표 제품 기준)

이 약은 다루나비르(HIV 단백분해효소 억제제(PI))와 코비시스타트(pharmacokinetic enhancer)로 구성된다. 이 약은 씹거나 부수지 말고 그대로 삼켜서 복용하여야 한다. 이 약으로 치료를 시작한 환자는 전문의와의 상담 없이 용량을 변경하거나 투약을 중단하지 않아야 한다.

성인환자

항레트로바이러스 치료제를 투여한 경험이 없는 환자, 또는 항레트로바이러스 치료제를 투여한 경험이 있고, 다루나비르에 대한 내성 * 이 없는 환자에게 이 약 1정을 음식과 함께 1일 1회 투여한다.

* 다루나비르에 대한 내성(DRV-RAMs, darunavir resistance associated mutations)

: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V

항레트로바이러스 치료제를 투여한 적이 있는 환자는 유전자형 검사가 권장된다. 그러나 유전자형 검사가 불가능한 경우에는, 단백분해효소 억제제(PI) 치료경험이 없는 환자는 이 약을 1일 1회 투여할 수 있고, 단백분해효소 억제제(PI) 치료경험이 있는 환자는 이 약 대신 다루나비르 단일제를 비롯한 다른 항레트로바이러스 제제를 사용해야 한다.

음식의 종류는 이 약의 노출에 영향을 미치지 않는다.

소아

소아 환자에 대한 이 약의 안전성과 유효성은 확립되지 않았다.

신장애

이 약은 크레아티닌 청소율 70 mL/min 미만인 환자에게 엠트리시타빈, 라미부딘, 테노포비르디소프록실푸마르산염 등 크레아티닌 청소율에 따라 용량조절이 필요한 약제들을 포함하여 투여를 시작하면 안된다.

크레아티닌 청소율

코비시스타트는 실제 신장 사구체 기능에 영향을 미치지 않으면서 크레아티닌의 세뇨관 배설을 저해하여 추정 크레아티닌 청소율을 감소시키므로, 이 약 투여 시작 전에 크레아티닌 청소율을 평가한다. 이 약을 테노포비르디소프록실푸마르산염과 병용시 베이스라인에서 크레아티닌 청소율, 뇨당 및 뇨단백을 평가한다.

간장애

간장애 환자에게 이 약 사용과 관련된 약동학 데이터는 없다. 중증 간장애 환자(Child-Pugh Class C)에서 다루나비르 그리고/또는 코비시스타트의 사용과 관련된 데이터는 없으므로 중증 간장애 환자에게 이 약을 투여하지 않는다.

임부

임신 기간에 이 약의 투여는 다루나비르와 코비시스타트 노출이 상당히 낮아지므로 권장되지 않는다. 임신기간 중 이 약 투여를 시작하면 안 된다. 이 약 투여 중 임신한 환자는 다른 치료제로 전환해야 한다.

복용을 잊었을 경우

복용을 잊은 지 12시간이 지나지 않은 경우, 잊은 약을 가능한 신속하게 복용한다. 만약 복용을 잊은 지 12시간이 경과한 경우에는, 환자는 잊은 약을 보충하지 않고 원래의 투여일정대로 복용한다. 음식과 함께 복용하며, 약을 두 배로 복용하지 않는다.

사용상 주의사항 (대표 제품 기준)

1. 경고

1) 다루나비르/코비시스타트와 함께 투여해서는 안되는 약물들과 병용투여 하지 말 것 (2. 다음환자에는 투여하지 말 것, 6. 약물상호작용 항 참조)

2) 간독성 : 다루나비르/리토나비르에 대해 약물유발성 간염(예, 급성간염, 세포용해간염)이 보고되었다. 임상개발프로그램(N=3,063) 실시 중 다루나비르/리토나비르와 병용투여를 받은 환자의 0.5%에서 간염이 보고되었다. 만성 활성 B형 또는 C형 간염을 포함한 간기능 장애를 이미 가진 환자에서는 간기능이상(중증 간장 이상사례 포함)의 위험성을 증가시킨다.

다루나비르에 대한 시판 후 사례에서 간 손상(몇 건의 사망 포함)이 보고되었다. 일반적으로 이러한 간 손상은 다제 병용 약제를 투여 받는 진행된 HIV-1 환자가 B형 또는 C형 간염에 감염 및/또는 면역 재구성 증후군(immune reconstitution syndrome)이 발병하는 등의 중복이환을 가지는 경우에 발생하였다. 이 약과의 인과관계는 확립되지 않았다.

이 약으로 치료를 시작하기 전에 적절한 실험실적 검사를 수행하여야 하고 치료 중에는 환자를 모니터링해야 한다. 기존 만성 간염, 간경화 또는 치료 전 트랜스아미나아제의 증가가 있는 환자의 경우에는 AST/ALT에 대한 모니터링을 더 자주, 특히 이 약의 치료의 첫 몇 달간 하는 것을 고려하여야 한다.

이 약을 투여 받는 환자에서 간 장애가 새로이 발생되거나 악화되는 경우(간효소의 임상적으로 유의한 증가 그리고/또는 피로, 식욕부진, 오심, 황달, 짙은 색의 뇨, 간 압통, 간비대 등의 증상), 치료를 중단 또는 중지하는 것을 고려하여야 한다.

2. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 성분에 과민증이 있는 환자

2) 다루나비르 및 코비시스타트는 Cytochrome P450 3A(CYP3A) 저해제이다. 이 약은 약물의 클리어런스가 CYP3A에 크게 영향을 받고, 혈장농도의 변화가 중대한 그리고/또는 생명을 위협하는 반응을 나타내는(좁은 치료역을 가진) 약제와 병용투여해서는 안 된다. 이러한 약제의 예로는 알푸조신, 항히스타민제(아스테미졸, 테르페나딘), 콜키신(신장애 그리고/또는 간장애 환자), 다폭세틴, 드로네다론, 엘바스비르/그라조프레비르, 이바브라딘, 맥각 알칼로이드 유도체(디하이드로 에르고타민, 에르고타민, 에르고노빈, 메틸에르고노빈), 라놀라진, 위장관운동 조절제(시사프라이드), 신경이완제(피모지드, 서틴돌), 진정/수면제(경구 미다졸람, 트리아졸람), HMG-CoA 환원효소 저해제 (심바스타틴, 로바스타틴), PDE-5 억제제 (아바나필, 폐동맥 고혈압 치료를 위한 실데나필), 쿠에티아핀, 항응고제(리바록사반), 티카그렐러, 항종양제(닐로티닙)가 있다.

3) 다루나비르 및 코비시스타트는 모두 시토크롬 P450 3A(CYP3A) 동형(isoform)의 기질이다. 이 약과 CYP3A 유도제와의 병용투여는 다루나비르와 코비시스타트의 노출을 감소시키고, 다루나비르 치료효과 감소 및 내성발생의 위험이 있다. 이 약을 복용하는 환자는 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 리팜핀 또는 St. John's wort(Hypericum perforatum)를 포함하는 약제를 사용하지 않는다.

4) 중증(Child-Pugh Class C)의 간장애 환자

3. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 이 약과 병용 투여시 신중히 투여해야 하는 약물을 복용하는 경우 (사용상의 주의사항 6. 약물상호작용 항 참조)

2) 경증 및 중등증 간장애 환자(Child-Pugh Class A 및 B)

4. 이상반응

이 약의 종합적인 안전성 프로필은 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130과 다루나비르/리토나비르 및 코비시스타트와 다른 항레트로바이러스제의 병용요법에 대한 모든 이용 가능한 임상시험 및 시판 후 자료를 근거로 하며, 아래에 나타난 결과와 일치한다. 다루나비르/리토나비르 또는 코비시스타트에 대한 약물이상반응은 따로 명시되지 않은 한 이 약에 대한 약물이상반응으로 간주되었다.

1) 임상시험 GS-US-216-0130

코비시스타트와 다루나비르 병용투여의 안전성은 치료경험이 없는 환자 295명과 치료경험이 있는 환자 18명에서 다루나비르 800 mg 과 코비시스타트 150 mg을 단일제제로 1일 1회 다른 항레트로바이러스제와 병용투여 하는 최소 48주 제3상 단일군 임상시험 GS-US-216-0130에서 평가되었다.

GS-US-216-0130에서 다루나비르/코비시스타트 치료 동안 보고된 약물이상반응의 대부분은 경증이었다. 가장 빈번하게 보고된 (≥ 5%) 중등도에서 중증(2-4등급)의 약물이상반응은 설사와 발진이었다. 가장 빈번하게 보고된(≥ 1%) 중증(3 또는 4등급)의 약물이상반응은 약물 과민반응이다. 이외의 3 또는 4등급의 약물이상반응은 1% 미만의 환자에서 보고되었고, 3.8%의 환자가 약물이상반응으로 인하여 치료를 중단하였다.

표1. 2등급 이상의 약물이상반응 (48주)

기관분류, %다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 +다른 배경 요법 N=313

위장관 장애

복통1.3 %

설사5.4 %

소화불량0.3 %

헛배부름1.0 %

구역3.5 %

구토1.9 %

일반 장애 및 주사부위 반응

피로0.6 %

면역계 장애

(약물)과민반응1.9 %

면역 재구성 증후군0.3 %

대사 및 영양계 장애

당뇨병0.6 %

근골격계 및 결합 조직 장애

근육통0.6 %

신경계 장애

두통2.9 %

정신계 장애

비정상적인 꿈0.3 %

피부 및 피하조직계 장애

발진5.4 %

가려움증0.6 %

표2. 약물이상반응으로 간주되는 2-4등급의 실험실적 이상 (48주)

실험실적 평가 변수(%)*기준다루나비르/코비시스타트 800mg/150mg 1일1회 + 다른 배경 요법 N=313

췌장 아밀라제

2등급> 1.5 ~ ≤ 2.0 X ULN6.5 %

3등급> 2.0 ~ ≤ 5.0 X ULN2.6 %

리파아제

2등급> 1.5 ~ ≤ 3.0 X ULN3.9 %

3등급> …

전문의약품 (처방 필요) (3)